Genosyl

Beskrivelse for genosyl

Genosyl (nitrogenoxid) administreres ved inhalation. Nitrogenoxid er en lungevasodilator. Nitrogenoxid genereres fra flydende dinitrogen -tetroxid (n ₂ O ₄ ) af kassetten i genosylleveringssystemet. Efter påbegyndelse af genosylleveringssystem ₂ O ₄ er opvarmet, og ligevægten skifter til nitrogendioxid (NO ₂ ) gas. Nej ₂ Derefter omdannes til nitrogenoxid (NO) ved anvendelse af antioxidantpatronerne og nitrogenoxid leveres til patienten ved hjælp af en ventilator eller en næsekanyle. Mængden af ​​nitrogenoxid, der administreres til patienten, indstilles ved at kontrollere temperaturen på N ₂ O ₄ flydende modul, der styrer trykket inde i det flydende modul, som igen styrer massen af ​​NO ₂ Det sendes til de primære patroner og dermed massen af ​​nitrogenoxid. Massestrømmen af ​​nitrogenoxid sammen med luften fra pumpen kontrollerer nitrogenoxidkoncentrationen. En nitrogenoxidføler overvåger nitrogenoxidet i patientlinjen. Genosylleveringssystem er designet til at levere et kontrolleret niveau af nitrogenoxid blandet med åndedrætsluft eller iltberiget åndedrætsluft.

Genosylleveringssystemet styrer strømmen af ​​nitrogenoxid blandet med luft leveret til patienten.

Den strukturelle formel for nitrogenoxid (NO) er vist nedenfor:

Anvendelser til genosyl

Genosyl ^® er indikeret for at forbedre iltning og reducere behovet for ekstrakorporeal membranoxygenering på sigt og næsten sigt (> 34 ugers drægtighed) nyfødte med hypoxisk respirationssvigt forbundet med klinisk eller ekkokardiografisk bevis for lungehypertension i forbindelse med ventilatorisk støtte og andre passende agenter.

Dosering til genosyl

Dosering

Term og næsten sigt nyfødte med hypoxisk luftvejssvigt

Den anbefalede dosis af genosyl er 20 ppm. Oprethold behandlingen op til 14 dage, eller indtil den underliggende ilt -desaturation har løst, og nyfødte er klar til at blive fravænnet fra genosylterapi.

Doser større end 20 ppm anbefales ikke [se Advarsler og forholdsregler ].

Administration

Nitrogenoxidleveringssystem

Genosyl must be administered using a calibrated Genosyl Delivery System. Only validated ventilator systems should be used in conjunction with Genosyl [se BESKRIVELSE ].

Kontakt Genosyl Delivery System Operator's manual eller ring 1-877-337-4118 eller besøg www.vero-biotech.com for nødvendig information om træning og teknisk support til brugere af Genosyl med Genosyl-leveringssystemet.

Hold en backup -strømforsyning til rådighed for at adressere strømfejl. Genosylleveringssystemet består af et primært system og et fuldt funktionelt andet system, der kan bruges som sikkerhedskopi i tilfælde af primær systemfejl.

Overvågning

Mål metemoglobin inden for 4-8 timer efter påbegyndelse af behandling med genosyl og periodisk under hele behandlingen [se Advarsler og forholdsregler ].

Monitor til Pao ₂ og inspireret nej ₂ Under genosyladministration [se Advarsler og forholdsregler ].

Koncentrationen af ​​nitrogenoxidnitrogendioxid og luft overvåges konstant. Genosylleveringssystemet lukkes, hvis nitrogendioxid når 3 ppm.

Hvorfor brænder gærinfektionscreme

Fravænning og seponering

Undgå pludselig seponering af genosyl [se Advarsler og forholdsregler ]. To wean Genosyl down titrate in several steps pausing several hours at each step to monitor for hypoxemia.

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Genosyl (nitric oxide) is a gas available at concentrations up to 800 ppm [se BESKRIVELSE ].

Opbevaring og håndtering

Genosyl Delivery System Kassetter producerer mindst 216 liter på 800 ppm nitrogenoxidgas (ved standardtemperatur og tryk STP) ( NDC 72385-001-01).

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F) med udflugter, der er tilladt mellem 15 ° C –30 ° C (59 ° F -86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur].

Genosylleveringssystemet skal bruges med antioxidantpatroner, der ikke er ældre end 12 måneder fra fremstillingsdatoen.

Erhvervsmæssig eksponering

Eksponeringsgrænsen, der er sat af Arbejdsmiljøadministrationen (OSHA) for nitrogenoxid, er 25 ppm og for ingen ₂ Grænsen er 5 ppm.

Fremstillet af: Vero Biotech 387 Technology Circle NW Suite 125 Atlanta GA 30313 USA. Revideret: december 2019

Bivirkninger for genosyl

Følgende bivirkninger diskuteres andetsteds på etiketten;

Hypoxæmi [se Advarsler og forholdsregler ]

Forværring af hjertesvigt [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis. De bivirkningsoplysninger fra de kliniske studier giver dog et grundlag for at identificere de bivirkninger, der ser ud til at være relateret til stofbrug og for tilnærmelsesvis satser.

Kontrollerede undersøgelser har inkluderet 325 patienter på nitrogenoxiddoser på 5 til 80 ppm og 251 patienter på placebo. Den samlede dødelighed i de samlede forsøg var 11% på placebo og 9% på nitrogenoxidgas til inhalation Et resultat, der var tilstrækkelig til at udelukke nitrogenoxiddødelighed, der var mere end 40% værre end placebo.

I både ninos og cinrgi-undersøgelser var varigheden af ​​indlæggelse ens i nitrogenoxidgas til inhalations- og placebo-behandlede grupper.

Fra alle kontrollerede undersøgelser er mindst 6 måneders opfølgning tilgængelig for 278 patienter, der modtog nitrogenoxidgas og 212 patienter, der modtog placebo. Blandt disse patienter var der ingen tegn på en negativ virkning af behandlingen på behovet for re-hospitalisering af særlige medicinske tjenester med medicinsk tjenester og neurologiske følger.

I NINOS -undersøgelsesbehandlingsgrupperne var de ens med hensyn til forekomsten og sværhedsgraden af ​​intrakranielle blødningsklasse IV blødning periventrikulær leukomalacia cerebral infarkt anfald, der kræver antikonvulsant terapi lungeblødning eller gastrointestinal blødning.

I Cinrgi var den eneste bivirkning (> 2% højere forekomst på nitrogenoxidgas til inhalation end på placebo) hypotension (14% mod 11%).

duloxetin HCl Dr 30 mg cap

Oplevelse af postmarketing

Post Marketing -rapporter om utilsigtet eksponering for nitrogenoxid til inhalation i hospitalets personale har været forbundet med ubehag i brystet svimmelhed tør hals dyspnø og hovedpine.

Lægemiddelinteraktioner for genosyl

Nitrogenoxiddonoragenter

Nitrogenoxiddonoragenter, såsom prilocaine natriumnitroprussid og nitroglycerin, kan øge risikoen for at udvikle methemoglobinæmi.

Advarsler for genosyl

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for genosyl

Rebound pulmonal hypertension syndrom efter pludselig seponering

Frænende fra genosyl [se Dosering og administration ]. Abrupt discontinuation of Genosyl may lead to worsening oxygenation and increasing pulmonary artery pressure i.e. Rebound Pulmonary Hypertension Syndrome. Signs and symptoms of Rebound Pulmonary Hypertension Syndrome include hypoxemia systemic hypotension bradycardia and decreased cardiac output. If Rebound Pulmonary Hypertension occurs reinstate Genosyl therapy immediately.

Hypoxæmi fra methemoglobinæmi

Nitrogenoxid kombineres med hæmoglobin til dannelse af methemoglobin, som ikke transporterer ilt. Methemoglobinniveauer stiger med dosis af genosyl; Det kan tage 8 timer eller mere, før steady-state methemoglobin-niveauer opnås. Overvåg methemoglobin, og juster dosis af genosyl for at optimere iltning.

Hvis methemoglobinniveauer ikke løses med fald i dosis eller seponering af genosyl Yderligere terapi kan være berettiget til behandling af methemoglobinæmi [se OVERDOSIS ].

Luftvejsskade fra nitrogendioxid

Nitrogendioxid (nr ₂ ) formularer i gasblandinger, der indeholder NO og O ₂ . Kvælstofdioxid kan forårsage luftvejsinflammation og skade på lungevæv.

Hvis der er en uventet ændring i nej ₂ koncentration eller hvis nej ₂ Koncentration når 0,5 ppm, når det måles i åndedrætskredsløb ₂ Analysatoren skal kalibreres. Dosis af genosyl og/eller fio ₂ skal justeres efter behov.

Forværring af hjertesvigt

Patienter med venstre ventrikulær dysfunktion behandlet med genosyl kan opleve lungeødem øget pulmonal kapillær kiletryk forværret af venstre ventrikulær dysfunktion systemisk hypotension bradycardia og hjertestop. Afbryd Genosyl, mens du yder symptomatisk pleje.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Intet bevis for en kræftfremkaldende virkning var synlig ved inhalationseksponeringer op til den anbefalede dosis (20 ppm) hos rotter i 20 timer/dag i op til to år. Højere eksponeringer er ikke undersøgt.

Nitrogenoxidgas har vist genotoksicitet i Salmonella (Ames Test) humane lymfocytter og efter forgæves eksponering hos rotter. Der er ikke noget dyr eller humane undersøgelser til at evaluere nitrogenoxid for effekter på fertilitet.

Brug i specifikke populationer

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​nitrogenoxid til inhalation er blevet påvist på sigt og nærmeste nyfødte med hypoxisk respirationssvigt forbundet med bevis for pulmonal hypertension [se Kliniske studier ]. Additional studies conducted in premature neonates for the prevention of bronchopulmonary dysplasia have not demonstrated substantial evidence of efficacy [se Kliniske studier ]. No information about its effectiveness in other age populations is available.

Geriatrisk brug

Kvælstofoxid er ikke indikeret til brug i den voksne befolkning.

Overdoseringsoplysninger til genosyl

Overdosering med nitrogenoxidgas manifesteres efter forhøjninger i methemoglobin og lungetoksicitet forbundet med inspireret nr ₂ . Forhøjet nej ₂ Kan forårsage akut lungeskade. Forhøjelser i methemoglobin reducerer kredsløbets iltleveringskapacitet. I kliniske studier nr ₂ Niveauer> 3 ppm eller methemoglobinniveauer> 7% blev behandlet ved at reducere dosis af eller afbryde nitrogenoxidgas.

Methemoglobinæmi, der ikke løser efter reduktion eller seponering af terapi, kan behandles med intravenøs vitamin C intravenøs methylenblå eller blodtransfusion baseret på den kliniske situation.

terbinafine HCL 250 mg bivirkninger

Kontraindikationer for genosyl

Genosyl is contraindicated in neonates dependent on right-to-left shunting of blood.

Klinisk farmakologi for Genosyl

Handlingsmekanisme

Nitrogenoxid slapper af vaskulær glat muskel ved binding til heme-delen af ​​cytosolisk guanylatcyklase-aktiverende guanylatcyklase og forøgelse af intracellulære niveauer af cyklisk guanosin 3'5'-monophosphat, som derefter fører til vasodilation. Når inhaleret nitrogenoxid selektivt udvides lungevaskulaturen, og på grund af effektiv rensning af hæmoglobin har minimal effekt på den systemiske vaskulatur.

Genosyl appears to increase the partial pressure of arterial oxygen (PaO ₂ ) Ved at udvide lungefartøjer i bedre ventilerede områder af lunge, der omfordeler lungeblodstrømning væk fra lungeregioner med lav ventilation/perfusion (V/Q) -forhold mod regioner med normale forhold.

Farmakodynamik

Effekter på lungevaskulær tone i PPHN

Vedvarende pulmonal hypertension af det nyfødte (PPHN) forekommer som en primær udviklingsdefekt eller som en tilstand sekundær til andre sygdomme, såsom meconium aspiration syndrom (MAS) lungebetændelse sepsis hyalin membran sygdom kongenisk membran hernia (CDH) og pulmonial hypoplasia. I disse tilstande er lungevaskulær resistens (PVR) høj, hvilket resulterer i hypoxæmi sekundært til højre-til-venstre-shunting af blod gennem patent ductus arteriosus og foramen ovale. Hos nyfødte med PPHN nitrogenoxidgas til inhalation forbedrer iltning (som indikeret med betydelige stigninger i PAO ₂ ).

Farmakokinetik

Farmakokinetikken af ​​nitrogenoxid er blevet undersøgt hos voksne.

er minocycline i Penicillin -familien

Absorption og distribution

Nitrogenoxid absorberes systemisk efter inhalation. Det meste af det krydser pulmonal kapillærbed, hvor den kombineres med hæmoglobin, der er 60% til 100% iltmættet. På dette niveau af oxygenmætningsknitrogen oxid kombineres overvejende med oxyhemoglobin for at producere methemoglobin og nitrat. Ved lav iltmætning kan nitrogenoxid kombineres med deoxyhemoglobin for kortvarigt at danne nitrosylhemoglobin, der omdannes til nitrogenoxider og methemoglobin ved eksponering for ilt. Inden for pulmonalt system kan nitrogenoxid kombineres med ilt og vand for at producere nitrogendioxid og nitrit, der interagerer med oxyhemoglobin for at producere methemoglobin og nitrat. Således er slutprodukterne af nitrogenoxid, der kommer ind i den systemiske cirkulation, overvejende methemoglobin og nitrat.

Metabolisme

Methemoglobin -disposition er blevet undersøgt som en funktion af tids- og nitrogenoxideksponeringskoncentration hos nyfødte med respirationssvigt. Methemoglobin (METHB) koncentrationstidsprofiler i løbet af de første 12 timers eksponering for 0 5 20 og 80 ppm nitrogenoxid er vist i figur 1.

Figur 1: Methemoglobinkoncentration - tidsprofiler nyfødte indånding 0 5 20 eller 80 ppm nitrogenoxidgas

Methemoglobinkoncentrationer steg i løbet af de første 8 timer med eksponering af nitrogenoxid. Det gennemsnitlige methemoglobinniveau forblev under 1% i placebogruppen og i 5 ppm og 20 ppm nitrogenoxidgasgrupper, men nåede ca. 5% i 80 ppm nitrogenoxidgasgruppen. Methemoglobinniveauer> 7% blev kun opnået hos patienter, der fik 80 ppm, hvor de udgjorde 35% af gruppen. Den gennemsnitlige tid til at nå maksimal methemoglobin var 10 ± 9 (SD) timer (median 8 timer) hos disse 13 patienter, men en patient oversteg først 7% før 40 timer.

Eliminering

Nitrat er blevet identificeret som den dominerende nitrogenoxidmetabolit, der udskilles i urinen, der tegner sig for> 70% af nitrogenoxiddosisinhaleret. Nitrat ryddes fra plasmaet af nyrerne med hastigheder, der nærmer sig hastigheden for glomerulær filtrering.

Kliniske studier

Behandling af hypoxisk respirationssvigt (HRF)

Effektiviteten af ​​nitrogenoxidgas blev undersøgt i sigt og nyfødte på kort sigt med hypoxisk respirationssvigt (HRF) som følge af en række etiologier. Inhalation af nitrogenoxidgas reducerer iltningsindekset (OI = gennemsnitligt luftvejstryk i CM H ₂ O × fraktion af inspireret iltkoncentration [FIO ₂ ] × 100 divideret med systemisk arteriel koncentration i mm Hg [PAO ₂ ]) og øger Pao ₂ [se Klinisk farmakologi ].

Ninos -undersøgelse

Den neonatale inhalerede nitrogenoxidundersøgelse (NINOS) var en dobbeltblind randomiseret placebokontrolleret multicenterforsøg i 235 nyfødte med hypoxisk respirationssvigt. Formålet med undersøgelsen var at bestemme, om inhaleret nitrogenoxid ville reducere forekomsten af ​​død og/eller initiering af ekstrakorporeal membranoxygenation (ECMO) i en prospektivt defineret kohort af term eller nærmeste nyfødte med hypoxisk respiratorisk svigt, der ikke reagerer på konventionel terapi. Hypoxisk respirationssvigt blev forårsaget af meconium aspiration syndrom (MAS; 49%) lungebetændelse/sepsis (21%) idiopatisk primær pulmonal hypertension af den nyfødte (PPHN; 17%) eller Luftvejssyndrom (RDS; 11%). Spædbørn ≤14 dage (gennemsnit 1,7 dage) med en gennemsnitlig PAO ₂ på 46 mm Hg og et gennemsnitligt oxygenationsindeks (OI) på 43 cm H ₂ O / mm Hg blev oprindeligt randomiseret til at modtage 100% o ₂ med (n = 114) eller uden (n = 121) 20 ppm nitrogenoxid i op til 14 dage. Svar på undersøgelsesmedicin blev defineret som en ændring fra baseline i PAO ₂ 30 minutter efter start af behandlingen (fuld respons => 20 mm Hg delvis = 10-20 mm Hg ingen respons = <10 mm Hg). Neonates with a less than full response were evaluated for a response to 80 ppm nitric oxide or control gas. The primary results of this study are presented in Table 1.

Tabel 1: Resumé af kliniske resultater fra hypoxisk åndedrætsundersøgelse

Selvom forekomsten af ​​død med 120 dages alder var ens i begge grupper (NO 14%; kontrol 17%) signifikant færre spædbørn i nitrogenoxidgruppen krævede ECMO sammenlignet med kontroller (39% mod 55% P = 0,014). Den kombinerede forekomst af død og/eller initiering af ECMO viste en betydelig fordel for nitrogenoxidbehandlet gruppe (46% mod 64% P = 0,006). Nitrogenoxidgruppen havde også markant større stigninger i PAO ₂ og større fald i OI og den alveolar-arterielle iltgradient end kontrolgruppen (P <0.001 for all parameters). Significantly more patients had at least a partial response to the initial administration of study drug in the nitric oxide group (66%) than the control group (26% p <0.001). Of the 125 infants who did not respond to 20 ppm nitric oxide control similar percentages of NO-treated (18%) and control (20%) patients had at least a partial response to 80 ppm nitric oxide gas for inhalation or control drug suggesting a lack of additional benefit for the higher dose of nitric oxide. No infant had study drug discontinued for toxicity. Inhaled nitric oxide gas had no detectable effect on mortality. The adverse events collected in the NINOS trial occurred at similar incidence rates in both treatment groups [se Bivirkninger ]. Follow-up exams were performed at 18-24 months for the infants enrolled in this trial. In the infants with available follow-up the two treatment groups were similar with respect to their mental motor audiologic or neurologic evaluations.

Cinrgi -undersøgelse

Denne undersøgelse var en dobbeltblind randomiseret placebokontrolleret multicenterforsøg med 186-sigt og nær-term nyfødte med pulmonal hypertension og hypoxisk respirationssvigt. Det primære mål med undersøgelsen var at bestemme, om nitrogenoxidgas ville reducere modtagelsen af ​​ECMO hos disse patienter. Hypoxisk respirationssvigt blev forårsaget af MAS (35%) idiopatisk PPHN (30%) lungebetændelse/sepsis (24%) eller RDS (8%). Patienter med en gennemsnitlig PAO ₂ på 54 mm Hg og en gennemsnitlig oi på 44 cm h ₂ O / mm Hg blev tilfældigt tildelt at modtage enten 20 ppm nitrogenoxidgas (n = 97) eller nitrogengas (placebo; n = 89) ud over deres ventilationsstøtte. Patienter, der udstillede en PAO ₂ > 60 mm Hg og en pH <7.55 were weaned to 5 ppm nitric oxide gas or placebo. The primary results from the CINRGI study are presented in Table 2.

Tabel 2: Resumé af kliniske resultater fra vedvarende pulmonal hypertension af den nyfødte undersøgelse

Betydeligt færre nyfødte i nitrogenoxidgasgruppen krævede ECMO sammenlignet med kontrolgruppen (31% mod 57% p <0.001). While the number of deaths were similar in both groups (Nitric oxide gas 3%; placebo 6%) the combined incidence of death and/or receipt of ECMO was decreased in the nitric oxide gas group (33% vs. 58% p <0.001).

Derudover havde nitrogenoxidgasgruppen markant forbedret iltning målt ved PAO ₂ OI og alveolar-arteriel gradient (P <0.001 for all parameters). Of the 97 patients treated with nitric oxide gas 2 (2%) were withdrawn from study drug due to methemoglobin levels> 4%. Hyppigheden og antallet af rapporterede bivirkninger var ens i de to studiegrupper [se Bivirkninger ].

I kliniske forsøg er reduktion af behovet for ECMO ikke blevet påvist ved anvendelse af inhaleret nitrogenoxid hos nyfødte med medfødt membranbrok (CDH).

Ineffektivt i voksne respiratorisk nødsyndrom (ARDS)

I en randomiseret dobbeltblind parallel multicenterundersøgelse 385 patienter med voksen respiratorisk nød syndrom (ARDS) forbundet med lungebetændelse (46%) kirurgi (33%) flere traumer (26%) Aspiration (23%) lungebekæmpelse (18%) og andre årsager med PAO ₂ /Tråd ₂ <250 mm Hg despite optimal oxygenation and ventilation received placebo (n=193) or nitric oxide gas (n=192) 5 ppm for 4 hours to 28 days or until weaned because of improvements in oxygenation. Despite acute improvements in oxygenation there was no effect of nitric oxide gas on the primary endpoint of days alive and off ventilator support. These results were consistent with outcome data from a smaller dose ranging study of nitric oxide (1.25 to 80 ppm). Genosyl (nitric oxide) for inhalation is not indicated for use in ARDS.

Ineffektiv til forebyggelse af bronchopulmonal dysplasi (BPD)

Sikkerheden og effektiviteten af ​​nitrogenoxidgas til forebyggelse af kronisk lungesygdom [bronchopulmonal dysplasi ( Bpd )] hos nyfødte ≤ 34 ugers svangerskabsalder, der kræver åndedrætsstøtte, er blevet undersøgt hos fire store tidligere udført multicenter dobbeltblind placebokontrollerede kliniske forsøg i i alt 2600 for tidlige spædbørn. Af disse 1290 modtog placebo og 1310 modtaget inhaleret nitrogenoxid ved doser, der spænder fra 5-20 ppm for behandlingsperioder på 7-24 dage varighed. Det primære slutpunkt for disse undersøgelser var i live og uden BPD ved 36 uger efter menstruationsalderen (PMA). Behovet for supplerende ilt ved 36 uger PMA tjente som et surrogatendepunkt for tilstedeværelsen af ​​BPD. Samlet effektivitet til forebyggelse af bronchopulmonal dysplasi hos for tidlige spædbørn blev ikke fastlagt. Der var ingen meningsfulde forskelle mellem behandlingsgrupper med hensyn til samlede dødsfald methemoglobinniveauer eller bivirkninger, der ofte blev observeret hos for tidlige spædbørn, herunder intraventrikulær blødning patent ductus arteriosus pulmonal blødning og retinopati af prematuritet.

Anvendelsen af ​​genosyl (nitrogenoxid) til forebyggelse af BPD hos for tidlige nyfødte ≤34 ugers svangerskabsalder anbefales ikke.

Patientinformation til genosyl

Ingen oplysninger leveret. Se Advarsler og forholdsregler sektioner.