Gentile

ADVARSEL

Actsic acidose

Postmarkedstilfælde af metformin-associeret mælkesyre acidose har resulteret i dødshypotermi-hypotension og resistente bradyarytmier. Begyndelsen af ​​metformin-associeret mælkesyreasosis er ofte subtil ledsaget af ikke-specifikke symptomer, såsom ubehagsmyalgier respiratorisk nød somnolens og mavesmerter. Metformin-associeret mælkesyre acidose blev karakteriseret ved forhøjede blodlactatniveauer (> 5 mmol/liter) anion gap acidose (uden bevis for ketonuri eller ketonæmi) et forøget laktat/pyruvatforhold; og metformin -plasmaniveauer generelt> 5 mcg/ml [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Risikofaktorer for metformin-associeret mælkesyreasis inkluderer nedsat nyrefunktion Samtidig anvendelse af visse lægemidler (f.eks. Kulbonisk anhydraseinhibitorer, såsom topiramat) alder 65 år gammel eller større, der har en radiologisk undersøgelse med kontrastkirurgi og andre procedurer Hypoxiske tilstande (f.eks. Akut kongestiv hjertesvigt) overdreven alkoholindtagelse og HEPATIC-nedsættelse.

Trin til at reducere risikoen for og håndtere metformin-associeret mælkesyreasis i disse højrisikogrupper findes i de fulde ordinerende oplysninger [se Dosering og administration Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner og Brug i specifikke populationer ].

Hvis der mistænkes for metformin-associeret mælkesyre acidose, ophører med det samme Jentadueto og instituttets generelle støttende foranstaltninger i hospitalets omgivelser. Hæmmet hæmodialyse anbefales [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse af Jentadueto

Jentadueto -tabletter indeholder 2 orale antihyperglykæmiske lægemidler, der bruges til styring af type 2 Diabetes mellitus : Linagliptin og metforminhydrochlorid.

Linagliptin

Linagliptin is an orally-active inhibitor of the dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) enzyme.

Linagliptin is described chemically as 1H-Purine-26-dione 8-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-37-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2quinazolinyl)methyl]The empirical formula is C ₂₅ H ₂₈ N ₈ O ₂ og the molecular weight is 472.54 g/mol. The structural formula is:

Linagliptin is a white to yellowish not or only slightly hygroscopic solid substance. It is very slightly soluble in water (0.9 mg/mL). Linagliptin is soluble in methanol (ca. 60 mg/mL) sparingly soluble in ethanol (ca. 10 mg/mL) very slightly soluble in isopropanol ( <1 mg/mL) og very slightly soluble in acetone (ca. 1 mg/mL).

Metformin hydrochlorid

Metforminhydrochlorid (NN-dimethylimidodicarbonimidisk diamidhydrochlorid) er ikke kemisk eller farmakologisk relateret til andre klasser af orale antihyperglykæmiske midler. Metforminhydrochlorid er en hvid til off-white krystallinsk forbindelse med en molekylær formel af C ₄ H ₁₁ N ₅ • HCI og en molekylvægt på 165,63 g/mol. Metforminhydrochlorid er frit opløseligt i vand og er praktisk talt uopløselig i acetoneether og chloroform. PKA for metformin er 12,4. PH af en 1% vandig opløsning af metforminhydrochlorid er 6,68. Den strukturelle formel er:

Jentadueto består af en metformin-kerne-tablet med udvidet frigivelse, der er belagt med narkotikasoffer med øjeblikkelig frigivelse. Jentadueto fås til oral administration som tabletter indeholdende 5 mg linagliptin og 1000 mg metformin hydrochlorid udvidet frigivelse (Jentadueto 5 mg/1000 mg) eller 2,5 mg linagliptin og 1000 mg metformin hydrochlorid udvidet-frigøret (Jentadueto 2,5 mg/1000 mg). Hver coatet tablet af Jentadueto indeholder følgende inaktive ingredienser: Tablet Core: Polyethylenoxid Hypromellose og magnesiumstearat. Belægning: Hydroxypropylcellulose hypromellose talkum titandioxid arginin polyethylenglycol ferrisk oxid gul (NULL,5 mg/1000 mg) carnauba voks ferrosoferrisk oxid propylenglykol og isopropylalkohol.

Anvendelser til Jentadueto

Jentadueto er indikeret som et supplement til diæt og træning for at forbedre glykæmisk kontrol hos voksne med type 2 -diabetes mellitus.

Begrænsninger af brug

Jentadueto anbefales ikke hos patienter med type 1 -diabetes mellitus.

Jentadueto er ikke undersøgt hos patienter med en historie med pancreatitis. Det er ukendt, om patienter med en historie med pancreatitis har en øget risiko for udviklingen af ​​pancreatitis, mens de bruger Jentadueto [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Dosering til Jentadueto

Anbefalet dosering og administration

Doseringen af ​​Jentadueto skal individualiseres på basis af både effektivitet og tolerabilitet, mens den ikke overstiger den maksimale anbefalede dosis på 2,5 mg linagliptin/1000 mg metforminhydrochlorid (HCI) taget oralt to gange dagligt. Jentadueto skal gives to gange dagligt med måltider. Doseringsoptrapning skal være gradvis for at reducere mave -tarm (GI) bivirkninger forbundet med metforminbrug.

Anbefalet startdosering

• Hos patienter, der i øjeblikket ikke behandles med metformin HCI, initierer behandling med 2,5 mg linagliptin/500 mg metformin HCl to gange dagligt.
• Hos patienter, der allerede er behandlet med metformin HCI, start med 2,5 mg linagliptin og den nuværende dosering af metformin HCl taget ved hver af de to daglige måltider (f.eks. En patient på metformin HCI 1000 mg to gange dagligt ville blive startet på 2,5 mg linagliptin/1000 mg metformin HCL to gange dagligt med måltider).
• Patienter, der allerede er behandlet med linagliptin og metformin HCL -individuelle komponenter, kan skiftes til Jentadueto, der indeholder de samme doser af hver komponent.

Anbefalet dosering i nedsat nyrefunktion

Vurder nyrefunktion inden påbegyndelse af Jentadueto og derefter derefter.

Jentadueto er kontraindiceret hos patienter med en estimeret glomerulær filtreringshastighed (EGFR) under 30 ml/min/1,73 m².

Initiering af Jentadueto hos patienter med en EGFR mellem 30-45 ml/min/1,73 m² anbefales ikke.

Hos patienter, der tager Jentadueto, hvis EGFR senere falder under 45 ml/min/1,73 m², vurderer fordelen/risikoen for fortsat terapi.

Afbryd Jentadueto, hvis patientens EGFR senere falder under 30 ml/min/1,73 m² [se Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Seponering for joderet kontrastafbildningsprocedurer

Afbryd Jentadueto på tidspunktet for eller før en joderet kontrastafbildningsprocedure hos patienter med en EGFR mellem 30 og 60 ml/min/1,73 m²; hos patienter med en historie med leversygdom alkoholisme eller hjertesvigt; eller hos patienter, der vil blive administreret intra-arteriel iodineret kontrast. Genvurdere EGFR 48 timer efter billeddannelsesproceduren; Genstart Jentadueto, hvis nyrefunktion er stabil [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Gentile Tabletter er en kombination af Linagliptin og Metformin HCL tilgængelig som:

• 2,5 mg linagliptin/500 mg metformin HCl -tabletter er lysegul oval biconvex tabletter,
• 2,5 mg Linagliptin/850 mg metformin HCl -tabletter er let orange ovale biconvex tabletter,
• 2,5 mg Linagliptin/1000 mg metformin HCL -tabletter er lyserosa oval biconvex tabletter,

Opbevaring og håndtering

Gentile (Linagliptin og Metformin HCI) Tabletter 2,5 mg/500 mg er lysegul oval biconvex tabletter, der er nedfældet med D2/500 på den ene side, og Boehringer Ingelheim -symbolet på den anden side og leveres som følger:

Flasker på 60 ( NDC 0597-0146-60)
Flasker på 180 ( NDC 0597-0146-18)

Gentile (Linagliptin og Metformin HCI) Tabletter 2,5 mg/850 mg er lys orange ovale biconvex tabletter, der er afberettet med D2/850 på den ene side, og Boehringer Ingelheim -symbolet på den anden side og leveres som følger:

Flasker på 60 ( NDC 0597-0147-60)
Flasker på 180 ( NDC 0597-0147-18)

Gentile (Linagliptin og Metformin HCI) Tabletter 2,5 mg/1000 mg er lyserosa ovale biconvex -tabletter, der er nedfældet med D2/1000 på den ene side, og Boehringer Ingelheim -symbolet på den anden side og leveres som følger:

Flasker på 60 ( NDC 0597-0148-60)
Flasker på 180 ( NDC 0597-0148-18)

Opbevaring

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur ]. Protect from exposure to high humidity.

Distribueret af: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Ridgefield CT 06877 USA. Revideret: juni 2023

Bivirkninger for Jentadueto

Følgende alvorlige bivirkninger er beskrevet nedenfor eller andre steder i de ordinerende oplysninger:

• Mælkesyreasose [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Pancreatitis [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hypoglykæmi med samtidig brug med insulin- og insulinsekretagoger [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Overfølsomhedsreaktioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Vitamin B12 -mangel [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Alvorlig og deaktiverende arthralgia [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Bullous pemphigoid [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hjertesvigt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Linagliptin/Metformin

Sikkerheden ved samtidig administreret linagliptin (daglig dosering 5 mg) og metformin (gennemsnitlig daglig dosering på ca. 1800 mg) er blevet evalueret hos 2816 patienter med type 2 -diabetes mellitus behandlet i ≥12 uger i kliniske forsøg.

Tre placebokontrollerede forsøg med linagliptin metformin blev udført: 2 undersøgelser var 24 uger i varighed 1 forsøg var 12 uger i varighed. I de 3 placebokontrollerede kliniske undersøgelser, der forekom hos ≥5% af patienterne, der modtog linagliptin metformin (n = 875) og var mere almindelige end hos patienter, der fik placebo -metformin (n = 539) inkluderede nasopharyngitis (NULL,7% mod 4,3%).

I en 24-ugers factorial-designforsøgsundersøgelse, der blev rapporteret hos ≥5% af patienterne, der modtog linagliptin metformin og var mere almindelige end hos patienter, der blev givet placebo, er vist i tabel 1.

Tabel 1: Bivirkninger rapporteret hos ≥5% af patienterne behandlet med linagliptin metformin og større end med placebo i en 24-ugers faktorisk designforsøg

Andre bivirkninger rapporteret i kliniske studier med behandling af linagliptin metformin var overfølsomhed (f.eks. Urticaria angioødem eller bronchial hyperreaktivitet) hoste nedsat appetit kvalme kegeloplysning af pruritus og pancreatitis.

Linagliptin

Bivirkninger rapporteret hos ≥2% af patienterne behandlet med linagliptin 5 mg og mere almindeligt end hos patienter behandlet med placebo inkluderet: nasopharyngitis (NULL,0% mod 6,1%) diarré (NULL,3% mod 3,0%) og hoste (NULL,1% mod 1,4%).

Hastigheder for andre bivirkninger for linagliptin 5 mg vs placebo, når linagliptin blev anvendt i kombination med specifikke anti-diabetiske midler var: urinvejsinfektion (NULL,1% mod 0%) og hypertriglyceridæmi (NULL,4% mod 0%), når linagliptin blev anvendt som tilsætning til sulfonylurea; Hyperlipidæmi (NULL,7% mod 0,8%) og vægt steg (NULL,3% mod 0,8%), når Linagliptin blev anvendt som tilføjet til pioglitazon; og forstoppelse (NULL,1% mod 1%), når linagliptin blev anvendt som tillæg til basal insulinbehandling.

Andre bivirkninger rapporteret i kliniske studier med behandling af Linagliptin -monoterapi var overfølsomhed (f.eks. Urticaria angioødem lokaliseret hudeksfoliering eller bronchial hyperreaktivitet) og myalgi. I det kliniske forsøgsprogram blev pancreatitis rapporteret i 15,2 tilfælde pr. 10000 patientåreksponering, mens den blev behandlet med linagliptin sammenlignet med 3,7 tilfælde pr. 10000 patientåreksponering, mens den behandles med komparator (placebo og aktiv komparatorsulfonylura). Tre yderligere tilfælde af pancreatitis blev rapporteret efter den sidste indgivne dosis af linagliptin.

Metformin

De mest almindelige (> 5%) bivirkninger på grund af påbegyndelse af metforminbehandling er diarré kvalme/opkast flatulens abdominal ubehag fordøjelsesbesvær Asterien og hovedpine.

Andre bivirkninger

Hypoglykæmi

Linagliptin/Metformin

I et 24-ugers factorial designforsøg blev hypoglykæmi rapporteret hos 4 (NULL,4%) af 286 forsøgspersoner behandlet med linagliptin metformin 6 (NULL,1%) af 291 individer behandlet med metformin og 1 (NULL,4%) af 72 individer behandlet med placebo. Forekomsten af ​​hypoglykæmi med plasmaglukose <54 mg/dL was 8.1% in the linagliptin group (N=792) compared to 5.3% in the placebo group (N=263) when administered in combination with Metformin og sulfonylurea in a 24-week trial.

Linagliptin

Forekomsten af ​​svær hypoglykæmi (krævende hjælp) var 1,7% i linagliptin-gruppen (n = 631) sammenlignet med 1,1% i placebogruppen (n = 630), når den blev administreret i kombination med basal insulin i en 52-ugers forsøg.

Laboratorietest abnormaliteter i kliniske forsøg med linagliptin eller metformin

Linagliptin

Stigning i urinsyre

Ændringer i laboratorieværdier, der forekom oftere i linagliptin -gruppen og ≥1% mere end i placebogruppen, var stigninger i urinsyre (NULL,3% i placebogruppen 2,7% i linagliptin -gruppen).

Stigning i lipase

I et placebokontrolleret klinisk forsøg med linagliptin hos type 2-diabetes mellitus-patienter med mikro- eller makroalbuminuri blev der observeret en gennemsnitlig stigning på 30% i lipase-koncentrationer fra basislinje til 24 uger i linagliptinarmen sammenlignet med et gennemsnitligt fald på 2% i placebo-armen. Lipase -niveauer over 3 gange øvre normal grænse blev set hos henholdsvis 8,2% sammenlignet med henholdsvis 1,7% patienter i linagliptin og placebo -arme.

Stigning i amylase

I et hjerte -kar -sikkerhedsforsøg, der sammenligner linagliptin versus glimepirid hos patienter med type 2 -diabetes mellitus amylase -niveauer over 3 gange øvre normal grænse blev set hos henholdsvis 1,0% sammenlignet med 0,5% af patienterne i henholdsvis linagliptin og glimepiride -våben.

Den kliniske betydning af forhøjninger i lipase og amylase med linagliptin er ukendt i mangel af potentielle tegn og symptomer på pancreatitis [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Metformin

Fald i vitamin B12

I metformin-kliniske forsøg med 29-ugers varighed blev der observeret et fald til subnormale niveauer af tidligere normale serum-vitamin B12-niveauer hos ca. 7% af patienterne.

Bivirkninger af vitamin D 50000

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af postapproval. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det generelt ikke muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Linagliptin

• Gastrointestinale lidelser: Akut pancreatitis inklusive dødelig pancreatitis [se Indikationer og brug ] mund ulceration stomatitis
• Immunsystemforstyrrelser: Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaksisk angioødem og eksfoliative hudtilstande
• Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser: Rhabdomyolyse alvorlig og deaktiverende arthralgi
• Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Bullous pemphigoid udslæt

Metformin

• Hepatobiliære lidelser: Kolestatisk hepatocellulær og blandet hepatocellulær leverskade

Lægemiddelinteraktioner for Jentadueto

Tabel 2 beskriver klinisk relevante interaktioner med Jentadueto.

Tabel 2: Klinisk relevante interaktioner med Jentadueto

Advarsler for Jentadueto

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Jentadueto

Mælkesyreasis

Metformin

Der har været postmarketingstilfælde af metformin-associeret mælkesyreasis inklusive dødelige tilfælde. Disse tilfælde havde en subtil begyndelse og blev ledsaget af ikke -specifikke symptomer, såsom ubehagelige myalgier abdominal smerte respiratorisk nød eller øget somnolens; Imidlertid er hypotermi -hypotension og resistente bradyarytmier forekommet med alvorlig acidose. Metformin-associeret mælkesyre acidose blev karakteriseret ved forhøjede blodlaktatkoncentrationer (> 5 mmol/liter) anion gap acidose (uden bevis for ketonuri eller ketonæmi) og et forøget laktat: pyruvatforhold; Metformin -plasmaniveauer generelt> 5 mcg/ml. Metformin reducerer leveroptagelsen af ​​laktat forøgelse af laktatblodniveauer, hvilket kan øge risikoen for mælkesyreose, især hos patienter, der er i fare.

Hvis der er mistanke om metformin-associeret mælkesyre acidose, bør der anføres generelle støttende foranstaltninger, der straks skal indføres i et hospitalsindstilling sammen med øjeblikkelig seponering af Jentadueto. Hos Jentadueto-behandlede patienter med en diagnose eller en stærk mistanke om mælkesyre-acidose anbefales hæmodialyse til at korrigere acidose og fjerne akkumuleret metformin (metformin er dialet med clearance af op til 170 ml/min under gode hæmodynamiske tilstande). Hemodialyse har ofte resulteret i reversering af symptomer og bedring.

Uddann patienter og deres familier om symptomerne på mælkesyre acidose, og hvis disse symptomer forekommer, instruerer dem til at afbryde Jentadueto og rapportere disse symptomer til deres sundhedsudbyder.

For hver af de kendte og mulige risikofaktorer for metformin-associerede mælkesyre-acidose-anbefalinger til at reducere risikoen for og håndtere metformin-associeret mælkesyreose er nedenfor:

Nedskærmning af nyren

Postmarkedets metformin-associerede mælkesyreasis-tilfælde forekom primært hos patienter med betydelig nedsat nyrefunktion. Risikoen for akkumulering af metformin og metformin-associeret mælkesyre acidose øges med sværhedsgraden af ​​nedsat nyrefunktion, fordi metformin væsentligt udskilles af nyrerne. Kliniske anbefalinger baseret på patientens nyrefunktion inkluderer [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ]:

• Før Jentadueto initierer en estimeret glomerulær filtreringshastighed (EGFR).
• Gentile is contraindicated in patients with an eGFR less than 30 mL/min/1.73 m² [see Kontraindikationer ].
• Initiering af Jentadueto anbefales ikke hos patienter med EGFR mellem 30 € 45 ml/min/1,73 m².
• Få en EGFR mindst årligt hos alle patienter, der tager Jentadueto. Hos patienter med øget risiko for udvikling af nedsat nyrefunktion (f.eks. Den ældre) nyrefunktion bør vurderes hyppigere.
• Hos patienter, der tager Jentadueto, hvis EGFR senere falder under 45 ml/min/1,73 m², vurderer fordelen og risikoen for fortsat terapi.

Lægemiddelinteraktioner

Den samtidige anvendelse af Jentadueto med specifikke lægemidler kan øge risikoen for metformin-associeret mælkesyreose: dem, der forringer nyrefunktion, resulterer i betydelig hæmodynamisk ændring, forstyrrer syre-basebalance eller øger metforminakkumulering [se Lægemiddelinteraktioner ]. Therefore consider more frequent monitoring of patients.

Alder 65 eller mere

Risikoen for metformin-associeret mælkesyreasis øges med patientens alder, fordi ældre patienter har en større sandsynlighed for at have leverhuger- eller hjertesmidling end yngre patienter. Vurder nyrefunktion oftere hos ældre patienter [se Brug i specifikke populationer ].

Radiologiske undersøgelser med kontrast

Administration af intravaskulære ioderede kontrastmidler hos metformin-behandlede patienter har ført til et akut fald i nyrefunktionen og forekomsten af ​​mælkesyreose. Stop Jentadueto på tidspunktet for eller før en joderet kontrastafbildningsprocedure hos patienter med en EGFR mellem 30 og 60 ml/min/1,73 m²; Hos patienter med en historie med leverfunktionalkoholisme eller hjertesvigt; eller hos patienter, der vil blive administreret intra-arteriel iodineret kontrast. Evaluere EGFR 48 timer efter billeddannelsesproceduren og genstart Jentadueto, hvis nyrefunktionen er stabil.

Kirurgi og andre procedurer

Tilbageholdelse af mad og væsker under kirurgiske eller andre procedurer kan øge risikoen for volumenudtømning hypotension og nedsat nyrefunktion. Jentadueto bør midlertidigt afbrydes, mens patienter har begrænset mad- og væskeindtagelse.

Hypoxiske tilstande

Flere af de eftermarkedsføringstilfælde af metformin-associeret mælkesyreasis forekom i indstillingen af ​​akut Kongestiv hjertesvigt (især når det ledsages af hypoperfusion og hypoxæmi). Kardiovaskulær sammenbrud (chok) akut myokardieinfarkt sepsis og andre tilstande forbundet med hypoxæmi er blevet forbundet med mælkesyreose og kan også forårsage prerenal azotæmi. Når sådanne begivenheder forekommer, ophører Jentadueto.

Overdreven alkoholindtagelse

Alkohol potentiates the effect of Metformin on lactate metabolism og this may increase the risk of Metformin-associated lactic acidosis. Advarer patienter mod overdreven alkoholindtagelse, mens de modtog Jentadueto.

Leverskrivning i leveren

Patienter med nedskrivning i leveren har udviklet tilfælde af metformin-associeret mælkesyre acidose. Dette kan skyldes nedsat laktatafstand, hvilket resulterer i højere laktatblodniveauer. Undgå derfor anvendelse af Jentadueto hos patienter med klinisk eller laboratoriebevis for leversygdom.

Pancreatitis

Akut pancreatitis inklusive dødelig pancreatitis er rapporteret hos patienter behandlet med linagliptin. I Carmelina -retssagen [se Kliniske studier ] Akut pancreatitis blev rapporteret hos 9 (NULL,3%) patienter behandlet med linagliptin og hos 5 (NULL,1%) patienter behandlet med placebo. To patienter, der blev behandlet med linagliptin i Carmelina -forsøget, havde akut pancreatitis med et dødeligt resultat. Der har været efter markedsføringsrapporter om akut pancreatitis inklusive dødelig pancreatitis hos patienter behandlet med linagliptin.

Tag nøje med på potentielle tegn og symptomer på pancreatitis. Hvis pancreatitis straks mistænkes for at afbryde Jentadueto og igangsætte passende styring. Det er ukendt, om patienter med en historie med pancreatitis har en øget risiko for udviklingen af ​​pancreatitis, mens de bruger Jentadueto.

Hypoglykæmi With Concomitant Use With Insulin And Insulin Secretagogues

Insulinsekretagoger og insulin er kendt for at forårsage Hypoglykæmi . Risikoen for hypoglykæmi øges, når Jentadueto bruges i kombination med en insulinsekretagoge (f.eks. Sulfonylura) eller insulin [se Bivirkninger ]. Therefore a lower dosage of the insulin secretagogue or insulin may be required to reduce the risk of Hypoglykæmi when used in combination with Gentile.

Overfølsomhedsreaktioner

Der har været efter markedsføringsrapporter om alvorlige overfølsomhedsreaktioner hos patienter behandlet med linagliptin. Disse reaktioner inkluderer anafylakse angioødem og eksfoliative hudtilstande. Begyndelsen af ​​disse reaktioner forekom overvejende inden for de første 3 måneder efter påbegyndelse af behandling med linagliptin med nogle rapporter, der forekom efter den første dosis. Hvis der er mistanke om en alvorlig overfølsomhedsreaktion, bedømmer Jentadueto for andre potentielle årsager til begivenheden og indfører alternativ behandling af diabetes mellitus.

Angioedema er også rapporteret med andre dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) -inhibitorer. Brug forsigtighed hos en patient med en historie med angioødem til en anden DPP-4-hæmmer, fordi det er ukendt, om sådanne patienter vil være disponeret for angioødem med Jentadueto.

Vitamin B12 -mangel

I metformin-kliniske forsøg med 29-ugers varighed blev der observeret et fald til subnormale niveauer af tidligere normale serum-vitamin B12-niveauer hos ca. 7% af metformin-behandlede patienter. Et sådant fald muligvis på grund af interferens med B12-absorption fra B12-intrinsisk faktorkompleks kan være forbundet med anæmi, men ser ud til at være hurtigt reversibel med seponering af metformin eller vitamin B12-tilskud. Visse individer (dem med utilstrækkelig vitamin B12 eller calciumindtagelse eller absorption) ser ud til at være disponeret for at udvikle subnormale vitamin B12 -niveauer. Mål hæmatologiske parametre på årsbasis og vitamin B12 med intervaller på 2 til 3 år hos patienter på Jentadueto og styrer eventuelle abnormiteter [se Bivirkninger ].

Alvorlig og deaktivering

Arthralgia Der har været efter markedsføringsrapporter om alvorlig og deaktiverende arthralgi hos patienter, der tager linagliptin. Tiden til symptomdebut efter påbegyndelse af lægemiddelterapi varierede fra en dag til år. Patienter oplevede lindring af symptomer ved seponering af medicinen. En undergruppe af patienter oplevede en gentagelse af symptomer, når de genstarter det samme lægemiddel eller en anden DPP-4-hæmmer. Overvej DPP-4-hæmmere som en mulig årsag til svær ledssmerter og afbryd lægemidlet, hvis det er relevant.

Bullous Pemphigoid

Bullous Pemphigoid blev rapporteret hos 7 (NULL,2%) patienter behandlet med linagliptin sammenlignet med ingen hos patienter behandlet med placebo i Carmelina -forsøget [se Kliniske studier ] og 3 af disse patienter blev indlagt på hospitalet på grund af bullous pemphigoid. Pemphigoid efter markedsføring af bullous pemphigoid, der kræver indlæggelse, er rapporteret ved DPP-4-hæmmerbrug. I rapporterede tilfælde genvundet patienter typisk med topisk eller systemisk immunsuppressiv behandling og seponering af DPP-4-hæmmeren. Bed patienter om at rapportere udvikling af blemmer eller erosioner, mens de modtager Jentadueto. Hvis der er mistanke om bullous pemphigoid, skal Jentadueto afbrydes, og henvisning til en hudlæge skal overvejes til diagnose og passende behandling.

Hjertesvigt

An association between DPP-4 inhibitor treatment and heart failure has been observed in cardiovascular outcomes trials for two other members of the DPP-4 inhibitor class. These trials evaluated patients with type 2 diabetes mellitus and atherosclerotic cardiovascular disease.

Overvej risikoen og fordelene ved Jentadueto, inden de påbegyndes behandling hos patienter, der er i fare for hjertesvigt, såsom dem med en tidligere historie med hjertesvigt og en historie med nedsat nyrefunktion og observer disse patienter for tegn og symptomer på hjertesvigt under terapi. Rådgiv patienter om de karakteristiske symptomer på hjertesvigt og til straks at rapportere sådanne symptomer. Hvis hjertesvigt udvikler evaluering og styrer i henhold til de nuværende plejestandarder og overvejer seponering af Jentadueto.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Medicin vejledning )

Mælkesyreasis

Informer patienter om risiciene ved mælkesyre acidose på grund af metformin dens symptomer og tilstande, der disponerer for dens udvikling. Rådgive patienter om at afbryde Jentadueto med det samme og til at underrette deres sundhedsudbyder straks, hvis uforklarlig hyperventilationsmisaise myalgi usædvanlig somnolens eller andre ikke -specifikke symptomer forekommer. Rådgiver patienter mod overdreven alkoholindtagelse og informerer patienter om vigtigheden af ​​regelmæssig test af nyrefunktion, mens de modtager Jentadueto. Instruer patienter om at informere deres sundhedsudbyder om, at de tager Jentadueto inden enhver kirurgisk eller radiologisk procedure som midlertidig seponering kan være påkrævet, indtil nyrefunktionen er blevet bekræftet at være normal [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Pancreatitis

Informer patienter om, at der er rapporteret om akut pancreatitis under brug af linagliptin. Informer patienter om, at vedvarende alvorlige mavesmerter, der undertiden stråler bagpå, som måske eller måske ikke ledsages af opkast, er det kendetegnende symptom på akut pancreatitis. Instruer patienter om at afbryde Jentadueto straks og kontakte deres sundhedsudbyder, hvis vedvarende alvorlig mavesmerter forekommer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hypoglykæmi With Concomitant Use With Insulin And Insulin Secretagogues

Informer patienter om, at risikoen for hypoglykæmi øges, når Jentadueto bruges i kombination med en insulinsekretagoge (f.eks. Sulfonylura) eller insulin [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Overfølsomhedsreaktioner

Informer patienter om, at alvorlige allergiske reaktioner, såsom anafylaksisk angioødem og eksfoliative hudtilstande, er rapporteret under postmarketing brug af linagliptin (en af ​​komponenterne i Jentadueto). Hvis symptomer på allergiske reaktioner (såsom udslæt hud, der flager eller skrælning af urticaria hævelse i huden eller hævelse af ansigtslæbernes tunge og hals, der kan forårsage vanskeligheder ved vejrtrækning eller slukning) forekommer patienter skal stoppe med at tage Jentadueto og søge medicinsk rådgivning omgående [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Vitamin B12 -mangel

Informer patienter om vigtigheden af ​​regelmæssige hæmatologiske parametre, mens de modtager Jentadueto [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Alvorlig og deaktivering Arthralgia

Inform patients that severe and disabling joint pain may occur with this class of drugs. The time to onset of symptoms can range from one day to years. Instruct patients to seek medical advice if severe joint pain occurs [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Bullous Pemphigoid

Informer patienter om, at Bullous Pemphigoid er rapporteret under brug af Linagliptin. Instruer patienter om at søge lægehjælp, hvis der opstår blemmer eller erosioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hjertesvigt

Informer patienter om tegn og symptomer på hjertesvigt. Inden de påbegyndte Jentadueto -patienter, skal patienter spurges om en historie med hjertesvigt eller andre risikofaktorer for hjertesvigt, herunder moderat til alvorlig nedsat nyrefunktion. Instruer patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder så hurtigt som muligt, hvis de oplever symptomer på hjertesvigt, herunder stigende åndenød hurtig stigning i vægt eller hævelse af fødderne [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Patienter med reproduktivt potentiale

Informer patienter om, at behandling med metformin kan resultere i ægløsning hos nogle premenopausale anovulatoriske patienter, hvilket kan føre til utilsigtet graviditet [se Brug i specifikke populationer ].

Savnet dosis

Instruer patienter om kun at tage Jentadueto som foreskrevet. Hvis der går glip af en dosis, skal den tages, så snart patienten husker. Rådgiver patienter om ikke at fordoble deres næste dosis.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Gentile

Ingen kræftfremkaldende mutagenicitet eller forringelse af fertilitetsundersøgelser er blevet udført med kombinationen af ​​linagliptin og metformin HCI.

Linagliptin

Linagliptin did not increase the incidence of tumors in male og female rats in a 2-year study at doses of 6 18 og 60 mg/kg. The highest dose of 60 mg/kg is approximately 418 times the clinical dose of 5 mg/day based on AUC exposure. Linagliptin did not increase the incidence of tumors in mice in a 2-year study at doses up to 80 mg/kg (males) og 25 mg/kg (females) or approximately 35 og 270 times the clinical dose based on AUC exposure. Higher doses of linagliptin in female mice (80 mg/kg) increased the incidence of lymphoma at approximately 215 times the clinical dose based on AUC exposure.

Linagliptin was not mutagenic or clastogenic with or without metabolic activation in the Ames bacterial mutagenicity assay a chromosomal aberration test in human lymphocytes og an in vivo micronucleus assay.

I fertilitetsundersøgelser hos rotter havde linagliptin ingen bivirkninger på den tidlige embryonale udviklingsmateringsfrugtbarhed eller bærer levende ung op til den højeste dosis på 240 mg/kg (ca. 943 gange den kliniske dosis baseret på AUC -eksponering).

Metformin HCl

Langtidscarcinogenicitetsundersøgelser er blevet udført i rotter (doseringsvarighed på 104 uger) og mus (doseringsvarighed på 91 uger) ved doser op til og med henholdsvis 900 mg/kg/dag og 1500 mg/kg/dag. Disse doser er begge cirka 4 gange den maksimale anbefalede menneskelige daglige dosis på 2000 mg/kg/dag baseret på sammenligning af kropsoverfladeareal. Der blev ikke fundet noget bevis for kræftfremkaldelse med metformin i hverken han- eller hunmus. Tilsvarende var der ikke noget tumorigenisk potentiale observeret med metformin hos hanrotter.

Der var dog en øget forekomst af godartede stromale livmoderpolypper hos hunrotter behandlet med 900 mg/kg/dag. Der var ingen tegn på et mutagen potentiale for metformin i følgende in vitro -tests: Ames -test (Salmonella typhimurium) genmutationstest (muselymfomceller) eller kromosomale aberrationstest (humane lymfocytter). Resultater i in vivo -musen mikronukleus -test var også negative.

Fertiliteten af ​​mandlige eller hunrotter blev ikke påvirket af metformin, når de blev administreret i doser så høje som 600 mg/kg/dag, hvilket er cirka 2 gange MRHD baseret på sammenligning af kropsoverfladearealet.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

De begrænsede data med Jentadueto og Linagliptin-brug hos gravide kvinder er ikke tilstrækkelige til at informere en Jentadueto-associeret eller linagliptin-associeret risiko for større fødselsdefekter og spontanabort. Offentliggjorte undersøgelser med metforminbrug under graviditet har ikke rapporteret om en klar tilknytning til metformin og større fødselsdefekt eller spontanabortrisiko [se Data ]. There are risks to the mother og fetus associated with poorly controlled diabetes in pregnancy [see Kliniske overvejelser ].

I dyreproduktionsundersøgelser blev der ikke observeret ugunstige udviklingseffekter, da kombinationen af ​​linagliptin og metformin blev administreret til gravide rotter i perioden med organogenese i doser, der ligner den maksimale anbefalede kliniske dosis baseret på eksponering [se Data ].

Den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter er 6% til 10% hos kvinder med præ-gestational diabetes med en HBA1C> 7 og er rapporteret at være så høj som 20% til 25% hos kvinder med HBA1C> 10. Den estimerede baggrundsrisiko for spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

er prevnar 13 en levende vaccine

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo/føtal risiko

Dårligt kontrolleret diabetes i graviditet øger moderens risiko for diabetisk ketoacidose præeklampsi spontane aborter for tidlige leverings- og leveringskomplikationer. Dårligt kontrolleret diabetes øger fosterets risiko for større fødselsdefekter dødfødsel og makrosomi -relateret sygelighed.

Data

Menneskelige data

Offentliggjorte data fra postmarketingundersøgelser har ikke rapporteret om en klar tilknytning til metformin og større fødselsdefekter spontanabort eller ugunstige moderlige eller føtal resultater, når metformin blev anvendt under graviditet. Imidlertid kan disse undersøgelser ikke bestemt fastlægge fraværet af nogen metformin-associeret risiko på grund af metodologiske begrænsninger, herunder lille prøvestørrelse og inkonsekvente komparatorgrupper.

Dyredata

Linagliptin og Metformin the components of Gentile were coadministered to pregnant Wistar Han rats during the period of organogenesis. No adverse developmental outcome was observed at doses similar to the maximum recommended clinical dose based on exposure. At higher doses associated with maternal toxicity the Metformin component of the combination was associated with an increased incidence of fetal rib og scapula malformations at ≥9-times a 2000 mg clinical dose based on exposure.

Linagliptin

Der blev ikke observeret noget negativt udviklingsresultat, da Linagliptin blev administreret til gravide Wistar Han -rotter og Himalaya -kaniner i henhold til henholdsvis organogenese ved doser op til 240 mg/kg/dag og 150 mg/kg/dag. Disse doser repræsenterer cirka 943 gange (rotter) og 1943-gange (kaniner) den maksimale kliniske dosis på 5 mg baseret på eksponering. Der blev ikke observeret noget negativt funktionelt adfærdsmæssigt eller reproduktivt resultat i afkom efter administration af linagliptin til Wistar Han-rotter fra drægtighedsdag 6 til amning dag 21 i en dosis 49 gange den maksimale anbefalede humane dosis baseret på eksponering.

Linagliptin crosses the placenta into the fetus following oral dosing in pregnant rats og rabbits.

Metformin HCl

Metformin HCl did not cause adverse developmental effects when administered to pregnant Sprague Dawley rats og rabbits at doses up to 600 mg/kg/day during the period of organogenesis. This represents an exposure of approximately 2- og 6-times a clinical dose of 2000 mg based on body surface area (mg/m²) for rats og rabbits respectively.

Amning

Risikooversigt

Der er begrænset information om tilstedeværelsen af ​​Jentadueto eller dens komponenter (linagliptin eller metformin) i human mælk virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Linagliptin er dog til stede i rottemælk. Begrænsede offentliggjorte undersøgelser rapporterer, at metformin er til stede i human mælk [se Data ]. Therefore the developmental og health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Gentile og any potential adverse effects on the breastfed child from Gentile or from the underlying maternal condition.

Data

Publicerede kliniske laktationsundersøgelser rapporterer, at metformin er til stede i human mælk, hvilket resulterede i spædbarnsdoser ca. 0,11% til 1% af den moderlige vægtjusterede dosering og et mælk/plasmasforhold i området mellem 0,13 og 1.. Imidlertid var undersøgelserne ikke designet til bestemt at etablere risikoen for anvendelse af metformin under lactation på grund af små prøvestørrelse og begrænsede uheldige hændelsesdata, der blev sammenlagt i infanter.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Diskuter potentialet for utilsigtet graviditet med premenopausale kvinder som terapi med metformin kan resultere i ægløsning hos nogle anovulerende kvinder.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet af Jentadueto er ikke etableret hos pædiatriske patienter.

Effektiviteten af ​​linagliptin blev ikke demonstreret i et 26-ugers randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg (NCT03429543) hos 157 pædiatriske patienter i alderen 10 til 17 år med utilstrækkeligt kontrolleret type 2-diabetes mellitus.

Geriatrisk brug

Linagliptin is minimally excreted by the kidney; however Metformin is substantially excreted by the kidney [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

Linagliptin

I Linagliptin-undersøgelser var 1085 Linagliptin-behandlede patienter 65 år og ældre og 131 patienter var 75 år og ældre. I disse linagliptinundersøgelser blev der ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet af linagliptin mellem geriatriske patienter og yngre voksne patienter.

Metformin

Kontrollerede kliniske undersøgelser af metformin inkluderede ikke tilstrækkeligt antal ældre patienter til at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre patienter. Generelt skal valg af dosis for en ældre patient være forsigtig, der normalt starter ved den lave ende af doseringsområdet, der afspejler den større hyppighed af nedsat lever -nyre- eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi og den højere risiko for mælkesyreasis. Vurder nyrefunktion oftere hos ældre patienter [se Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

Nedskærmning af nyren

Metformin is substantially excreted by the kidney og the risk of Metformin accumulation og lactic acidosis increases with the degree of renal impairment.

Gentile is contraindicated in severe renal impairment patients with an estimated glomerular filtration rate (eGFR) below 30 mL/min/1.73 m² [see Dosering og administration Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

I Linagliptin -behandlingsarmen i Carmelina -forsøget [se Kliniske studier ] 2200 (63%) patienter havde nedsat nyrefunktion (EGFR <60 mL/min/1.73 m²). Approximately 20% of the population had eGFR ≥45 to <60 mL/min/1.73 m² 28% of the population had eGFR ≥30 to <45 mL/min/1.73 m² og 15% had eGFR <30 mL/min/1.73 m². The overall incidence of adverse reactions were generally similar between the linagliptin og placebo treatment arms.

Leverskrivning i leveren

Anvendelse af metformin hos patienter med leverfunktion har været forbundet med nogle tilfælde af mælkesyreasis. Jentadueto anbefales ikke hos patienter med nedsat leverfunktion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Overdoseringsoplysninger til Jentadueto

I tilfælde af en overdosis med Jentadueto kan du overveje at kontakte Poison Help Line (1-800-222-1222) eller medicinsk toksikolog for yderligere overdoseringsstyringsanbefalinger.

Overdosering af metformin HCl har forekommet, herunder indtagelse af mængder større end 50 gram. Mælkesyreasis er rapporteret i ca. 32% af sager om overdosering af metformin [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Metformin is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore hemodialysis may be useful for removal of accumulated drug from patients in whom Metformin overdosage is suspected.

Fjernelse af linagliptin ved hæmodialyse eller peritoneal dialyse er usandsynlig.

Kontraindikationer for Jentadueto

Gentile is contraindicated in patients with:

• Alvorlig nedsat nyrefunktion (EGFR under 30 ml/min/1,73 m²) [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Akut eller kronisk metabolisk acidose inklusive diabetisk ketoacidose [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Overfølsomhed over for linagliptin metformin eller nogen af ​​excipienserne i Jentadueto -reaktioner, såsom anafylaxis angioødem exfoliative hudtilstande urticaria eller bronchial hyperreaktivitet er forekommet med linagliptin [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Bivirkninger ].

Klinisk farmakologi for Jentadueto

Handlingsmekanisme

Gentile

Gentile contains: linagliptin a dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor og Metformin a biguanide.

Linagliptin

Linagliptin is an inhibitor of DPP-4 an enzyme that degrades the incretin hormones glucagon-like peptide-1 (GLP-1) og glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). Thus linagliptin increases the concentrations of active incretin hormones stimulating the release of insulin in a glucose-dependent manner og decreasing the levels of glucagon in the circulation. Both incretin hormones are involved in the physiological regulation of glucose homeostasis. Incretin hormones are secreted at a low basal level throughout the day og levels rise immediately after meal intake. GLP-1 og GIP increase insulin biosynthesis og secretion from pancreatic beta cells in the presence of normal og elevated blood glucose levels. Furthermore GLP-1 also reduces glucagon secretion from pancreatic alpha cells resulting in a reduction in hepatic glucose output.

Metformin HCl

Metformin is an antihyperglycemic agent which improves glucose tolerance in patients with type 2 Diabetes mellitus lowering both basal og postprogial plasma glucose. Metformin decreases hepatic glucose production decreases intestinal absorption of glucose og improves insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake og utilization. With Metformin therapy insulin secretion remains unchanged while fasting insulin levels og day-long plasma insulin response may decrease.

Farmakodynamik

Linagliptin

Linagliptin binds to DPP-4 in a reversible manner og increases the concentrations of incretin hormones. Linagliptin glucose-dependently increases insulin secretion og lowers glucagon secretion thus resulting in a better regulation of the glucose homeostasis. Linagliptin binds selectively to DPP-4 og selectively inhibits DPP-4 but not DPP-8 or DPP-9 activity in vitro at concentrations approximating therapeutic exposures.

Hjertelektrofysiologi

I en randomiseret placebokontrolleret aktiv-sammenligning 4-vejs crossover-undersøgelse blev 36 raske forsøgspersoner administreret en enkelt oral dosis af linagliptin 5 mg linagliptin 100 mg (20 gange den anbefalede dosis) moxifloxacin og placebo. Der blev ikke observeret nogen stigning i QTC med hverken den anbefalede dosis på 5 mg eller 100 mg dosis. Ved 100 mg dosis spids var linagliptin-plasmakoncentrationer ca. 38 gange højere end topkoncentrationerne efter en 5 mg dosis.

Farmakokinetik

Gentile

Administration af linagliptin 2,5 mg/metformin HCI 1000 mg fast dosis kombination med mad resulterede ikke i nogen ændring i den samlede eksponering af linagliptin. Der var ingen ændring i metformin AUC; Imidlertid blev den gennemsnitlige spidsserumkoncentration af metformin reduceret med 18%, når den blev administreret med mad. En forsinket tid til top-serumkoncentrationer med 2 timer blev observeret for metformin under Fed-forhold. Disse ændringer er sandsynligvis ikke klinisk signifikante.

Absorption

Linagliptin

Den absolutte biotilgængelighed af linagliptin er ca. 30%. Efter oral administrationsplasmakoncentrationer af linagliptinnedgang på mindst en bifasisk måde med en lang terminal halveringstid (> 100 timer) relateret til den mættelige binding af linagliptin til DPP-4. Den langvarige eliminering bidrager imidlertid ikke til ophobning af lægemidlet. Den effektive halveringstid til ophobning af linagliptin som bestemt ved oral indgivelse af flere doser af linagliptin 5 mg er cirka 12 timer. Efter en gang daglig dosering af stabil tilstand er plasmakoncentrationer af linagliptin 5 mg nået med den tredje dosis, og Cmax og AUC steg med en faktor på 1,3 ved stabil tilstand sammenlignet med den første dosis. Plasma AUC af linagliptin steg på en mindre end dosisproportional måde i dosisområdet fra 1 til 10 mg. Farmakokinetikken af ​​linagliptin er ens hos raske forsøgspersoner og hos patienter med type 2 -diabetes mellitus.

Metformin HCl

Den absolutte biotilgængelighed af en metformin HCI 500 mg tablet, der gives under fastende forhold, er ca. 50% til 60%. Undersøgelser, der bruger enkelt orale doser af metformin -tabletter 500 mg til 1500 mg og 850 mg til 2550 mg, indikerer, at der mangler dosisproportionalitet med stigende doser, hvilket skyldes nedsat absorption snarere end en ændring i eliminering.

Fordeling

Linagliptin

Den gennemsnitlige tilsyneladende fordelingsvolumen i stabil tilstand efter en enkelt intravenøs dosis af linagliptin 5 mg til raske individer er ca. 1110 L indikerer, at linagliptin i vid udstrækning fordeler vævene. Plasmaproteinbinding af linagliptin er koncentrationsafhængig faldende fra ca. 99% ved 1 nmol/L til 75% til 89% ved ≥30 nmol/L, der reflekterer mætning af binding til DPP-4 med stigende koncentration af linagliptin. Ved høje koncentrationer, hvor DPP-4 er fuldt mættet 70% til 80% af linagliptin, forbliver bundet til plasmaproteiner og 20% ​​til 30% er ubundet i plasma. Plasmabinding ændres ikke hos patienter med nedsat nyre eller lever.

Metformin HCl

Den tilsyneladende mængde distribution (V/F) af metformin efter enkelt orale doser af øjeblikkelig frigivelse af metformin HCL-tabletter 850 mg var i gennemsnit 654 ± 358 L.

Metformin is negligibly bound to plasma proteins. Metformin partitions into erythrocytes most likely as a function of time.

Eliminering

Linagliptin

Linagliptin has a terminal half-life of about 200 hours at steady-state though the accumulation half-life is about 11 hours. Renal clearance at steady-state was approximately 70 mL/min.

Metformin HCl

Metformin has a plasma elimination half-life of approximately 6.2 hours. In blood the elimination half-life is approximately 17.6 hours suggesting that the erythrocyte mass may be a compartment of distribution.

Metabolisme

Linagliptin

Følgende oral administration (ca. 90%) af linagliptin udskilles uændret, hvilket indikerer, at metabolismen repræsenterer en mindre eliminationsvej. En lille brøkdel af absorberet linagliptin metaboliseres til en farmakologisk inaktiv metabolit, der viser en stabil tilstand eksponering på 13,3% i forhold til linagliptin.

Metformin HCl

Intravenøs enkeltdosisundersøgelser hos normale personer viser, at metformin ikke gennemgår levermetabolisme (ingen metabolitter er blevet identificeret hos mennesker) eller galdesudskillelse.

Udskillelse

Linagliptin

Efter administration af en mundtlig [ ¹⁴ C] Linagliptindosis til raske individer ca. 85%af den administrerede radioaktivitet blev fjernet via det enterohepatiske system (80%) eller urin (5%) inden for 4 dage efter dosering.

Metformin HCl

Følgende oral administration er ca. 90% af det absorberede lægemiddel udskilles via nyreruten inden for de første 24 timer. Nyreklarering er cirka 3,5 gange større end kreatinin -clearance, hvilket indikerer, at rørformet sekretion er den vigtigste vej til eliminering af metformin.

Specifikke populationer

Nedskærmning af nyren

Gentile

Undersøgelser, der karakteriserede farmakokinetikken af ​​linagliptin og metformin efter administration af Jentadueto hos renalt nedsat patienter, er ikke blevet udført.

Linagliptin

Under jævn tilstand var linagliptineksponering hos patienter med mild nedsat nyrefunktion sammenlignelig med raske forsøgspersoner. Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion under stabil tilstand øgede middel eksponering af linagliptin (AUCτSS med 71% og Cmax med 46%) sammenlignet med raske forsøgspersoner. Denne stigning var ikke forbundet med en langvarig akkumulering af halveringstid i halveringstiden eller en øget ophobningsfaktor. Renal udskillelse af linagliptin var under 5% af den administrerede dosis og blev ikke påvirket af nedsat nyrefunktion.

Patienter med type 2-diabetes mellitus og alvorlig nedsat nyrefunktion viste en stabil tilstand eksponering ca. 40% højere end hos patienter med type 2-diabetes mellitus og normal nyrefunktion (stigning i AUC med 42% og Cmax med 35%). For både type 2 -diabetesgrupper var mellitus -grupper renal udskillelse under 7% af den administrerede dosis.

Disse fund blev yderligere understøttet af resultaterne af populationsfarmakokinetiske analyser.

Metformin HCl

Hos patienter med nedsat nyrefunktion forlænges plasmaet og blodhalveringstiden for metformin og nyreklareringen reduceres [se Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Leverskrivning i leveren

Gentile

Undersøgelser, der karakteriserer farmakokinetikken af ​​linagliptin og metformin efter administration af Jentadueto hos hepatisk nedsat patienter, er ikke blevet udført [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Linagliptin

In patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) steady-state exposure (AUCτss) of linagliptin was approximately 25% lower and Cmaxss was approximately 36% lower than in healthy subjects. In patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B) AUCss of linagliptin was about 14% lower and Cmaxss was approximately 8% lower than in healthy subjects. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) had comparable exposure of linagliptin in terms of AUC0-24 and approximately 23% lower Cmax compared with healthy subjects. Reductions in the pharmacokinetic parameters seen in patients with hepatic impairment did not result in reductions in DPP-4 inhibition.

Metformin HCl

Der er ikke udført nogen farmakokinetiske undersøgelser af metformin hos patienter med nedsat leverfunktion.

Effekter af Age Body Mass Index (BMI) køn og race

Linagliptin

Baseret på befolkningen Farmakokinetisk analyse Alder BMI køn og race har ikke en klinisk meningsfuld effekt på farmakokinetik af linagliptin [se Brug i specifikke populationer ].

Metformin HCl

Metformin pharmacokinetic parameters did not differ significantly between normal subjects og patients with type 2 Diabetes mellitus when analyzed according to gender. Similarly in controlled clinical studies in patients with type 2 Diabetes mellitus the antihyperglycemic effect of Metformin was comparable in males og females.

Begrænsede data fra kontrollerede farmakokinetiske undersøgelser af metformin hos raske ældre individer antyder, at den samlede plasmaklarering af metformin reduceres, at halvlivet forlænges, og Cmax øges sammenlignet med raske unge forsøgspersoner. Fra disse data ser det ud til, at ændringen i metformin farmakokinetik med aldring primært redegøres for af en ændring i nyrefunktion.

Ingen undersøgelser af metformin farmakokinetiske parametre i henhold til race er blevet udført. I kontrollerede kliniske undersøgelser af metformin HCl hos patienter med type 2 -diabetes mellitus var den antihyperglykæmiske virkning sammenlignelig hos kaukasiere (n = 249) sorte (n = 51) og latinamerikanere (n = 24).

Lægemiddelinteraktioner

Farmakokinetiske lægemiddelinteraktionsundersøgelser med Jentadueto er ikke blevet udført; Imidlertid er sådanne undersøgelser blevet udført med de individuelle komponenter i Jentadueto (Linagliptin og Metformin HCl).

Linagliptin

In vitro -vurdering af lægemiddelinteraktioner

Linagliptin is a weak to moderate inhibitor of CYP isozyme CYP3A4 but does not inhibit other CYP isozymes og is not an inducer of CYP isozymes including CYP1A2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 2E1 og 4A11.

Linagliptin is a P-glycoprotein (P-gp) substrate og inhibits P-gp mediated transport of Digoxin at high concentrations. Based on these results og in vivo drug interaction studies linagliptin is considered unlikely to cause interactions with other P-gp substrates at therapeutic concentrations.

In vivo -vurdering af lægemiddelinteraktioner

Stærke inducerere af CYP3A4 eller P-gp (f.eks. Rifampin) mindsker eksponeringen for linagliptin for subterapeutiske og sandsynlige ineffektive koncentrationer [se Lægemiddelinteraktioner ]. In vivo studies indicated evidence of a low propensity for causing drug interactions with substrates of CYP3A4 CYP2C9 CYP2C8 P-gp og organic cationic transporter (OCT).

Tabel 3 beskriver virkningen af ​​coadministerede lægemidler på systemisk eksponering af linagliptin.

Tabel 3: Effekt af coadministerede lægemidler på systemisk eksponering af linagliptin

Tabel 4 beskriver virkningen af ​​linagliptin på systemisk eksponering af coadministerede lægemidler.

Tabel 4: Effekt af linagliptin på systemisk eksponering af coadministerede lægemidler

Metformin HCl

Tabel 5 beskriver virkningen af ​​coadministerede lægemidler på plasmametformin -systemisk eksponering.

Tabel 5: Effekt af coadministerede lægemidler på plasmametformin -systemisk eksponering

Tabel 6 beskriver virkningen af ​​metformin på coadministerede lægemiddelsystemiske eksponering.

Tabel 6: Effekt af metformin på coadministreret lægemiddelsystemisk eksponering

Kliniske studier

Glykæmiske kontrolforsøg hos voksne med type 2 -diabetes mellitus indledende kombination

Terapi med linagliptin og metformin

I alt 791 patienter med type 2-diabetes mellitus og utilstrækkelig glykæmisk kontrol på diæt og træning deltog i den 24-ugers randomiserede dobbeltblinde del af denne placebokontrollerede faktorale forsøg designet til at vurdere effektiviteten af ​​linagliptin som initial terapi med metformin. Patienter på et antihyperglykæmisk middel (52%) gennemgik en lægemiddeludvaskningsperiode på 4 ugers varighed. Efter udvaskningsperioden og efter at have afsluttet en 2-ugers enkeltblind placebo-run-in-periode blev patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol (A1C ≥7,0% til ≤10,5%) randomiseret. Patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol (A1C ≥7,5% til <11.0%) not on antihyperglycemic agents at trial entry (48%) immediately entered the 2-week single-blind placebo run-in period og then were rogomized. Rogomization was stratified by baseline A1C ( <8.5% vs ≥8.5%) og use of a prior oral antidiabetic drug (none vs monotherapy). Patients were rogomized in a 1:2:2:2:2:2 ratio to either placebo or one of 5 activetreatment arms. Approximately equal numbers of patients were rogomized to receive initial therapy with 5 mg of linagliptin once daily 500 mg or 1000 mg of Metformin twice daily or 2.5 mg of linagliptin twice daily in combination with 500 mg or 1000 mg of Metformin twice daily. Patients who failed to meet specific glycemic goals during the trial were treated with sulfonylurea thiazolidinedione or insulin rescue therapy. Initial therapy with the combination of linagliptin og Metformin provided significant improvements in A1C og fasting plasma glucose (FPG) compared to placebo to Metformin alone og to linagliptin alone (Table 7 Figure 1).

Den justerede gennemsnitlige behandlingsforskel i A1C fra baseline til uge 24 (LOCF) var -0,5% (95% CI -0,7 -0,3; P <0.0001) for linagliptin 2.5 mg/Metformin 1000 mg twice daily compared to Metformin 1000 mg twice daily; -1.1% (95% CI -1.4 -0.9; p <0.0001) for linagliptin 2.5 mg/Metformin 1000 mg twice daily compared to linagliptin 5 mg once daily; -0.6% (95% CI -0.8 -0.4; p <0.0001) for linagliptin 2.5 mg/Metformin 500 mg twice daily compared to Metformin 500 mg twice daily; og -0.8% (95% CI -1.0 -0.6; p <0.0001) for linagliptin 2.5 mg/Metformin 500 mg twice daily compared to linagliptin 5 mg once daily.

Lipideffekter var generelt neutrale. Der blev ikke bemærket nogen meningsfuld ændring i kropsvægt i nogen af ​​de 6 behandlingsgrupper.

Tabel 7: Glykæmiske parametre ved det sidste besøg (24-ugers forsøg) for linagliptin og metformin alene og i kombination hos randomiserede patienter med type 2-diabetes mellitus utilstrækkeligt kontrolleret på diæt og træning **

Figur 1: Justeret gennemsnitsændring fra baseline for A1C (%) over 24 uger med linagliptin og metformin alene og i kombination hos patienter med type 2 -diabetes mellitus utilstrækkeligt kontrolleret med diæt og træning - FAS -komplettere

Indledende kombinationsterapi med linagliptin og metformin vs linagliptin hos behandlingsnaã¯ve-patienter

I alt 316 patienter med type 2-diabetes mellitus diagnosticeret inden for de foregående 12 måneder og behandlingsnaã¯ve (ingen antidiabetisk terapi i 12 uger før randomisering) og utilstrækkelig glykæmisk kontrol (A1C ≥8,5% til ≤12,0%) deltog i en 24-ugers randomiseret dobbelt-blind-forsøg designet til at vurdere effektiviteten af ​​linagliptin i kombination med MetFormeMe VS-linag. Patienter blev randomiseret (1: 1) efter en 2-ugers run-in-periode til enten linagliptin 5 mg plus metformin (1500 til 2000 mg pr. Dag n = 159) eller linagliptin 5 mg plus placebo (n = 157) administreret en gang dagligt. Patienter i linagliptin og metforminbehandlingsgruppe blev oppitreret til en maksimal tolereret dosering af metformin (1000 til 2000 mg pr. Dag) over en tre ugers periode.

Den indledende terapi med kombinationen af ​​linagliptin og metformin gav statistisk signifikante forbedringer i A1c sammenlignet med linagliptin (tabel 8). Den gennemsnitlige forskel mellem grupper i A1C -ændring fra baseline var -0,8% med 2 -sidet 95% konfidensinterval (-1,23% -0,45%).

Tabel 8: Glykæmiske parametre efter 24 uger i forsøget, der sammenligner linagliptin i kombination med metformin til linagliptin hos behandlingsnaã¯ve-patienter*

De justerede gennemsnitlige ændringer for A1C (%) fra baseline over tid for linagliptin og metformin sammenlignet med linagliptin alene blev opretholdt i hele 24-ugers behandlingsperiode. Ved hjælp af kompletteringsanalysen ændres de respektive justerede midler til A1C (%) fra baseline for Linagliptin og metformin sammenlignet med Linagliptin alene -1,9 og -1,3 i uge 6 -2,6 og -1,8 i uge 12 -2,7 og -1,9 i uge 18 og -2,7 og -1,9 i uge 24.

Ændringer i kropsvægt fra baseline var ikke klinisk signifikante i nogen af ​​behandlingsgruppen.

Add-on kombinationsterapi med metformin

I alt 701 patienter med type 2-diabetes mellitus deltog i et 24-ugers randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg designet til at vurdere effektiviteten af ​​linagliptin i kombination med metformin. Patienter, der allerede er på metformin (n = 491) i en dosering på mindst 1500 mg pr. Dag, blev randomiseret efter at have afsluttet en 2-ugers open-label placebo-run-in-periode. Patienter på metformin og et andet antihyperglykæmisk middel (n = 207) blev randomiseret efter en run-in-periode på cirka 6 uger på metformin (ved en dosering på mindst 1500 mg pr. Dag) i monoterapi. Patienter blev randomiseret til tilsætning af enten linagliptin 5 mg eller placebo administreret en gang dagligt. Patienter, der ikke opfyldte specifikke glykæmiske mål under undersøgelserne, blev behandlet med GlimePiride -redning.

I kombination med metformin linagliptin gav statistisk signifikante forbedringer i A1C FPG og 2-timers PPG sammenlignet med placebo (tabel 9). Redningsglykæmisk terapi blev anvendt hos 7,8% af patienterne behandlet med linagliptin 5 mg og hos 18,9% af patienterne behandlet med placebo. Et lignende fald i kropsvægt blev observeret for begge behandlingsgrupper.

Tabel 9: Glykæmiske parametre i placebo-kontrolleret forsøg for linagliptin i kombination med metformin*

Aktiv-kontrolleret forsøg vs glimepirid i kombination med metformin

Effektiviteten af ​​Linagliptin blev evalueret i en 104-ugers dobbeltblind glimepirid-kontrolleret ikke-mindrevinærforsøg hos type 2-diabetespatienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på trods af metforminbehandling. Patienter, der blev behandlet med metformin, gik kun ind i en run-in-periode på 2 ugers varighed, hvorimod patienter forbehandlet med metformin og et yderligere antihyperglykæmisk middel indgik en run-in-behandlingsperiode på 6 ugers varighed med metformin-monoterapi (dosering på ≥1500 mg pr. Dag) og udvaskning af det andet middel. Efter en yderligere 2-ugers placebo-run-in-periode blev de med utilstrækkelig glykæmisk kontrol (A1C 6,5% til 10%) randomiseret 1: 1 til tilsætning af linagliptin 5 mg en gang dagligt eller glimepirid. Randomisering blev stratificeret af baseline HBA1C ( <8.5% vs ≥8.5%) og the previous use of antidiabetic drugs (Metformin alone vs Metformin plus one other OAD). Patients receiving glimepiride were given an initial dosage of 1 mg/day og then electively titrated over the next 12 weeks to a maximum dosage of 4 mg/day as needed to optimize glycemic control. Thereafter the glimepiride dosage was to be kept constant except for downtitration to prevent Hypoglykæmi.

Efter 52 uger og 104 uger havde linagliptin og glimepirid begge reduktioner fra baseline i A1C (52 uger: -0,4% for linagliptin -0,6% for glimepirid; 104 uger: -0,2% for linagliptin -0,4% for glimepirid) fra et baseline gennemsnit på 7,7% (tabel 10). Den gennemsnitlige forskel mellem grupper i A1C-ændring fra baseline var 0,2% med 2-sidet 97,5% konfidensinterval (NULL,1% 0,3%) for den intention-til-behandling-population ved hjælp af sidste observation, der blev gennemført. Disse resultater var i overensstemmelse med kompletteringsanalysen.

Tabel 10: Glykæmiske parametre ved 52 og 104 uger i forsøget, der sammenligner linagliptin med glimepirid som tilføjelsesbehandling hos patienter, der ikke er kontrolleret på metformin **

Patienter, der blev behandlet med linagliptin, havde en gennemsnitlig baseline -kropsvægt på 86 kg og blev observeret at have et justeret gennemsnitligt fald i kropsvægt på 1,1 kg ved 52 uger og 1,4 kg ved 104 uger. Patienter på glimepirid havde en gennemsnitlig baseline kropsvægt på 87 kg og blev observeret at have en justeret gennemsnitlig stigning fra baseline i kropsvægt på 1,4 kg ved 52 uger og 1,3 kg ved 104 uger (behandlingsforskel P <0.0001 for both timepoints).

Add-on kombinationsterapi med metformin And A Sulfonylurea

I alt 1058 patienter med type 2-diabetes mellitus deltog i et 24-ugers randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg designet til at vurdere effektiviteten af ​​linagliptin i kombination med et sulfonylurea og metformin. De mest almindelige sulfonylurinstoffer, der blev anvendt af patienter i forsøget, var glimepirid (31%) glibenclamid (26%) og gliclazid (26%[ikke tilgængelig i USA]). Patienter på et sulfonylura og metformin blev randomiseret til at modtage linagliptin 5 mg eller placebo, der hver blev administreret en gang dagligt. Patienter, der ikke opfyldte specifikke glykæmiske mål under forsøget, blev behandlet med pioglitazon -redning. Glykæmiske slutpunkter målt inkluderede A1C og FPG.

I kombination med et sulfonylura og metformin linagliptin tilvejebragte statistisk signifikante forbedringer i A1C og FPG sammenlignet med placebo (tabel 11). I hele forsøgspopulationen (patienter på linagliptin i kombination med et sulfonylurinstof og metformin) blev der set en gennemsnitlig reduktion fra baseline i forhold til placebo i A1C på -0,6% og i FPG på -13 mg/dL. Redningsterapi blev anvendt hos 5,4% af patienterne behandlet med linagliptin 5 mg og hos 13% af patienterne behandlet med placebo. Ændring fra baseline i kropsvægt adskiller sig ikke signifikant mellem grupperne.

Tabel 11: Glykæmiske parametre ved det sidste besøg (24-ugers forsøg) for linagliptin i kombination med metformin og sulfonylura*

Linagliptin Cardiovascular Safety Trials In Patients With Type 2 Diabetes Mellitus

Carmelina

Den kardiovaskulære risiko for linagliptin blev evalueret i Carmelina et multinationelt multi-center placebo-kontrolleret dobbeltblind parallel gruppeundersøgelse, der sammenlignede linagliptin (n = 3494) til placebo (N = 3485) hos voksne patienter med type 2-diabetes mellitus og en historie af etableret makrovaskulær og/eller rentesygdom. Retssagen sammenlignede risikoen for store bivirkninger af kardiovaskulære begivenheder (MACE) mellem Linagliptin og placebo, når disse blev føjet til standard for plejebehandlinger for diabetes mellitus og andre kardiovaskulære risikofaktorer. Forsøget var begivenhedsdrevet medianvarighed af opfølgning var 2,2 år, og vital status blev opnået for 99,7% af patienterne.

Patienterne var berettigede til at komme ind i forsøget, hvis de var voksne med type 2 -diabetes mellitus med HBA1C på 6,5% til 10% og havde enten albuminuri og tidligere makrovaskulær sygdom (39% af den tilmeldte population) eller bevis for nedsat nyrefunktion af EGFR og urinal albumin -kreatininforhold (UACR) kriterier (42% af den tilmeldte befolkning) eller begge (18% af tilmeldt population).

Ved baseline var middelalderen 66 år, og befolkningen var 63% mandlig 80% hvid 9% asiatisk 6% sort eller afroamerikansk og 36% var af spansktalende eller latino etnicitet. Gennemsnitlig HbA1c var 8,0% og gennemsnitlig varighed af type 2 -diabetes mellitus var 15 år. Forsøgspopulationen omfattede 17% patienter ≥75 år og 62% patienter med nedsat nyrefunktion som EGFR <60 mL/min/1.73 m². The mean eGFR was 55 mL/min/1.73 m² og 27% of patients had mild renal impairment (eGFR 60 to 90 mL/min/1.73 m²) 47% of patients had moderate renal impairment (eGFR 30 to <60 mL/min/1.73 m²) og 15% of patients had severe renal impairment (eGFR <30 mL/min/1.73 m²). Patients were taking at least one antidiabetic drug (97%) og the most common were insulin og analogues (57%) Metformin (54%) og sulfonylurea (32%). Patients were also taking antihypertensives (96%) lipid lowering drugs (76%) with 72% on statin og aspirin (62%).

Den primære slutpunktmasse var tiden til første forekomst af et af tre sammensatte resultater, der omfattede hjerte-kar-død ikke-dødelig myokardieinfarkt eller ikke-dødelig slagtilfælde. Retssagen blev designet som en ikke-mindrioritetsforsøg med en forud specificeret risikomargin på 1,3 for fareforholdet for MACE.

Resultaterne af Carmelina, herunder bidraget fra hver komponent til det primære sammensatte endepunkt, er vist i tabel 12. Det estimerede fareforhold for MACE forbundet med linagliptin i forhold til placebo var 1,02 med et 95% konfidensinterval på (NULL,89 1,17). Den øvre grænse af dette konfidensinterval 1.17 udelukkede risikomarginen på 1,3. Kaplan-Meier-kurven, der viser tid til første forekomst af mace, er vist i figur 2.

over disk svarende til pantoprazol

Tabel 12: Større bivirkning af kardiovaskulære begivenheder (MACE) efter behandlingsgruppe i Carmelina -forsøget

Figur 2: Kaplan-Meier: Tid til første forekomst af Mace i Carmelina-forsøget

Carolina

Den kardiovaskulære risiko for linagliptin blev evalueret i Carolina en multi-center multinational randomiseret dobbeltblind parallel gruppeforsøg, der sammenlignede Linagliptin (n = 3023) med glimepirid (n = 3010) hos voksne patienter med type 2-diabetes mellitus og en historie med etableret kardiovaskulær sygdom og/eller multiple cardiovasculære risikofaktorer. Retssagen sammenlignede risikoen for store bivirkninger af kardiovaskulære begivenheder (MACE) mellem linagliptin og glimepirid, når disse blev føjet til standard for plejebehandlinger for diabetes mellitus og andre kardiovaskulære risikofaktorer. Forsøget var begivenhedsdrevet medianvarigheden af ​​opfølgningen var 6,23 år, og vital status blev opnået for 99,3% af patienterne.

Patienterne var berettigede til at komme ind i forsøget, hvis de var voksne med type 2-diabetes mellitus med utilstrækkelig glykæmisk kontrol (defineret som HBA1C på 6,5% til 8,5% eller 6,5% til 7,5% afhængigt af, om behandlingsna㯠6 på monoterapi eller på kombinationsterapi) og de blev defineret til at være på høj kardiovaskulær risiko med tidligere vaskulær sygdomsevik for vaskulær afslutning af forgrænset mellemrum) og 7000 To kardiovaskulære risikofaktorer (varighed af diabetes mellitus> 10 års systolisk blodtryk> 140 mmHg nuværende ryger LDL -kolesterol ≥135 mg/dL).

Ved baseline var middelalderen 64 år, og befolkningen var 60% mandlig 73% hvid 18% asiatiske 5% sort eller afroamerikaner og 17% var af spansktalende eller latino -etnicitet. Den gennemsnitlige HbA1c var 7,15%, og den gennemsnitlige varighed af type 2 -diabetes mellitus var 7,6 år. Forsøgspopulationen omfattede 34% patienter ≥70 år og 19% patienter med nedsat nyrefunktion som EGFR <60 mL/min/1.73 m². The mean eGFR was 77 mL/min/1.73 m². Patients were taking at least one antidiabetic drug (91%) og the most common were Metformin (83%) og sulfonylurea (28%). Patients were also taking antihypertensives (89%) lipid lowering drugs (70%) with 65% on statin og aspirin (47%).

Den primære slutpunktmasse var tiden til første forekomst af et af tre sammensatte resultater, der omfattede hjerte-kar-død ikke-dødelig myokardieinfarkt eller ikke-dødelig slagtilfælde. Retssagen blev designet som en ikke-mindrioritetsforsøg med en forud specificeret risikomargin på 1,3 for den øvre grænse af 95% CI for fareforholdet for MACE.

Resultaterne af Carolina inklusive bidraget fra hver komponent til det primære sammensatte endepunkt er vist i tabel 13. Kaplan-Meier-kurven, der viser tid til første forekomst af MACE, er vist i figur 3.

Tabel 13: Store bivirkning af kardiovaskulære begivenheder (MACE) efter behandlingsgruppe i Carolina -forsøget

Figur 3: Tid til første forekomst af 3p-mace i Carolina

Patientinformation til Jentadueto

Gentile®
(Jen Ta Doo E Toe)
(Linagliptin og metforminhydrochlorid -tabletter) til oral brug

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Jentadueto?

Gentile can cause serious side effects including:

1. mælkesyre acidose. Metforminhydrochlorid (HCI) En af medicinerne i Jentadueto kan forårsage en sjælden, men alvorlig tilstand kaldet mælkesyreose (en opbygning af mælkesyre i blodet), der kan forårsage død. Mælkesyreose er en medicinsk nødsituation og skal behandles på et hospital.

Stop med at tage Jentadueto og ring til din sundhedsudbyder med det samme, eller gå til det nærmeste hospitalets akuttrum, hvis du får et af følgende symptomer på mælkesyreasis:

• Føl dig meget svag og træt
• har usædvanlige (ikke normale) muskelsmerter
• har problemer med at trække vejret
• har uforklarlig mave eller tarmproblemer med kvalme og opkast eller diarré
• har usædvanlig søvnighed eller søvn længere end normalt
• føler dig kold, især i dine arme og ben
• Føl dig svimmel eller fyret
• har en langsom eller uregelmæssig hjerteslag

Du har en større chance for at få mælkesyre acidose med Jentadueto, hvis du:

• har alvorlige nyreproblemer.
• har leverproblemer.
• Drik en masse alkohol (meget ofte eller kortvarig binge drikke).
• Få dehydreret (mister en stor mængde kropsvæsker). Dette kan ske, hvis du er syg af en feberopkast eller diarré. Dehydrering kan også ske, når du sveder meget med aktivitet eller motion og ikke drikker nok væsker.
• Har visse røntgenforsøg med injicerbare farvestoffer eller kontrastmidler.
• Har kirurgi eller andre procedurer, som du har brug for for at begrænse den mængde mad og væske, du spiser og drikker.
• har kongestiv hjertesvigt.
• har en hjerteanfald Alvorlig infektion eller slagtilfælde.
• er 65 år eller ældre.

Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har nogen af ​​problemerne på listen ovenfor. Fortæl din sundhedsudbyder, at du tager Jentadueto, før du har operation eller røntgenforsøg. Din sundhedsudbyder kan beslutte at stoppe din Jentadueto i et stykke tid, hvis du har operation eller visse røntgenforsøg. Jentadueto kan have andre alvorlige bivirkninger. Se Hvad er de mulige bivirkninger af Jentadueto?

2. betændelse i bugspytkirtlen (pancreatitis) hvilket kan være alvorligt og føre til død. Visse medicinske problemer gør dig mere tilbøjelig til at få pancreatitis.

Før du begynder at tage Jentadueto Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du nogensinde har haft det:

• Betændelse i din bugspytkirtel (pancreatitis)
• Sten i din galdeblære (gallesten)
• En historie med alkoholisme
• høje blodtriglyceridniveauer

Stop med at tage Jentadueto og ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har smerter i dit maveområde (maven), der er alvorlig og ikke vil forsvinde. Smerten kan mærkes, der går fra maven til ryggen. Smerten kan ske med eller uden opkast. Dette kan være symptomer på pancreatitis.

Hvad er Jentadueto?

• Gentile is a prescription medicine that contains 2 diabetes medicines linagliptin (TRADJENTA) og Metformin HCl. Gentile can be used along with diet og exercise to lower blood sugar in adults with type 2 Diabetes mellitus.
• Gentile is not for people with type 1 diabetes mellitus.
• Hvis du har haft pancreatitis i fortiden, vides det ikke, om du har en større chance for at få pancreatitis, mens du tager Jentadueto.
• Det vides ikke, om Jentadueto er sikker og effektiv hos børn.

Hvem skal ikke tage Jentadueto?

Tag ikke Jentadueto, hvis du:

• har alvorlige nyreproblemer.
• har en condition called metabolic acidosis or diabetic ketoacidosis (increased ketones in the blood or urine).
• er allergiske over for linagliptin (tradjenta) metformin eller nogen af ​​ingredienserne i Jentadueto. Se slutningen på denne medicinvejledning for en komplet liste over ingredienser i Jentadueto.

Symptomer på en alvorlig allergisk reaktion på Jentadueto kan omfatte:

• • Skinudslæt kløe flager eller skrælning
  • Hævede røde pletter på din hud (bikuber)
  • Hævelse af dine ansigtslæber tunge og hals, der kan forårsage vanskeligheder med at trække vejret eller sluge
  • vanskeligheder med at sluge eller trække vejret

Hvis du har nogen af ​​disse symptomer, skal du holde op med at tage Jentadueto og ringe til din sundhedsudbyder med det samme eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum.

Hvad skal jeg fortælle min sundhedsudbyder, før jeg tager Jentadueto?

Før du tager Jentadueto, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• har eller har haft betændelse i din bugspytkirtel (pancreatitis).
• har nyreproblemer.
• har leverproblemer.
• Har hjerteproblemer inklusive kongestiv hjertesvigt.
• er 65 år eller ældre.
• Drik alkohol meget ofte, eller drik en masse alkohol på kort sigt (overstadig drikke).
• vil få en injektion af farvestof eller kontrastmidler til en røntgenprocedure. Jentadueto skal muligvis stoppes i kort tid. Tal med din sundhedsudbyder om, hvornår du skal stoppe Jentadueto, og hvornår du skulle starte Jentadueto igen. Se hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Jentadueto?
• Har type 1 -diabetes mellitus. Jentadueto bør ikke bruges til at behandle mennesker med type 1 -diabetes mellitus.
• Har lave niveauer af vitamin B12 i dit blod.
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Det vides ikke, om Jentadueto vil skade din ufødte baby. Hvis du er gravid, skal du tale med din sundhedsudbyder om den bedste måde at kontrollere dit blodsukker, mens du er gravid.
• er amning eller planlægger at amme. Jentadueto passerer muligvis ind i din modermælk og kan skade din baby. Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby på, hvis du tager Jentadueto.
• er en person, der ikke har gennemgået overgangsalderen (premenopausal), der ikke har perioder regelmæssigt eller overhovedet. Jentadueto kan forårsage frigivelse af et æg fra en æggestokk i en person (ægløsning). Dette kan øge din chance for at blive gravid. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du bliver gravid, mens du tager Jentadueto.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud.

Gentile may affect the way other medicines work og other medicines may affect how Gentile works. Know the medicines you take. Keep a list of them to show your healthcare provider og pharmacist when you get a new medicine.

Hvordan skal jeg tage Jentadueto?

• Tag Jentadueto nøjagtigt, som din sundhedsudbyder beder dig om at tage det.
• Tag Jentadueto 2 gange hver dag med måltider. At tage Jentadueto med måltider kan sænke din chance for at have en urolig mave.
• Hvis du går glip af en dosis, skal du tage det med mad, så snart du husker det. Hvis du ikke kan huske, før det er tid til din næste dosis Spring over den ubesvarede dosis og gå tilbage til din almindelige tidsplan. Tag ikke 2 doser Jentadueto på samme tid.
• Hvis du tager for meget Jentadueto, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller det lokale giftkontrolcenter eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum med det samme.
• Din sundhedsudbyder kan muligvis bede dig om at tage Jentadueto sammen med andre diabetesmedicin. Lavt blodsukker kan ske oftere, når Jentadueto tages med visse andre diabetesmedicin. Se Hvad er de mulige bivirkninger af Jentadueto?
• Din sundhedsudbyder udfører blodprøver for at kontrollere, hvor godt dine nyrer fungerer før og under din behandling med Jentadueto.

Hvad skal jeg undgå, mens jeg tager Jentadueto?

Undgå at drikke alkohol meget ofte eller drikke en masse alkohol på kort tid (overstadig drikke). Det kan øge dine chancer for at få alvorlige bivirkninger.

Hvad er de mulige bivirkninger af Jentadueto?

Gentile may cause serious side effects including:

• Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Jentadueto?
• Lavt blodsukker (hypoglykæmi). Hvis du tager Jentadueto med en anden medicin, der kan forårsage lavt blodsukker, såsom et sulfonylurinstof eller insulin, er din risiko for at få lavt blodsukker højere. Dosis af din sulfonylurea -medicin eller insulin kan muligvis sænkes, mens du tager Jentadueto. Tegn og symptomer på lavt blodsukker kan omfatte:
  • hovedpine
  • irritabilitet
  • døsighed
  • sult
  • svaghed
  • Hurtig hjerteslag
  • svimmelhed
  • sved
  • forvirring
  • ryster eller føles jittery
• Allergiske (overfølsomhed) reaktioner. Der er sket alvorlige allergiske reaktioner hos mennesker, der tager Jentadueto. Symptomerne kan omfatte:
  • Hævelse af dine ansigtslæber tunge hals og andre områder på din hud
  • vanskeligheder med at sluge eller trække vejret
  • Hævede røde områder på din hud (bikuber)
  • Skinudslæt kløe flager eller skrælning

Hvis du har nogen af ​​disse symptomer, skal du holde op med at tage Jentadueto og ringe til din sundhedsudbyder med det samme eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum.

• Lavt vitamin B12 (vitamin B12 -mangel). Brug af metformin i lange perioder kan forårsage et fald i mængden af ​​vitamin B12 i dit blod, især hvis du har haft lavt vitamin B12 -blodniveauer før. Din sundhedsudbyder udfører muligvis blodprøver for at kontrollere dine vitamin B12 -niveauer.
• Ledssmerter. Nogle mennesker, der tager Linagliptin en af ​​medicinen i Jentadueto, kan udvikle ledssmerter, der kan være alvorlige. Ring til din sundhedsudbyder, hvis du har alvorlige ledsmerter.
• Hudreaktion. Nogle mennesker, der tager medicin kaldet DPP-4-hæmmere, en af ​​lægemidlerne i Jentadueto, kan udvikle en hudreaktion kaldet Bullous Pemphigoid, der kan kræve behandling på et hospital. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du udvikler blærer eller nedbrydningen af ​​det ydre lag af din hud (erosion). Din sundhedsudbyder kan muligvis bede dig om at stoppe med at tage Jentadueto.
• Hjertesvigt. Hjertesvigt betyder, at dit hjerte ikke pumper blod godt nok.

Før du begynder at tage Jentadueto Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du nogensinde har haft hjertesvigt eller har problemer med dine nyrer. Kontakt din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​følgende symptomer:

• • øget åndenød eller problemer med at trække vejret, især når du ligger ned
  • Hævelse eller væskeopbevaring, især i fødderne eller benene
  • en usædvanlig hurtig stigning i vægt
  • usædvanlig træthed

Dette kan være symptomer på hjertesvigt.

De mest almindelige bivirkninger af Jentadueto inkluderer:

• indelukket eller løbende næse og ondt i halsen
• diarre

Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har nogen bivirkninger, der generer dig eller ikke forsvinder.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Jentadueto. For mere information, spørg din sundhedsudbyder eller apotek.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare Jentadueto?

• Opbevar Jentadueto ved stuetemperatur mellem 68 ° F og 77 ° F (20 ° C og 25 ° C).
• Hold tabletter tørre.
• Hold Jentadueto og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af Jentadueto.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en medicinguide. Brug ikke Jentadueto til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Jentadueto til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, du har. Det kan skade dem. Du kan bede din farmaceut eller sundhedsudbyder om information om Jentadueto, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Jentadueto?

Aktive ingredienser: Linagliptin og metformin HCl

Inaktive ingredienser: arginin kolloidal siliciumdioxid copovidon majs stivelse hypromellose magnesium stearat propylenglycol talkum titandioxid

2,5 mg/500 mg og 2,5 mg/850 mg tabletter indeholder også gult ferriskoxid.

2,5 mg/850 mg og 2,5 mg/1000 mg tabletter indeholder også rødt jernoxid.

Denne medicinguide er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.