Fexinidazol

Beskrivelse for fexinidazol

Fexinidazol -tabletter indeholder fexinidazol en nitroimidazol antimikrobielt lægemiddel til oral brug.

Det kemiske navn på fexinidazol er 1-methyl-2-{[4- (methylthio) phenoxy] methyl} -5-nitro1h-imidazol.

Dens molekylære formel er C ₁₂ H ₁₃ N ₃ O ₃ S og molekylvægten er 279,3 g/mol. Den strukturelle formel er:

Fexinidazol er et gult pulver. Det er praktisk talt uopløseligt i vand sparsomt opløseligt i acetone og acetonitril meget lidt opløselig i ethanol og lidt opløselig i methanol.

Fexinidazol 600 mg tabletter indeholder den aktive ingrediens fexinidazol og følgende inaktive ingredienser: croscarmellose natriumlactosemonohydratmagnesiumstearat -mikrokrystallinsk cellulosepovidon og natriumlaurylsulfat.

Anvendelser til fexinidazol

Fexinidazol-tabletter er indikeret til behandling af både første-trins (hæmolymfatisk) og anden-trins (meningoencephalitic) human afrikansk trypanosomiasis (HAT) på grund af trypanosoma Brucei Gambiense hos patienter 6 år og ældre og vejer mindst 20 kg.

Begrænsninger af brug

På grund af den nedsatte effektivitet, der er observeret hos patienter med svær hat med anden fase (cerebrospinal væske hvide blodlegemer (CSF-WBC)> 100 celler/μl) på grund af T. brucei gambiense sygdom Fexinidazol-tabletter skal kun bruges i disse patienter, hvis der ikke er andre tilgængelige behandlingsmuligheder [se Advarsler og forholdsregler ].

Dosering til fexinidazol

Vigtige administrationsinstruktioner

• Patienter skal følges nøje af deres sundhedsudbyder under behandling med fexinidazol -tabletter.
• Fexinidazol -tabletter skal administreres med mad [se Dosering og administration ].
• Undgå forbrug af alkoholholdige drikkevarer under behandling med fexinidazol -tabletter og i mindst 48 timer efter afsluttet terapi [se Advarsler og forholdsregler ].
• Hvis der opstår en første begivenhed med opkast efter modtagelse af fexinidazol-tabletter ikke. Administrer den næste dosis dagen efter ved hjælp af den anbefalede behandlingsplan [se Bivirkninger ].
• Hvis en planlagt dosis går glip af (ikke taget på den tildelte dag), skal normal dosering genoptage den følgende dag, indtil den fulde kursus (10 dage) af behandlingen er afsluttet. De kliniske konsekvenser af flere ubesvarede doser af fexinidazol -tabletter er ikke kendt.

Anbefalet dosering

Administrer fexinidazol -tabletter oralt en gang dagligt i alt 10 dage (indlæsning af dosis plus vedligeholdelsesdosis) med mad hver dag på omtrent samme tid af dagen. Bryd ikke eller knus fexinidazol -tabletter.

Den anbefalede dosering af Fexinidazol -tabletter for patienter 6 år og ældre er i henhold til kropsvægt som beskrevet i tabel 1 nedenfor.

Tabel 1: Anbefalet dosering af fexinidazol -tabletter hos patienter 6 år og ældre og vejer mindst 20 kg

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Tabletter: 600 mg fexinidazol pr. Tablet som lysegul rund biconvex-tabletter, der blev afberettet med 4512 på den ene side.

Opbevaring og håndtering

Fexinidazol 600 mg tabletter er lysegul runde biconvex-tabletter, der er afberettet med 4512 på den ene side.

Fexinidazol 600 mg Tabletter leveres som:

NDC 0024-4512-24 Børneafvisende blisterpakke med 24 tabletter (10-dages dosispakke) til voksne og pædiatriske patienter, der vejer 35 kg eller mere.

NDC 0024-4512-14 børnebestandig blisterpakke med 14 tabletter (10-dages dosispakke) til pædiatriske patienter over 6 år, der vejer 20 kg til mindre end 35 kg.

Opbevares under 30 ° C (86 ° F). Opbevares i den originale pakke for at beskytte mod lys og fugt.

Fremstillet til: Narkotika til forsømte initiativ til forsømte sygdomme 15 Chemin Camille-Vidart 1202 Geneva Schweiz. Distribueret af: Sanofi-Aventis U.S. LLC Bridgewater NJ 08807 A Sanofi Company © 2021 Sanofi-Aventis U.S. LLC. Revideret: Jul 2021

Bivirkninger for Fexinidazol

Følgende alvorlige og ellers vigtige bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af mærkning:

hvor langt er Nashville, Tennessee

• Nedsat effektivitet hos alvorlig human afrikansk trypanosomiasis forårsaget af trypanosoma Brucei Gambiense [se Advarsler og forholdsregler ]
• QT -interval forlængelse [se Advarsler og forholdsregler ]
• Neuropsykiatriske bivirkninger [se Advarsler og forholdsregler ]
• Neutropeni [se Advarsler og forholdsregler ]
• Potentiale for hepatotoksicitet [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Fexinidazol -tabletter blev evalueret til behandling af HAT på grund af T. Brucei Gambiense i tre kliniske forsøg, hvoraf man var sammenlignende og to var ikke -komparative. Forsøg 1 sammenlignede sikkerheden af ​​fexinidazol-tabletter med Nifurtimox-Efflornithine-kombinationsterapi (NECT) i meningoencephalitisk hat (n = 394). Forsøg 2 tilmeldte patienter med fase 1 hæmolymfatisk og tidlig fase 2 hat (n = 230) og forsøg 3 vurderede sikkerheden for fexinidazol hos pædiatriske patienter i alderen 6 år eller ældre med en hvilken som helst fase hat (n = 125).

De tre forsøg blev primært gennemført i Den Demokratiske Republik Congo (DRC), og i alt 749 patienter fik mindst en dosis af studiemedicin. Patienterne varierede fra 6 til 73 år og 11 var mere end 65 år gamle. Forsøg 1 og 3 tilmeldte flere mænd end hunner (61% og 54% var henholdsvis mænd), mens kønsfordelingen var lige så afbalanceret i forsøg 2. Den gennemsnitlige BMI varierede fra 16,1 til 19,3 kg/m² på tværs af forsøg, der var i overensstemmelse med undersøgelsespopulationen. Patienter med AST/ALT> 2 gange den øvre grænse for normal eller total bilirubin> 1,5 Den øvre normale grænse blev udelukket fra forsøgene.

Forsøg 1 inkluderede 264 patienter i Fexinidazol -behandlingsarmen og 130 patienter i NECT -behandlingsarmen. Patienterne blev fulgt i op til 24 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen.

Fælles bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger, der forekommer hos> 10% af HAT -patienter (15 år gammel og ældre), der modtog fexinidazol -tabletter i forsøg 1, var hovedpine opkastning af søvnløshed kvalme asthenia rystelse nedsat appetitdiziness hypokalcæmi dyspepsi rygsmerter øvre abdominal smerte og hyperkalemia.

Udvalgte bivirkninger, der forekommer hos ≥2% af HAT -patienterne 15 år og ældre, der modtager fexinidazol -tabletter i forsøg 1, er tilvejebragt i tabel 2.

Tabel 2: Valgte bivirkninger, der forekommer hos ≥2% af HAT -patienterne 15 år og ældre, der modtager fexinidazol -tabletter i forsøg 1

Andre bivirkninger med fexinidazol -tabletter forekommer i forsøg 1

Følgende bivirkninger blev rapporteret hos mindre end 2% af patienterne i alderen 15 år og ældre med HAT behandlet med fexinidazol -tabletter i forsøg 1:

Psykiatriske lidelser: Hallucinationer Psykotisk lidelse Depression Personlighed ændrer selvmordstanker

Laboratorieundersøgelser: Forhøjelser af levertransaminaser [se Advarsler og forholdsregler ] og overdosering (10)]

Sikkerhedsprofilen for Fexinidazol-tabletter i forsøg 2 og 3 inklusive i pædiatriske personer i alderen 6-15 år svarede til forsøget 1 [se Brug i specifikke populationer ].

Specifikke bivirkninger

Opkast

I de kliniske forsøg var forekomsten af ​​opkast inden for 30 minutter efter administration af fexinidazol -tabletter højere hos pædiatriske patienter (20%) end hos voksne patienter (NULL,1%). Der var en tendens til øget forekomst af opkast i belastningsfasen. Generelt førte opkast ikke til seponering af behandlingen.

Lægemiddelinteraktioner for Fexinidazol

Farmakodynamiske interaktioner

Urtemediciner og kosttilskud

Der er et potentiale for farmakodynamiske interaktioner og/eller toksiciteter mellem fexinidazol og urtemediciner og kosttilskud. Undgå samtidig brug af urtemediciner og kosttilskud under behandling med fexinidazol -tabletter.

Lægemidler, der kan forlænge QT -intervallet og/eller inducere bradykardi

Samtidig administration af fexinidazol -tabletter med medikamenter, der er kendt for at blokere kaliumkanaler (f.eks. Antiarytmiske neuroleptika fluorokinoloner imidazol og triazol antifungale pentamidin) Prolong Qt -intervallet (f.eks. Antimalarials phenothiasiner tricykliske antidepressanter terfenadine og astemize -iveor erythromycin og quinolon antibakterielle lægemidler) og/eller inducere bradycardia (såsom ß-blokkere) bør undgås [se Advarsler og forholdsregler ].

Farmakokinetiske lægemiddelinteraktioner

Tabel 3: Effekt af fexinidazol på andre lægemidler

Tabel 4: Effekt af andre lægemidler på fexinidazol

Advarsler for fexinidazol

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for fexinidazol

Nedsat effektivitet hos alvorlig human afrikansk trypanosomiasis forårsaget af trypanosoma Brucei Gambiense

Nedsat effektivitet blev observeret hos patienter behandlet med Fexinidazol-tabletter sammenlignet med Nifurtimox-Efflornithine-kombinationsterapi (NECT) -behandlede patienter i en randomiseret sammenlignende open-label-undersøgelse i undergruppen af ​​patienter med svær anden fase sygdom som defineret af cerebrospinalvæske Tælling af hvidt blodlegemer (CSF-WBC)> 100 celler/μl ved baseline [se Kliniske studier ]. The 18-month success rate in this subgroup of patients with severe second stage disease was 86.9% with Fexinidazol -tabletter compared to 98.7% with Nekt with a difference of -11.8% 95% confidence interval (CI) (-18.3% -2.1%). All-cause mortality was higher in patients with severe disease treated with Fexinidazol -tabletter than in patients treated with Nekt through 24 months (7/160 [4.4%] vs 0/78 [0%] treatment difference 4.4% 95% CI [-0.9% 8.9%]).

Patienter med svær hat med anden fase (CSF-WBC> 100 celler/μL) på grund af T. Brucei Gambiense-sygdom bør kun behandles med Fexinidazol-tabletter, hvis der ikke er andre tilgængelige behandlingsmuligheder.

QT -interval forlængelse

Fexinidazol -tabletter have been shown to prolong the QT interval in a concentration-dependent manner [see Klinisk farmakologi ]. Treatment with Fexinidazol -tabletter caused an average increase of 19 msec in the QTcF interval. In clinical trials in HAT patients three ( <1%) patients in the fexinidazole group had a QTcF value of> 500 ms versus ingen i gruppen Nifurtimoxeflornithine Combination Therapy (NECT).

Undgå brug af fexinidazol -tabletter hos patienter, der har:

• QTCF -interval større end 470 msek
• En historie med torsade de pointes medfødt langt QT -syndrom hjertearytmier ukompenseret hjertesvigt eller familiehistorie med pludselig død
• Ukorrigeret hypokalæmi

Undgå samtidig administration af fexinidazol -tabletter med andre lægemidler, der er kendt for at forlænge QT -intervallet dem, der blokerer for hjertekaliumkanaler og/eller dem, der inducerer bradykardi [se Lægemiddelinteraktioner ].

Undgå samtidig administration af fexinidazol -tabletter med medikamenter, der er inducerere af lever CYP450, da disse lægemidler kan øge plasmakoncentrationerne af fexinidazols aktive metabolitter markant: Fexinidazolsulfoxid (M1) og Fexinidazolsulfon (M2). M2 -plasmakoncentrationer er blevet forbundet med øgede QT -forlængelsesrisici [se lægemiddelinteraktioner].

Hvis patienter er eller skal behandles med lægemidler, der er kendt for at forlænge QTCF-intervallet eller for at inducere bradykardi, initierer enten ikke terapi med fexinidazol-tabletter, der er elimineret fra kroppen (tillader en udvaskningsperiode på 5 halveringstider for sådanne andre lægemidler) eller ikke starter sådanne lægemidler, før fexinidazol elimineres fra kroppen (tillader en udgangsperiode for 7 dage til FEXInid).

Neuropsykiatriske bivirkninger

Voksne patienter behandlet med Fexinidazol-tabletter rapporterede en højere procentdel af centralnervesystemet (CNS) og psykiatrisk relaterede bivirkninger end dem, der behandles med Nifurtimox Eflornithine-kombinationsterapi (NECT) i et klinisk forsøg [se Bivirkninger ]. Increased incidence in insomnia headache og rysten was noted in the patients treated with Fexinidazol -tabletter compared to Nekt. In the same trial adverse reactions representing mood changes og psychiatric disorders (such as agitation anxiety abnormal behavior depression mareridt hallucination og personality change) were more common in the patients treated with Fexinidazol -tabletter compared to the Nekt arm. Suicidal ideation has also been observed with Fexinidazol -tabletter [see Bivirkninger ]. Healthcare providers should inform patients og their caregivers of the risk for neuropsychiatric adverse reactions during treatment with Fexinidazol -tabletter. In patients with current or a history of psychiatric disorders or should such adverse reactions occur healthcare providers should consider alternative therapy or increased monitoring of the patient including hospitalization.

Neutropeni

Neutropeni ( Absolut neutrofil tælling Mindre end 1000 celler/mm³) er rapporteret hos patienter, der modtager fexinidazol -tabletter [se Bivirkninger ]. In Retssag 1 the adverse reaction occurred in patients with a baseline Absolut neutrofil tælling of less than 5000 cells/mm³. Avoid concomitant use of drugs which may cause neutropenia og monitor leukocyte count periodically. Carefully monitor patients with neutropenia for fever or other symptoms or signs of infection og treat promptly if such symptoms or signs occur.

Potentiale for hepatotoksicitet

Forhøjelser i levertransaminaser forekom hos mindre end to procent af patienterne, der modtog fexinidazol -tabletter til behandling af hat [se Bivirkninger og Overdosering ]. Evaluate liver-related laboratory tests at the start [see Kontraindikationer ] og under behandling med Fexinidazol -tabletter. Overvåg patienter, der udvikler unormale leverrelaterede laboratorieundersøgelser under behandling med fexinidazol-tabletter.

Risiko for disulfiramlignende reaktion på grund af samtidig brug med alkohol

Nitroimidazole-class drugs may cause a disulfiram-like reaction characterized by flushing rash weakness abdominal cramps nausea vomiting and headache in patients who concurrently consume alcohol. Advise patients to avoid consumption of alcohol during treatment with Fexinidazole Tablets and for at least 48 hours after completing therapy [see Dosering og administration ].

Risiko for psykotiske reaktioner på grund af samtidig brug med Disulfiram

Der er rapporteret om psykotiske reaktioner hos patienter, der samtidig tog Disulfiram og nitroimidazol -lægemidler. Undgå brug af fexinidazol -tabletter hos patienter, der har taget disulfiram inden for de sidste to uger.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Karcinogenicitet

Ingen carcinogenicitetsundersøgelse blev udført med fexinidazol.

Karcinogenicitet has been observed in mice og rats treated chronically with nitroimidazole-class drugs which are structurally similar to fexinidazole. It is unclear if the findings of tumors in lifetime rodent studies indicate a risk to patients taking a 10-day treatment of Fexinidazol -tabletter for HAT.

Mutagenese

Fexinidazol og M2 -metabolitten var mutagen i AMES -testen. Fexinidazol var negativ i in vitro micronucleus -testen i dyrkede humane perifere blodlymfocytter rotte -leveren uplanlagt DNA -syntese (UDS) assay og in vivo mus micronucleus assay.

Værdiforringelse af fertiliteten

I fertiliteten og den tidlige embryonale udviklingsundersøgelse blev hanrotter behandlet i 28 dage før starten af ​​samliv med behandlede hunner og i hele samlivsperioden indtil offer. Kvindelige rotter blev behandlet i 14 dage før starten af ​​samliv med behandlede mænd i hele samlivsperioden, indtil copulation forekom og op til GD 7. Fexinidazol viste ingen effekt på fertilitetsparametre og intet bevis for forringelse af reproduktiv ydeevne op til dosis på 600 mg/kg/dag (estimeret til at være ca. 1,03 gange den kliniske eksponering baseret på eniC -sammenligning).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Der er risici for mor og foster forbundet med ubehandlet hat på grund af T. Brucei Gambiense Under graviditet (se Kliniske overvejelser ). Available data from clinical trials with fexinidazole use in pregnant women are insufficient to evaluate for a drug-associated risk of major fødselsdefekts or miscarriage.

Der var ingen virkninger på prenatal udvikling i embryo-føtalundersøgelser, hvor gravide rotter blev administreret oral fexinidazol under organogenese i en dosis svarende til den kliniske dosis baseret på AUC-sammenligninger. Effekter af fexinidazol på embryo-føtaludvikling blev observeret i rotten og i kaninen ved doser, der kun er skadelige for dæmningerne. Eksponering af fexinidazol og dets metabolitter ved disse moderlige giftige doser hos rotter og kaniner var 2 gange og mindre end 0,02 gange den kliniske eksponering. I den prenatal og postnatal udviklingsundersøgelse af oral fexinidazol til gravide rotter under organogenese og gennem amning resulterede i underkropsvægte i første generation afkom fra dæmninger behandlet på cirka 1,03 gange den kliniske eksponering baseret på AUC -sammenligninger.

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for fødselsdefekt tab eller andre ugunstige resultater. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo/føtal risiko

Der er bivirkninger på moder- og føtalresultater forbundet med ubehandlet hat på grund af

T. Brucei Gambiense under graviditet. Sygdomsprogression kan forekomme under graviditet. Gravide skal behandles for hat på grund af T. Brucei Gambiense Under graviditet for at forhindre lodret transmission. Overvej fordelene ved fexinidazol -tabletter til moderen og de potentielle risici for fosteret til fosteret til fosteret til fosteret til fosteret til fosteret.

Data

Dyredata

I embryo-føtal toksicitetsundersøgelser blev gravide rotter udsat for drægtighedsdagen (GD) 6 til GD 17. Der var ingen indflydelse på prenatal udvikling i rotten op til den daglige dosis på 200 mg/kg svarende til den kliniske dosis baseret på AUC-sammenligninger.

Mødretoksicitet blev beviset af den signifikant reducerede kropsvægtøgning observeret ved 800 mg/kg. Forsinket ossifikation (sterne -metacarpals og kaudale ryghvirvler) og reducerede føtal- og placentale vægte blev observeret i nærvær af moderisk toksicitet.

I kanin-embryo-føtaludviklingsundersøgelsen blev gravide kaniner udsat fra GD 6 til GD 20. Fexinidazol resulterede i aborter i nærvær af mødre-toksicitet (reduceret fødevareforbrug og reduceret kropsvægtforøgelse) ved doser på 20 mg/kg/dag og over mindre end 0,02 gange den kliniske eksponeringer, der er baseret på farmakokinetik.

I den prenatal og postnatale udviklingsundersøgelse blev hunrotter udsat fra GD 6 til amning dag 21. Lavere kropsvægte blev rapporteret i F1 -hvalpe fra dæmninger behandlet (ca. 1,03 gange den kliniske eksponering baseret på AUC -sammenligninger) i hele laktation. Seksuel modenhed viste en minimal forsinkelse for både mænd og kvinder. Udvikling af udvikling for adfærd og reproduktiv ydeevne indikerede ikke nogen sen negativ indvirkning på afkom. EN

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​fexinidazol i human mælk eller effekten på mælkeproduktionen. Der er ingen rapporter om bivirkninger for det ammede barn, der er forbundet med fexinidazoleksponering gennem brystmælk baseret på et begrænset antal rapporterede tilfælde. Fexinidazol er til stede i rottemælk (se Data ). When a drug is present in animal milk it is likely that the drug will be present in human milk.

De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med moders kliniske behov for fexinidazol -tabletter og eventuelle bivirkninger på det ammede barn fra fexinidazol eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Data

I ammende rotter, der fik en enkelt oral dosis på 800 mg/kg 14c-fexinidazol fexinidazol og/eller beslægtede metabolitter, blev detekteret i mælken.

Dosis af amoxicillin til øreinfektion

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​fexinidazol-tabletter til behandling af både første-trins (hæmolymfatisk) og anden-trins (meningoencephalitisk) hat på grund af Trypanosoma Brucei Gambiense er blevet etableret hos pædiatriske patienter i alderen 6 år og ældre og vejer mindst 20 kg. Brug af fexinidazol-tabletter til denne indikation understøttes af bevis fra et passende og godt kontrolleret forsøg hos voksne med yderligere effektivitet af effektivitet og sikkerhedsdata hos pædiatriske patienter i alderen 6 år og ældre [Se Bivirkninger Klinisk farmakologi EN Kliniske studier ].

Pædiatriske patienter kan være mere følsomme over for opkast. Sikkerhedsprofilen for Fexinidazol -tabletter hos pædiatriske patienter svarede generelt til den hos voksne patienter med undtagelse af hyppigere opkast inden for 2 timer efter administration af Fexinidazol -tabletter. Opkast resulterede ikke i permanent seponering [se Bivirkninger ].

Sikkerheden og effektiviteten af ​​fexinidazol -tabletter er ikke blevet fastlagt hos pædiatriske patienter yngre end 6 år gamle og/eller mindre end 20 kg i kropsvægt.

Geriatrisk brug

Af de 619 forsøgspersoner i de tre kliniske forsøg, der blev behandlet med fexinidazol -tabletter til hat, var der 11 forsøgspersoner, der var 65 år eller ældre, og ingen forsøgspersoner over 75 år. Der var et utilstrækkeligt antal ældre forsøgspersoner til at opdage forskelle i sikkerhed og/eller effektivitet mellem ældre og yngre voksne patienter.

Nedskærmning af nyren

Ingen doseringsjustering er nødvendig for patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion med estimerede glomerulære filtreringshastigheder (EGFR) fra 30 ml/min/1,73 m² til mindre end eller lig med 89 ml/min/1,73 m² [se Klinisk farmakologi ]. The pharmacokinetics of fexinidazole in patients with severe renal impairment (eGFR less than 30 mL/min/1.73 m²) is unknown. Avoid the use of Fexinidazol -tabletter in patients with severe renal impairment.

Leverskrivning i leveren

Farmakokinetikken af ​​fexinidazol hos patienter med leverfunktion er ukendt. Da fexinidazol er i vid udstrækning metaboliseret af leveren fexinidazol -tabletter er kontraindiceret hos patienter med leverfunktion [se Kontraindikationer og Advarsler og forholdsregler ].

Overdoseringsoplysninger til fexinidazol

Randomiserede kontrollerede kliniske undersøgelser blev udført hos normale voksne mandlige frivillige, der blev administreret enkelt eller flere orale doser af fexinidazol på op til 3600 mg dagligt i 14 dage (ikke en godkendt dosis). Emnerne oplevede bivirkninger af øgede transaminaser opkast og panikanfald [se Bivirkninger ].

Rapporterede symptomer på overdosering hos en pædiatrisk hat -patient efter indtagelse af en højere end anbefalet doseringsregime i forsøg 3 inkluderede opkast i løbet af de første 5 dage af behandlingen og øget kalium og nedsat calciumniveauer fra dag 11 til uge 9.

Der er ingen specifik modgift for fexinidazol -tabletter. Behandlingen skal være støttende med passende overvågning.

Kontraindikationer for fexinidazol

Fexinidazol -tabletter are contraindicated in:

• Patienter med kendt overfølsomhed over for fexinidazol -tabletter og/eller ethvert nitroimidazoleklassemedicin (f.eks. Metronidazol tinidazol).
• Patienter med nedsat leverfunktion [se Advarsler og forholdsregler Bivirkninger og Brug i specifikke populationer ].

Klinisk farmakologi for Fexinidazol

Handlingsmekanisme

Fexinidazol er et antiprotozoal lægemiddel [se Mikrobiologi ].

Farmakodynamik

Hjertelektrofysiologi

Koncentrationsafhængig QTCF-forlængelse blev observeret ved indgivelse af fexinidazol-tabletter. Baseret på eksponeringsrespons-forholdet forventes gennemsnittet (øverste 90% konfidensinterval) i QTCF at være 19,0 msek (NULL,3 msek) ved det anbefalede doseringsregime. Den observerede stigning i QTCF ser ud til at være forbundet med M2 (sulfon) metabolit af fexinidazol [se Advarsler og forholdsregler ].

Farmakokinetik

Farmakokinetikken (PK) af fexinidazol og dets to farmakologisk aktive M1 (sulfoxid) og M2 (sulfon) metabolitter efter administration af det anbefalede voksne doseringsregime af fexinidazol -tabletter i 12 raske voksne mandlige personer under Fed -betingelser er vist i tabel 5.

Tabel 5: Farmakokinetik af fexinidazol og dets aktive M1- og M2 -metabolitter efter administration af fexinidazol -tabletter 1800 mg en gang dagligt i 4 dage og derefter 1200 mg en gang dagligt i 6 dage til raske voksne individer under Fed -forhold (n = 12)

Hvilken slags stof er bactrim

Specifikke populationer

Ældre patienter

Der er ikke udført nogen specifikke farmakokinetiske undersøgelser hos patienter over 65 år. I en population af PK -analyse af patienter med HAT i en række aldre fra 6 til 71 år var alder ikke en signifikant covariat, der påvirkede PK for fexinidazol og M1- og M2 -metabolitterne, og ingen forskelle i PK for nogen af ​​disse tre dele blev observeret.

Pædiatriske patienter

Områderne af plasma -AUC -værdier for fexinidazol M1 og M2 hos pædiatriske og voksne hatpatienter med kropsvægte, der var større end eller lig med 20 kg, overlappede efter administration af Fexinidazol -tabletter ved de anbefalede pædiatriske og voksne doseringsregimer, der indikerede lignende systemiske udsættelser på tværs af kropsvægte på 20 kg og større.

Leverskrivning i leveren

Der blev ikke udført nogen specifikke PK -undersøgelser hos patienter med leverfunktion. Der var desuden utilstrækkelige data til rådighed til at vurdere effekten af ​​nedsat leverfunktion på fexinidazol PK fra de kliniske forsøg [se Brug i specifikke populationer ].

Nedskærmning af nyren

En population af PK -analyse baseret på baseline -nyrefunktion blev udført med data fra 317 HAT -patienter, der er indskrevet i kliniske forsøg, der omfattede 212 patienter med normal nyrefunktion (EGFR større end eller lig med 90 ml/min/1,73 m²) 89 patienter med mild nyrefejl (EGFR 60 til mindre end 90 ml/min/1,73 m²) og 14 patienter med moderat nedsat fald ml/min/1,73 m²). De forudsagte AUC0-24-estimater for Fexinidazol og dets M1- og M2-metabolitter var ens hos patienter med mild eller moderat nyrefunktion sammenlignet med disse patienter uden nedsat nyrefunktion. PK for fexinidazol hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion er ikke blevet undersøgt [se Brug i specifikke populationer ].

Race/etnicitet

Utilstrækkelige data var tilgængelige fra de kliniske forsøg til at vurdere effekten af ​​race eller etnicitet på fexinidazol PK.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

In vitro -undersøgelser

Cytochrome P450 (CYP450) enzymer

Fexinidazol has the potential to inhibit CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19 CYP2D6 og CYP3A4/5; M1 has the potential to inhibit CYP2C19; M2 does not inhibit any CYPs.

Fexinidazol M1 or M2 do not induce CYP3A4; fexinidazole og M1 have the potential to induce CYP1A2 og CYP2B6 [see Lægemiddelinteraktioner ].

Transportersystemer

Fexinidazol inhibits OATP1B1 OATP1B3 OCT2 OAT1 OAT3 MATE1 og MATE2-K transporters. M1 inhibits OAT3 MATE1 og MATE2-K. M2 inhibits OCT2 OAT1 OAT3 MATE1 og MATE2-K. Coadministration with Fexinidazol -tabletter may increase the plasma concentrations of drugs that are substrates of these aforementioned transporters [see Lægemiddelinteraktioner ]. Fexinidazol M1 or M2 do not inhibit P-gp or BCRP.

Kliniske studier

En klinisk medikament-lægemiddelinteraktionsundersøgelse evaluerede virkningen af ​​fexinidazol efter administration af 1800 mg fexinidazol-tabletter i fire dage efterfulgt af 1200 mg på dag 5 med enkelt dosisadministration af 100 mg koffein (sonde-substrat af CYP1A2) og 20 mg omeprazol (probesubstrat af CYP2C19) på dag 4 i sunde personer. Den gennemsnitlige koffein AUC var 2 gange højere uden nogen signifikant stigning i CMAX sammenlignet med når koffein blev administreret alene. Den gennemsnitlige CMAX og AUC for omeprazol var cirka 2 gange højere sammenlignet med når omeprazol blev administreret alene [se Lægemiddelinteraktioner ].

Modelinformerede tilgange

Resultater fra en statisk mekanistisk modelbaseret analyse forudsagde, at fexinidazol kan øge den systemiske PK-eksponering (AUC) for følsomme CYP3A4-underlag og kan reducere den systemiske PK-eksponering af CYP2B6-underlag [se Lægemiddelinteraktioner ].

Denne modelbaserede analyse forudsagde ingen signifikant lægemiddelinteraktion af fexinidazol med lægemidler, der er substrater af CYP2C8 CYP2C9 eller CYP2D6.

Mikrobiologi

Handlingsmekanisme

Undersøgelser med Trypanosoma Brucei og other protozoans suggest that like for other nitrocontaining drugs the nitroreductase (NTR) enzyme plays an important role in the bioactivation of fexinidazole resulting in generation of reactive amines og damage to DNa og proteins. The activity of fexinidazole og its metabolites (M1 og M2) is trypanocidal og appears to be concentration og time dependent. However the precise mechanism by which fexinidazole og the two metabolites exhibit activity against T. Brucei er ikke kendt.

Antimikrobiel aktivitet

Fexinidazol og its two metabolites M1 og M2 are active against the trypanosomes of Trypanosoma Brucei Gambiense .

Modstand

In vitro -undersøgelser suggest a potential for development of resistance in T. Brucei against fexinidazole.

Mekanismen for resistens ser ud til at svare til andre nitroholdige lægemidler, såsom nifurtimox og inkluderer nedregulering af type 1 NTR. Den kliniske relevans af disse fund vides imidlertid ikke.

Krydsresistens

Ikke-kliniske undersøgelser antyder krydsresistens mellem fexinidazol og andre nitroholdige lægemidler, såsom Nifurtimox. Dette ser ud til at skyldes nedsat regulering af type I NTR. Selvom den kliniske relevans af disse fund ikke er kendt, kan potentialet for udvikling af resistens over for fexinidazol hos patienter, der tidligere var behandlet med Nifurtimox-Efflornithine-kombinationsterapi (NECT), ikke nedsættes.

Kliniske studier

Retssag 1

Effektiviteten og sikkerheden af ​​Fexinidazol-tabletter blev evalueret i et randomiseret sammenlignende open-label-forsøg (forsøg 1 NCT01685827) udført hos voksne patienter med sent på anden fase på grund af hatten på grund af T. Brucei Gambiense . Patienter havde bevis for parasitter i blodlymfe og/eller cerebrospinalvæske (CSF) ved forsøgsregistrering. Hvis test for parasitter i CSF var negativ, var en CSF WBC> 20 celler/μL påkrævet for at bekræfte sent på anden fase. Patienter (n = 394) blev randomiseret i et forhold på 2: 1 til et 10-dages behandlingsregime af enten Fexinidazol-tabletter (n = 264) eller Nifurtimox-EfLornithine-kombinationsterapi (NECT) (n = 130). Middelalderen var 35 år (område 15 til 71) og 61% var mandlige. Fexinidazol -tabletgruppen modtog 1800 mg fexinidazol -tabletter oralt en gang dagligt på dag 1 til 4 efterfulgt af 1200 mg oralt en gang dagligt på dag 5 til 10 med al dosering i Fed -tilstand. Nektkontrolarmen modtog nifurtimox -tabletter 15 mg/kg/dag i tre opdelte doser i 10 dage såvel som eflornithin injicerbar opløsning 400 mg/kg/dag i to opdelte doser i 7 dage. Patienter blev indlagt på hospitalet under hele deres behandling og fik lov til at forlade hospitalet fra dag 13 og fremefter, hvis deres kliniske status var tilfredsstillende. Patienter blev fulgt op 3 6 12 18 og 24 måneder efter afslutningen af ​​behandlingsbesøget. HAT -symptomer rapporteret ved baseline hos> 50% af patienterne inkluderede hovedpine kløe -søvnighedsvægttab og astheni. Median CSF WBC -tælling var 157 celler/μL.

Resultatet efter 18 måneder blev betragtet som en succes, hvis patienter blev klassificeret som en kur eller en sandsynlig kur som defineret nedenfor:

• Hærdning: Patienten lever uden bevis for trypanosomer i nogen kropsvæske og CSF WBC ≤20 celler/μl.
• Sandsynlig kur mod patienter, der nægtede en lændepunktion (eller som havde en hæmoragisk CSF -prøve) ved 18 måneder: ingen parasitter i blodet eller lymfen og en tilfredsstillende klinisk tilstand uden kliniske tegn eller symptomer (eller klinisk status skyldes usandsynligt hat) CSF WBC <50 cells/μL at 6 og/or 12 months og not increasing at 12 months as long as there was no indication of a relapse up to 24 months og no definitive failure (presence of trypanosomes) had been observed before in any body fluid.

Succesrater efter 18 måneder er vist i tabel 6 for den modificerede intention-to-treat (MITT) population, som bestod af alle randomiserede patienter, der modtog mindst en dosis af undersøgelsesbehandling, men udelukkede 5 randomiserede patienter på grund af geopolitisk uro. Succesraten i Fexinidazol -behandlingsarmen var lavere end i NECT -armen. Derudover forekom der flere dødsfald i Fexinidazol -behandlingsarmen efter 24 måneder (n = 9 3,4%) sammenlignet med NECT -behandlingsarmen (n = 2 1,6%). Denne nedsatte effektivitet og øget dødelighed blev bemærket i undergruppen af ​​patienter, der havde CSF-WBC> 100 celler/μl ved baseline [se Advarsler og forholdsregler ]. The results at 24 months were consistent with the results at 18 months with 24-month success rates of 89.7% (235/262) in the fexinidazole treatment arm og 97.6% (124/127) in the Nekt arm.

Tabel 6: Succesrater efter 18 måneder (MITT -befolkning) i forsøg 1

Retssag 2 og prøve 3

Yderligere understøttende bevis for effektivitet i hatten i det tidlige fase på grund af T. Brucei Gambiense og hos pædiatriske patienter blev opnået fra to enkeltarmforsøg: en enkeltarmsundersøgelse hos voksne (forsøg 2 NCT02169557) og en enkelt-armforsøg hos pædiatriske patienter i alderen 6 til 15 år og vejer mindst 20 kg (forsøg 3 NCT02184689). I forsøg 2 var middelalderen for patienterne 34 år, og 82% af patienterne havde bevis for første-trins hat (bevis for trypanosomer i blodet eller lymfen ingen trypanosomer i CSF og CSF WBC ≤5 celler /μL). I forsøg 3 var middelalderen for patienterne 11 år, og 55% af patienterne havde bevis for hat på første fase. Fexinidazol tabletter 1200 mg blev givet i fodret tilstand en gang om dagen på dag 1 til 4 efterfulgt af 600 mg på dag 5 til 10 til patienter, der vejer <35 kg og all other patients received the adult dosing regimen. Treatment success proportions in all patients with first-or late-stage HAT were 98.7% (227/230 95% CI [96.2% 99.7%]) at 12 months in Trial 2 og 97.6% (122/125 95% CI [93.1% 99.5%]) at 12 months in Trial 3. The results at 18 months were consistent with the results at 12 months.

Patientinformation til fexinidazol

Administration med mad

Rådgiv patienten om, at fexinidazol -tabletter skal tages med mad hver dag på omtrent samme tid af dagen (f.eks. Under eller umiddelbart efter dagens hovedmåltid) for at sikre, at det er tilstrækkeligt absorberet [se Dosering og administration ].

Alkoholforbrug

Rådgiv patienter om ikke at forbruge alkoholholdige drikkevarer under behandling med fexinidazol -tabletter og i mindst 48 timer efter at have afsluttet Fexinidazol -tabletterapi [se Dosering og administration og Advarsler og forholdsregler ].

Opkast

Rådgiv patienten om ikke at administrere en yderligere dosis, hvis opkast opstår efter administration af fexinidazol -tabletter, men fortsæt med den næste planlagte dosis dagen efter. Hvis der opstår en anden begivenhed med opkast efter administration af en anden dosis af fexinidazol -tabletter, rådgiver patienten om vigtigheden af ​​at kontakte sundhedsudbyderen med det samme [se Dosering og administration ].

Savne doser

Rådgiv patienter om, at hvis en planlagt dosis går glip af (ikke taget på den tildelte dag), skal normal dosering genoptage dagen efter, indtil den fulde kursus (10 dage) af behandlingen er afsluttet. Rådgiver patienten om vigtigheden af ​​at kontakte sundhedspersonalet med det samme, hvis en anden planlagt dosis går glip af [se Dosering og administration ].

Neuropsykiatriske bivirkninger

Rådgiverpatienter og deres plejere af risikoen for neuropsykiatriske bivirkninger, såsom søvnløshed Hovedpine Tremor humør ændrer psykiatriske lidelser (såsom agitation angst unormal adfærd depression mareridt hallucination og personlighedsændring) og selvmordstanker [se Advarsler og forholdsregler og Bivirkninger ]. If such adverse reactions occur advise the patients og their caregivers to contact their healthcare provider immediately.

Svimmelhed

Rådgiver patienten om, at de ikke skal køre eller bruge maskiner, hvis de føler sig trætte eller svimmel. Dizziness træthed astheni og somnolens er rapporteret efter behandling med fexinidazol -tabletter [se Bivirkninger ].

Lægemiddelinteraktioner

Rådgive patienter om at afsløre til deres sundhedsudbyder alle andre medicin, inklusive urtemedicin, som patienten i øjeblikket tager, mens de bliver behandlet med fexinidazol -tabletter [se Lægemiddelinteraktioner ].