Minut

Beskrivelse for Minitran

Nitroglycerin er en 123-propanetriol trinitrat et organisk nitrat, hvis strukturelle formel er

og whose molecular weight is 227.09. The organic nitrates are vasodilators active on both arteries og veins.

Minitran ^® (Nitroglycerin) Transdermal leveringssystem er en enhed designet til at tilvejebringe kontinuerlig kontrolleret frigivelse af nitroglycerin gennem intakt hud. Frigivelseshastigheden af ​​nitroglycerin er lineært afhængig af området for det anvendte system; hver cm ² af anvendt system leverer ca. 0,03 mg nitroglycerin i timen. Således 3,3 6,7 13,3 og 20 cm ² Systemet leverer ca. 0,1 0,2 0,4 og 0,6 mg nitroglycerin i timen.

Resten af ​​nitroglycerin i hvert system fungerer som et reservoir og leveres ikke i normal brug. Efter 12 timer har for eksempel hvert system leveret ca. 14% af sit oprindelige indhold af nitroglycerin.

Minitran transdermal system contains nitroglycerin as the active component. The remaining components of the system (acrylate copolymer adhesive fatty acid esters og polyethylene backing) are pharmacologically inactive. Each unit is packaged in a heat-sealed foil pouch produced on line from a paper/foil/polyethylene laminate.

Før brug fjernes en beskyttende skrælstrimmel fra klæbeoverfladen. Efter brug skal plasteret kasseres på en måde, der forhindrer utilsigtet anvendelse eller indtagelse af børn eller andre.

Anvendelser til Minitran

Transdermal nitroglycerin er indikeret til forebyggelse af angina pectoris på grund af koronararteriesygdom. Indtræden af ​​virkning af transdermal nitroglycerin er ikke tilstrækkelig hurtig til, at dette produkt kan være nyttigt til at abortere et akut angreb.

Dosering i minut

Den foreslåede startdosis er mellem 0,2 mg/t* og 0,4 mg/t*. Doser mellem 0,4 mg/time* og 0,8 mg/t* har vist fortsat effektivitet i 10 til 12 timer dagligt i mindst 1 måned (den længste periode, der blev undersøgt) af intermitterende administration. Selvom det minimale nitratfrit interval ikke er defineret, viser data, at et nitratfrit interval på 10 til 12 timer er tilstrækkelig (se Klinisk farmakologi ). Således vil en passende doseringsplan for nitroglycerinpletter omfatte en daglig patch-on-periode på 12 til 14 timer og en daglig patch-off-periode på 10 til 12 timer.

*Frigørelseshastigheder blev tidligere beskrevet med hensyn til leveret medikament pr. 24 timer. I disse termer vil de medfølgende minitran -systemer blive vurderet til 2,5 mg/24 timer (NULL,1 mg/time) 5 mg/24 timer (NULL,2 mg/time) 10 mg/24 timer (NULL,4 mg/time) og 15 mg/24 timer (NULL,6 mg/time). Selvom nogle godt kontrollerede kliniske forsøg ved anvendelse af træningstolerance-test har vist vedligeholdelse af effektiviteten, når patches bæres kontinuerligt, har det store flertal af sådanne kontrollerede forsøg vist udviklingen af ​​tolerance (dvs..complete tab af virkning) inden for de første 24 timer efter terapi blev indledt. Dosisjustering endda til niveauer, der var meget højere end generelt anvendt, gendannede ikke effektiviteten.

Hvor leveret

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15-30 ° C (59-86 ° F) [se USP-kontrolleret stuetemperatur]. Køl ikke ned.

Fremstillet af: 3M Drug Delivery Systems Northridge CA 91324. Revideret: Dec 2014

Bivirkninger for minitran

Bivirkninger på nitroglycerin er generelt dosisrelateret, og næsten alle disse reaktioner er resultatet af nitroglycerins aktivitet som vasodilator. Hovedpine, der kan være alvorlig, er den mest rapporterede bivirkning. Hovedpine kan være tilbagevendende med hver daglige dosis, især ved højere doser. Forbigående episoder af fyrtårighed, der lejlighedsvis er relateret til ændringer i blodtrykket, kan også forekomme. Hypotension forekommer sjældent, men hos nogle patienter kan det være alvorligt nok til at berettige seponering af terapi. Synkope crescendo angina og rebound hypertension er rapporteret, men er usædvanlige.

Allergiske reaktioner på nitroglycerin er også ualmindelige, og det store flertal af de rapporterede har været tilfælde af kontaktdermatitis eller faste lægemiddeludbrud hos patienter, der får nitroglycerin i salver eller pletter. Der har været et par rapporter om ægte anafylactoidreaktioner, og disse reaktioner kan sandsynligvis forekomme hos patienter, der får nitroglycerin ved enhver rute.

Ekstremt sjældent almindelige doser af organiske nitrater har forårsaget methemoglobinæmi hos patienter med normal tilsyneladende. Methemoglobinæmi er så sjælden ved disse doser, at yderligere diskussion af dens diagnose og behandling udsættes (se OVERDOSIS ).

Irritation på applikationsstedet kan forekomme, men er sjældent alvorligt.

I to placebokontrollerede forsøg med intermitterende terapi med nitroglycerinpletter ved 0,2 til 0,8 mg/t var de hyppigste bivirkninger blandt 307 forsøgspersoner som følger:

For at rapportere mistænkte bivirkninger kontakt Valeant Pharmaceuticals Nordamerika LLC på 1-800-321-4576 eller FDA på 1-800-FDA-1088 eller www.fda.gov/medwatch.

Lægemiddelinteraktioner for minitran

De vasodilerende virkninger af nitroglycerin kan være additive med virkningerne af andre vasodilatorer. Især har alkohol vist sig at udvise additive effekter af denne sort.

Samtidig brug af minitran med phosphodiesteraseinhibitorer i enhver form er kontraindiceret (se Kontraindikationer ).

Samtidig brug af minitran med riociguat En opløselig guanylatcyclase -stimulator er kontraindiceret (se Kontraindikationer ).

Advarsler for Minitran

Amplifikation af de vasodilatoriske virkninger af minitran -patch med phosphodiesteraseinhibitorer, f.eks. Sildenafil kan resultere i alvorlig hypotension. Tidsforløbet og dosisafhængigheden af ​​denne interaktion er ikke undersøgt. Passende understøttende pleje er ikke undersøgt, men det synes rimeligt at behandle dette som en nitratoverdosering med forhøjelse af ekstremiteterne og med central volumenudvidelse.

Benets af transdermal nitroglycerin hos patienter med akut myokardieinfarkt eller kongestiv hjertesvigt er ikke blevet fastlagt. Hvis man vælger at bruge nitroglycerin under disse tilstande, skal omhyggelig klinisk eller hæmodynamisk overvågning bruges til at undgå farerne ved hypotension og takykardi.

Hjælper Benadryl med sinuspres

En kardiavertor/defibrillator bør ikke udledes gennem en padleelektrode, der ligger over en Minitran -patch. Det buende, der kan ses i denne situation, er ufarlig i sig selv, men det kan være forbundet med lokal strømkoncentration, der kan forårsage skade på padler og forbrændinger til patienten.

Forholdsregler for Minitran

Generel

Alvorlig hypotension, især med opretstående holdning, kan forekomme med endda små doser nitroglycerin, især hos ældre. Det minitran transdermale leveringssystem bør derfor bruges med forsigtighed hos ældre patienter, der kan være udtømt på volumen, er på flere medicin, eller som uanset grund allerede er hypotensive. Hypotension induceret af nitroglycerin kan ledsages af paradoksal bradykardi og øget angina pectoris. Ældre patienter kan være mere modtagelige for hypotension og kan have større risiko for at falde ved de terapeutiske doser af nitroglycerin. Nitratterapi kan forværre angina forårsaget af hypertrofisk kardiomyopati, især hos ældre.

Hos industrielle arbejdstagere, der har haft langvarig eksponering for ukendte (formodentlig høje) doser af organiske nitrater-tolerance, forekommer klart. Brystsmerter Akut myokardieinfarkt og endda pludselig død har fundet sted under midlertidig tilbagetrækning af nitrater fra disse arbejdstagere, der demonstrerer eksistensen af ​​ægte fysisk afhængighed.

Flere kliniske forsøg hos patienter med angina pectoris har evalueret nitroglycerinregimer, der inkorporerede et 10 til 12-timers nitratfrit interval. I nogle af disse forsøg blev der observeret en stigning i hyppigheden af ​​anginalangreb under nitratfrit interval hos et lille antal patienter. I et forsøg havde patienter nedsat træningstolerance i slutningen af ​​nitratfrit interval. Hæmodynamisk rebound er kun observeret; På den anden side var få undersøgelser så designet, at rebound, hvis det var sket, ville være blevet påvist. Betydningen af ​​disse observationer for den rutinemæssige kliniske anvendelse af transdermal nitroglycerin er ukendt.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Dyrekarcinogeneseundersøgelser med topisk anvendt nitroglycerin er ikke blevet udført.

Rotter, der modtager op til 434 mg/kg/dag med diæt nitroglycerin i 2 år, udviklede dosisrelaterede fibrotiske og neoplastiske ændringer i lever inklusive carcinomer og interstitielle celletumorer i testikler. Ved høj dosis var forekomsten af ​​hepatocellulære carcinomer i begge køn 52% mod 0% i kontroller og forekomster af testikulære tumorer var 52% mod 8% i kontroller. Levetidskostadministration på op til 1058 mg/kg/dag nitroglycerin var ikke tumorigen hos mus.

Nitroglycerin var svagt mutagen i AMES -test udført i to forskellige laboratorier. Ikke desto mindre var der ingen tegn på mutagenicitet i en forgæves dominerende Lethal assay med hanrotter behandlet med doser op til ca. 363 mg/kg/dag P.O. eller In vitro Cytogenetiske tests hos rotte- og hundevæv.

I en tre-generations reproduktionsundersøgelsesundersøgelsesrotter modtog rotter diæt nitroglycerin i doser op til ca. 434 mg/kg/dag i 6 måneder inden parring af F ₀ generation med behandling fortsætter gennem successive F ₁ og F ₂ generationer. Den høje dosis var forbundet med nedsat tilførselsindtag og kropsvægtøgning hos begge køn ved alle parringer. Ingen specifik effekt på fertiliteten af ​​F ₀ Generation blev set. Infertilitet, der blev bemærket i efterfølgende generationer, blev imidlertid tilskrevet øget interstitielt cellevæv og aspermatogenese hos højdosismændene. I denne tre-generationsundersøgelse var der ingen klare beviser for teratogenicitet.

Graviditet

Graviditet Category C

Dyre -teratologiske undersøgelser er ikke blevet udført med nitroglycerin transdermale systemer. Teratologiundersøgelser hos rotter og kaniner blev imidlertid udført med topisk påført nitroglycerin salve ved doser op til 80 mg/kg/dag og 240 mg/kg/dag. Ingen toksiske virkninger på dæmninger eller fostre blev set i nogen testet dosis. Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder. Nitroglycerin bør kun gives til en gravid kvinde, hvis det er klart nødvendigt.

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om nitroglycerin udskilles i human mælk. Fordi mange medikamenter udskilles i human mælk forsigtighed bør udøves, når nitroglycerin administreres til en sygeplejekvinde.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikke etableret.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af minitran transdermal leveringssystem inkluderede ikke tilstrækkelig information for at afgøre, om forsøgspersoner 65 år og ældre reagerer forskelligt fra yngre emner. Yderligere kliniske data fra den offentliggjorte litteratur indikerer, at ældre demonstrerer øget følsomhed over for nitrater, som kan resultere i Hypotension og øget risk of falling. In general dose selection for an elderly patient should be cautious usually starting at low end of the dosing range reflecting the greater frequency of the decreased hepatic renal or cardiac function og of concomitant disease or other drug therapy.

Overdoseringsoplysninger til Minitran

Hæmodynamiske effekter

Nitroglycerin -toksicitet er generelt mild. Den estimerede voksne orale dødelige dosis af nitroglycerin er 200 mg til 1200 mg. Spædbørn kan være mere modtagelige for toksicitet fra nitroglycerin. Konsultation med et giftcenter skal overvejes.

Laboratoriebestemmelser af serumniveauer af nitroglycerin og dets metabolitter er ikke bredt tilgængelige, og sådanne bestemmelser har under alle omstændigheder ingen etableret rolle i håndteringen af ​​nitroglycerin overdosis.

Der er ingen data til rådighed for at antyde fysiologiske manøvrer (f.eks. Manøvrer til at ændre pH i urinen), der kan fremskynde eliminering af nitroglycerin og dets aktive metabolitter. Tilsvarende vides det ikke, hvilken - hvis nogen - af disse stoffer, der med fordel kan fjernes fra kroppen ved hæmodialyse.

Ingen specifik antagonist til vasodilatoreffekterne af nitroglycerin er kendt, og ingen intervention er blevet genstand for kontrolleret undersøgelse som en terapi af nitroglycerin overdosis. Fordi hypotensionen forbundet med nitroglycerin overdosis er resultatet af venodilatation og arteriel hypovolæmi forsigtig terapi i denne situation bør rettes mod stigning i centralvæskevolumen. Passiv højde af patientens ben kan være tilstrækkelig, men intravenøs infusion af normal saltvand eller lignende væske kan også være nødvendig.

Anvendelsen af ​​epinephrin eller andre arterielle vasokonstriktorer i denne indstilling vil sandsynligvis gøre mere skade end gavn.

Hvad er der i frisk frosset plasma

Hos patienter med nyresygdom eller Kongestiv hjertesvigt Terapi, der resulterer i udvidelse af central volumen, er ikke uden fare. Behandling af nitroglycerin overdosis hos disse patienter kan være subtil og vanskelig og invasiv overvågning kan være påkrævet.

Methemoglobinæmi

Nitrationer, der er befriet under metabolismen af ​​nitroglycerin, kan oxidere hæmoglobin til methemoglobin. Selv hos patienter helt uden cytokrom B ₅ Reduktaseaktivitet og endda antagelse af, at nitratgrupper af nitroglycerin er kvantitativt anvendt til oxidation af hæmoglobin ca. 1 mg/kg nitroglycerin skal kræves, før nogen af ​​disse patienter manifesterer klinisk signifikante (≥ 10%) Methemoglobinæmi . Hos patienter med normal reduktase fungerer betydelig produktion af methemoglobin endnu større doser nitroglycerin. I en undersøgelse, hvor 36 patienter modtog 2 til 4 ugers kontinuerlig nitroglycerinbehandling ved 3,1 til 4,4 mg/t, var det gennemsnitlige methemoglobinniveau på 0,2%; Dette var sammenligneligt med den, der blev observeret i parallelle patienter, der modtog placebo.

På trods af disse observationer er der sagsrapporter om betydelig methemoglobinæmi i forbindelse med moderat overdoser af organiske nitrater. Ingen af ​​de berørte patienter var blevet antaget at være usædvanligt modtagelige.

Methemoglobin -niveauer fås fra de fleste kliniske laboratorier. Diagnosen skal mistænkes hos patienter, der udviser tegn på nedsat iltlevering på trods af tilstrækkelig hjerteproduktion og tilstrækkelig arteriel PO ₂ . Klassisk methemoglobinemisk blod beskrives som chokoladebrun uden farveændring ved eksponering for luft.

Methemoglobinæmi should be treated with methylene blue if the patient develops cardiac or CNS effects of hypoxia. The initial dose is 1 to 2 mg/kg infused intravenously over 5 minutes. Repeat methæmoglobin levels should be obtained 30 minutes later og a repeat dose of 0.5 to 1.0 mg/kg may be used if the level remains elevated og the patient is still symptomatic. Relative contraindications for methylene blue include known NADH methæmoglobin reductase deficiency or G-6-PD deficiency. Infants under the age of 4 months may not respond to methylene blue due to immature NADH methæmoglobin reductase. Exchange transfusion has been used successfully in critically ill patients when Methemoglobinæmi is refractory to treatment.

Indeholdere til mynte

Nitroglycerin er kontraindiceret hos patienter, der er allergiske over for det. Allergi Til de klæbemidler, der bruges i nitroglycerinpletter, er også rapporteret, og det udgør på lignende måde en kontraindikation til brugen af ​​dette produkt.

Brug ikke minitran hos patienter, der tager phosphodiesteraseinhibitorer (såsom sildenafil tadalafil eller vardenafil) til erektil dysfunktion eller pulmonal arteriel hypertension. Samtidig brug kan forårsage alvorlige dråber i blodtrykket.

Brug ikke minitran hos patienter, der tager den opløselige guanylatcyklasestimulator riociguat. Samtidig brug kan forårsage hypotension.

Klinisk farmakologi for Minitran

Den vigtigste farmakologiske virkning af nitroglycerin er afslapning af den vaskulære glatte muskel og den deraf følgende dilatation af perifere arterier og vener, især sidstnævnte. Dilatation af venerne fremmer perifer pooling af blod og reducerer venøs tilbagevenden til hjertet og reducerer derved venstre ventrikulært end-diastolisk tryk og lungehøjdehedningstryk (forudindlæst). Arteriolar afslapning reducerer den systoliske arterielle trykstryk for systemisk vaskulær resistens og gennemsnit arterielt tryk (efterbelastning). Dilatation af koronararterierne forekommer også. Den relative betydning af forudindlæst reduktion efterbelastningsreduktion og koronar dilatation forbliver udefineret.

Doseringsregimer til mest kronisk anvendte lægemidler er designet til at tilvejebringe plasmakoncentrationer, der kontinuerligt er større end en minimalt effektiv koncentration. Denne strategi er upassende for organiske nitrater. Flere godt kontrollerede kliniske forsøg har anvendt træningstest til at vurdere den antianginale effektivitet af kontinuerligt leverede nitrater. I det store flertal af disse forsøg var aktive agenter ikke skelnen fra placebo efter 24 timer (eller mindre) af kontinuerlig terapi. Forsøg på at overvinde nitrattolerance ved dosisoptrapning, selv til doser langt over de anvendte akut, har konsekvent mislykket. Først efter at nitrater har været fraværende fra kroppen i flere timer, har deres antianginale effektivitet gendannet.

Farmakokinetik

Mængden af ​​distribution af nitroglycerin er ca. 3 l/kg, og nitroglycerin ryddes fra dette volumen til ekstremt hurtige hastigheder med et resulterende serumhalveringstid på ca. 3 minutter. De observerede clearancehastigheder (tæt på 1L/kg/min) overstiger i høj grad leverblod; Kendte steder med ekstrahepatisk metabolisme inkluderer røde blodlegemer og vaskulære vægge.

De første produkter i metabolismen af ​​nitroglycerin er uorganisk nitrat og 12- og 13-dinitroglyceroler. Dinitraterne er mindre effektive vasodilatorer end nitroglycerin, men de er længere levet i serumet, og deres nettobidrag til den samlede virkning af kroniske nitroglycerinregimer er ikke kendt. Dinitraterne metaboliseres yderligere til (ikke vasoaktive) mononitrater og i sidste ende til glycerol og kuldioxid.

For at undgå udvikling af tolerance over for nitroglycerin-medikamentfrie intervaller på 10 til 12 timer vides det at være tilstrækkelige; Kortere intervaller er ikke undersøgt godt. I et godt kontrollerede kliniske forsøg syntes forsøgspersoner, der modtog nitroglycerin, at udvise en rebound- eller tilbagetrækningseffekt, så deres træningstolerance i slutningen af ​​det daglige lægemiddelfrit interval var mindre end det, der blev udstillet af den parallelle gruppe, der modtog placebo.

Hos raske frivillige nås steady-state plasmakoncentrationer af nitroglycerin med ca. 2 timer efter påføring af en patch og opretholdes i varigheden af ​​at bære systemet (observationer er blevet begrænset til 24 timer). Ved fjernelse af plasteret falder plasmakoncentrationen med en halveringstid på cirka en time.

Kliniske forsøg

Regimer, hvor nitroglycerinpletter blev båret i 12 timer dagligt, er blevet undersøgt i godt kontrollerede forsøg op til 4 uger i varighed. Start ca. 2 timer efter påføring og fortsat indtil 10 til 12 timer efter påføringsplaster, der leverer mindst 0,4 mg nitroglycerin pr. Time, har konsekvent vist større antianginal aktivitet end placebo. Lavere-dosis patches er ikke blevet undersøgt så godt, men i et stort godt kontrolleret forsøg, hvor patches med højere dosis også blev undersøgt, havde levering af 0,2 mg/t signifikant mindre antianginal aktivitet end placebo.

Det er rimeligt at tro, at hastigheden af ​​nitroglycerinabsorption fra patches kan variere med anvendelsesstedet, men dette forhold er ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt.

Patientinformation til Minitran

Daglige hovedpine ledsager undertiden behandling med nitroglycerin. Hos patienter, der får disse hovedpine, kan hovedpine være en markør for lægemidlets aktivitet. Patienter skal modstå fristelsen til at undgå hovedpine ved at ændre tidsplanen for deres behandling med nitroglycerin, da tab af hovedpine kan være forbundet med samtidig tab af antianginal effektivitet.

Behandling med nitroglycerin kan være forbundet med lethed ved at stå, især lige efter at have steget fra en liggende eller siddende position. Denne effekt kan være hyppigere hos patienter, der også har indtaget alkohol.

Efter normal brug er der nok resterende nitroglycerin i kasserede pletter til, at de er en potentiel fare for børn og kæledyr.

En patientens indlægsseddel leveres med systemerne.