Rapmune

ADVARSEL

Brug af immunsuppression anbefales ikke hos lever- eller lungetransplantationspatienter

• Øget følsomhed over for infektion og den mulige udvikling af lymfom og andre maligniteter kan skyldes immunsuppression

Øget følsomhed for infektion og den mulige udvikling af lymfom kan skyldes immunsuppression. Kun læger, der er oplevet i immunsuppressiv terapi og håndtering af nyretransplantationspatienter, skal bruge Rapamune ^® til profylakse af organafvisning hos patienter, der får nyretransplantationer. Patienter, der modtager lægemidlet, skal styres i faciliteter udstyret og bemandet med tilstrækkeligt laboratorie- og støttende medicinske ressourcer. Den læge, der er ansvarlig for vedligeholdelsesbehandling ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

• Sikkerheden og effektiviteten af ​​Rapamune (Sirolimus) som immunsuppressiv terapi er ikke blevet etableret hos lever- eller lungetransplantationspatienter, og derfor anbefales ikke sådan anvendelse [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Levertransplantation - Overskydende dødelighed Graftab og leverarterie Thrombosis (HAT)

Brugen af ​​Rapamune i kombination med tacrolimus var forbundet med overskydende dødelighed og transplantattab i en undersøgelse i igen Levertransplantationspatienter. Mange af disse patienter havde bevis for infektion på eller i nærheden af ​​dødstidspunktet.

I denne og en anden undersøgelse i igen Levertransplantationspatienter Anvendelse af rapamune i kombination med cyclosporin eller tacrolimus var forbundet med en stigning i HAT; De fleste tilfælde af hat forekom inden for 30 dage efter transplantation og førte de fleste til transplantattab eller død [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

• Lungetransplantation - bronchial anastomotisk dehiscens

Tilfælde af bronchial anastomotisk dehiscens mest dødelig er rapporteret i igen Lungertransplantationspatienter, når Rapamune er blevet brugt som en del af et immunsuppressivt regime [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Descrizing for Rapamine

Rapamune (Sirolimus) er et immunsuppressivt middel. Sirolimus er en makrocyklisk lacton produceret af Streptomyces hygrocopicus. Det kemiske navn på sirolimus (også kendt som rapamycin) er (3 S 6 R 7 E 9 R 10 R 12 R 14 S 15 E 17 E 19 E 21 S 23 S 26 R 27 R 34a S )-91012131421222324252627323334 34a-hexadecahydro-927-dihydroxy-3-[(1 R ) -2 -[(1 S 3 R 4 R ) -4- Hydroxy-3-methoxycyclohexyl] -1-methylethyl] -1021-dimethoxy-6812142026-hexamethyl-2327-epoxy-3 H -Pyrido [21-C] [14] Oxaazacyclohentriacontine-15112829 (4 H 6 H 31 H ) -pentone. Dens molekylære formel er C ₅₁ H ₇₉ INGEN ₁₃ og dens molekylvægt er 914.2. Den strukturelle formel af sirolimus er illustreret som følger.

Sirolimus er en hvid til off-white pulver og er uopløselig i vand, men frit opløseligt i benzylalkoholchloroform aceton og acetonitril.

Rapamune er tilgængelig for administration som en oral opløsning indeholdende 1 mg/ml sirolimus. Rapamune fås også som en solbrun trekantet formet tablet indeholdende 0,5 mg sirolimus som en hvid trekantformet tablet indeholdende 1 mg sirolimus og som en gul-til-beig trekantformet tablet indeholdende 2 mg sirolimus.

De inaktive ingredienser i Rapamune Oral Solution er phosal 50 pg ^® (Phosphatidylcholinpropylenglycolmono- og di-glycerider ethanol-soja-fedtsyrer og ascorbylpalmitat) og polysorbat 80. Rapamune oral opløsning indeholder 1,5%- 2,5% ethanol.

De inaktive ingredienser i rapamune tabletter inkluderer saccharose lactose polyethylenglycol 8000 calciumsulfat mikrokrystallinsk cellulose farmaceutisk glasur talkum titandioxid magnesium stearat povidon poloxamer 188 polyethylen glycol 20000 glyceryl monoleate carnauba wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax wax waxa waxa waxa waxon Waxa waxon. dl -alfa tocopherol og andre ingredienser. De 0,5 mg og 2 mg doseringsstyrker indeholder også gult jern (ferrisk) oxid og brunt jern (ferrisk) oxid.

Uuses for rapamine

Profylakse om afvisning af organer ved nyretransplantation

Rapamune (sirolimus) er indikeret til profylaksen om organafvisning hos patienter i alderen 13 år eller ældre, der modtager nyretransplantationer.

Hos patienter med lav-til-moderat-immunologisk risiko Det anbefales, at rapamune oprindeligt bruges i et regime med cyclosporin og kortikosteroider; Cyclosporin skal trækkes tilbage 2 til 4 måneder efter transplantation [se Dosering og administration ].

Hos patienter med høj-immunologisk risiko (Defineret som sorte modtagere og/eller gentagne nyretransplantationsmodtagere, der mistede et tidligere allograft af immunologisk grund og/eller patienter med højt panelreaktive antistoffer [PRA; peak PRA-niveau> 80%]) Det anbefales, at rapamune bruges i kombination med cyclosporin og corticosteroids for første år efter transplantation [se Dosering og administration Kliniske studier ].

Begrænsninger i brug i nyretransplantation

Cyclosporin-tilbagetrækning er ikke undersøgt hos patienter med BANFF-grad 3 Akut afvisning eller vaskulær afvisning inden cyclosporin-tilbagetrækning af dem, der er dialyseafhængige dem med serumkreatinin> 4,5 mg/DL sorte patienter med multi-organtransplantationer Sekundære transplantationer eller dem med høje niveauer af panelreative antistoffer [See Kliniske studier ].

Hos patienter med høj-immunologisk risiko Sikkerheden og effektiviteten af ​​rapamune anvendt i kombination med cyclosporin og kortikosteroider er ikke undersøgt ud over et år; Derfor efter de første 12 måneder efter transplantation bør eventuelle justeringer af det immunsuppressive regime overvejes på grundlag af patientens kliniske status [se Kliniske studier ].

Hos pædiatriske patienter Sikkerheden og effektiviteten af ​​Rapamune er ikke blevet fastlagt hos patienter <13 years old or in pediatric ( <18 years) renal trensplent patients considered at high-immunologic risk [see Bivirkninger Kliniske studier ].

Sikkerheden og effektiviteten af igen Brug af rapamune uden cyclosporin er ikke blevet etableret hos nyretransplantationspatienter [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Sikkerheden og effektiviteten af Konvertering fra calcineurininhibitorer til Rapamune I vedligeholdelsesrenaltransplantation er patienter ikke blevet etableret [se Kliniske studier ].

Behandling af patienter med lymfangioleiomyomatosis

Rapamune (sirolimus) er indikeret til behandling af patienter med lymfangioleiomyomatosis (LAM).

Dosering til Rapamine

Rapamune skal administreres oralt en gang dagligt konsekvent med eller uden mad [se Terapeutisk lægemiddelovervågning Klinisk farmakologi ].

Tabletter bør ikke knustes eller opdeles. Patienter, der ikke er i stand til at tage tabletterne, skal ordineres løsningen og instrueres i dens anvendelse.

Generel doseringsvejledning til nyretransplantationspatienter

Den indledende dosis af Rapamune skal administreres så hurtigt som muligt efter transplantation. Det anbefales, at rapamune tages 4 timer efter administration af cyclosporin oral opløsning (modificeret) og eller/cyclosporin -kapsler (modificeret) [se Lægemiddelinteraktioner ].

Hyppige rapamune-dosisjusteringer baseret på ikke-steady-state sirolimus-koncentrationer kan føre til overdosering eller underdosering, fordi Sirolimus har en lang halveringstid. Når rapamune vedligeholdelsesdosis er justeret, skal patienterne fortsætte med den nye vedligeholdelsesdosis i mindst 7 til 14 dage før yderligere doseringsjustering med koncentrationsovervågning. Hos de fleste patienter kan dosisjusteringer baseres på enkel andel: ny rapamune dosis = nuværende dosis X (målkoncentration/strømkoncentration). En belastningsdosis skal overvejes ud over en ny vedligeholdelsesdosis, når det er nødvendigt at øge sirolimus -trugkoncentrationer: Rapamune Loading Dosis = 3 x (ny vedligeholdelsesdosis -strømvedligeholdelsesdosis). Den maksimale rapamune -dosis, der administreres på enhver dag, bør ikke overstige 40 mg. Hvis en estimeret daglig dosis overstiger 40 mg på grund af tilsætning af en belastningsdosis, skal belastningsdosis administreres over 2 dage. Sirolimus -trugkoncentrationer skal overvåges mindst 3 til 4 dage efter en belastningsdosis (er).

To milligram (2 mg) rapamune oral opløsning har vist sig at være klinisk ækvivalent med 2 mg rapamune tabletter; Derfor kan disse to formuleringer i denne dosis udskiftes. Det vides dog ikke, om højere doser af Rapamune oral opløsning er klinisk ækvivalente med højere doser af Rapamune-tabletter på mg-til-mg-basis [se Klinisk farmakologi ].

Nyretransplantationspatienter med lav-til-moderat-immunologisk risiko

Rapamine og Cycloversporin Commipment Therapy

For igen Nyretransplantationspatienter Det anbefales, at rapamune oral opløsning og tabletter oprindeligt anvendes i et regime med cyclosporin og kortikosteroider. En belastningsdosis af Rapamune svarende til 3 gange vedligeholdelsesdosis skal gives, dvs. en daglig vedligeholdelsesdosis på 2 mg skal føres med en belastningsdosis på 6 mg. Terapeutisk lægemiddelovervågning skal bruges til at opretholde sirolimus-lægemiddelkoncentrationer inden for målområdet [se Terapeutisk lægemiddelovervågning ].

Rapamune efter cyclosporin tilbagetrækning

Efter 2 til 4 måneder efter transplantation bør cyclosporin gradvist afbrydes over 4 til 8 uger, og Rapamune-dosis skal justeres for at opnå sirolimus-fuldblodkoncentrationer inden for målområdet [se Terapeutisk lægemiddelovervågning ]. Because cyclosporine inhibits The metabolism og trensport of sirolimus sirolimus concentrations may decrease when cyclosporine is discontinued unless The Rapmune dose is increased [see Klinisk farmakologi ].

Nyretransplantationspatienter med høj-immunologisk risiko

Hos patienter med høj-immunologisk risiko anbefales det, at rapamune bruges i kombination med cyclosporin og kortikosteroider i de første 12 måneder efter transplantation [Se Kliniske studier ]. Sikkerheden og effektiviteten af This combination in high-immunologic risk patients has not been studied beyond The first 12 monThs. Therefore after The first 12 monThs following trensplentation eny adjustments to The immunosuppressive regimen should be considered on The basis of The clinical status of The patient.

For patients receiving Rapmune wiTh cyclosporine Rapmune Therapy should be initiated wiTh a loading dose of up to 15 mg on day 1 post-trensplentation. Beginning on day 2 en initial maintenence dose of 5 mg/dag should be given. A trough level should be obtained between days 5 og 7 og The daily dose of Rapmune should Thereafter be adjusted [see Terapeutisk lægemiddelovervågning ].

Startdosis af cyclosporin skal være op til 7 mg/kg/dag i opdelte doser, og dosis skal efterfølgende justeres for at opnå målkoncentrationer Terapeutisk lægemiddelovervågning ]. Prednisone should be administered at a minimum of 5 mg/dag.

Antistofinduktionsterapi kan anvendes.

Dosering hos patienter med lymfangioleiomyomatosis

For patients wiTh lymphengioleiomyomatosis The initial Rapmune dose should be 2 mg/dag. Sirolimus whole blood trough concentrations should be measured in 10-20 days wiTh dosage adjustment to maintain concentrations between 5-15 ng/mL [see Terapeutisk lægemiddelovervågning ].

Hos de fleste patienter kan dosisjusteringer baseres på enkel andel: ny rapamune dosis = nuværende dosis X (målkoncentration/strømkoncentration). Hyppige rapamune-dosisjusteringer baseret på ikke-steady-state sirolimus-koncentrationer kan føre til overdosering eller under dosering, fordi Sirolimus har en lang halveringstid. Når rapamune vedligeholdelsesdosis er justeret, skal patienterne fortsætte med den nye vedligeholdelsesdosis i mindst 7 til 14 dage før yderligere doseringsjustering med koncentrationsovervågning. Når en stabil dosis er opnået, skal terapeutisk lægemiddelovervågning udføres mindst hver tredje måned.

Terapeutisk lægemiddelovervågning

Overvågning af sirolimustrugkoncentrationer anbefales til alle patienter, især hos de patienter, der sandsynligvis har ændret lægemiddelmetabolisme hos patienter ≥ 13 år, som vejer mindre end 40 kg hos patienter med leverfunktion, når en ændring i Rapamune -doseringsformen foretages og under samtidig administration af stærke CYP3A4 -inducere og inhibitorer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ].

Terapeutisk lægemiddelovervågning bør ikke være det eneste grundlag for justering af Rapamune -terapi. Der skal gøres omhyggelig opmærksomhed på kliniske tegn/symptomer vævsbiopsi -fund og laboratorieparametre.

Når det bruges i kombination med cyclosporin sirolimus trug-koncentrationer, skal opretholdes inden for målområdet [se Kliniske studier Klinisk farmakologi ]. Following cyclosporine wiThdrawal in trensplent patients at low-to moderate-immunologic risk The target sirolimus trough concentrations should be 16 to 24 ng/mL for The first year following trensplentation. Thereafter The target sirolimus concentrations should be 12 to 20 ng/mL.

Ovenstående anbefalede 24-timers trugkoncentration varierer for sirolimus er baseret på kromatografiske metoder. I øjeblikket i klinisk praksis måles sirolimus -helblodkoncentrationer ved både kromatografiske og immunoassay -metoder. Fordi de målte sirolimus -hele blodkoncentrationer afhænger af den type assay, der anvendes, er de koncentrationer, der er opnået ved disse forskellige metoder, ikke udskiftelige [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Klinisk farmakologi ]. Adjustments to The targeted renge should be made according to The assay utilized to determine sirolimus trough concentrations. Since results are assay og laboratory dependent og The results may chenge over time adjustments to The targeted Therapeutic renge must be made wiTh a detailed knowledge of The site-specific assay used. Therefore communication should be maintained wiTh The laboratory performing The assay. A discussion of different assay meThods is contained in Clinical Therapeutics Volume 22 Supplement B April 2000 [see Referencer ].

Patienter med lav kropsvægt

Den indledende dosering hos patienter ≥13 år, der vejer mindre end 40 kg, skal justeres baseret på kropsoverfladeareal til 1 mg/m ² /dag. Lastningsdosis skal være 3 mg/m ² .

Patienter med nedsat leverfunktion

Det anbefales, at vedligeholdelsesdosis af Rapamune reduceres med ca. en tredjedel hos patienter med mild eller moderat leverfunktion og med cirka halvdelen af ​​patienter med alvorlig levetilskrivning. Det er ikke nødvendigt at modificere dosis af Rapamune Loading [se Brug i specifikke populationer Klinisk farmakologi ].

Patienter med nedsat nyrefunktion

Dosering adjustment is not needed in patients wiTh impaired renal function [see Brug i specifikke populationer ].

Instruktioner til fortynding og administration af Rapamune Oral Solution

Den rav orale dosissprøjte skal bruges til at trække den foreskrevne mængde rapamune oral opløsning tilbage fra flasken. Tøm den korrekte mængde Rapamune fra sprøjten i kun en glas- eller plastbeholder, der holder mindst to (2) ounces (1/4 kop 60 ml) vand eller appelsinsaft. Ingen andre væsker inklusive grapefrugtjuice skal bruges til fortynding [se Lægemiddelinteraktioner Klinisk farmakologi ]. Stir vigorously og drink at once. Refill The container wiTh en additional volume [minimum of four (4) ounces (1/2 cup 120 mL)] of water or orenge juice stir vigorously og drink at once.

Rapamune oral opløsning indeholder polysorbat 80, som vides at øge hastigheden af ​​di- (2-ethylhexyl) phthalat (DEHP) ekstraktion fra polyvinylchlorid (PVC). Dette bør overvejes under forberedelse og administration af Rapamune mundtlig opløsning. Det er vigtigt, at disse henstillinger følges nøje.

Hvor leveret

Dosering Forms And StrengThs

Radamine Oral Soultion

• 60 mg pr. 60 ml i ravglasflaske.

Radimin tabletter

• 0,5 mg tan trekantede formede tabletter markerede rapamune 0,5 mg på den ene side.
• 1 mg hvide trekantede formede tabletter markeret Rapamune 1 mg på den ene side.
• 2 mg gul-til-beige trekantformede tabletter markeret rapamune 2 mg på den ene side.

Opbevaring og håndtering

Da Rapamune ikke absorberes gennem huden, er der ingen særlige forholdsregler. Men hvis der opstår direkte kontakt med den orale opløsning med huden eller øjnene vasker huden grundigt med sæbe og vand; Skyl øjnene med almindeligt vand.

Brug ikke Rapamune efter udløbsdatoen. Udløbsdatoen henviser til den sidste dag i den måned.

Radamine Oral Soultion

Hver Rapamune Oral Solution Carton NDC 0008-1030-06 indeholder en 2 oz (60 ml fyld) Amber Glass-flaske Sirolimus (koncentration på 1 mg/ml) en oral sprøjteadapter til montering i halsen på flasken tilstrækkelig disponible orale sprøjter (Amber-farve) og hætter til daglig dosering og en vedtagelse af tilfælde.

Radamine Oral Soultion bottles should be stored protected from light og refrigerated at 2°C to 8°C (36°F to 46°F). Once The bottle is opened The contents should be used wiThin one monTh. If necessary The patient may store The bottles at room temperatures up to 25°C (77°F) for a short period of time (e.g. not more Then 15 days for The bottles).

En sprøjte (ravfarve) og hætten tilvejebringes til dosering, og produktet kan opbevares i sprøjten i højst 24 timer ved stuetemperaturer op til 25 ° C (77 ° F) eller køles ved 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F). Sprøjten skal kasseres efter en brug. Efter fortynding skal præparatet bruges med det samme.

Radamine Oral Soultion provided in bottles may develop a slight haze when refrigerated. If such a haze occurs allow The product to stog at room temperature og shake gently until The haze disappears. The presence of This haze does not affect The quality of The product.

Radimin tabletter

Radimin tabletter are available as follows:

• NDC 0008-1040-05 0,5 mg tan trekantede formede tabletter markeret rapamune 0,5 mg på den ene side; Flaske indeholder 100 tabletter.
• NDC 0008-1040-10 0,5 mg tan trekantformede tabletter markeret rapamune 0,5 mg på den ene side; i Redipak ^® Kartoner med 100 tabletter (10 blisterkort på 10 tabletter hver).
• NDC 0008-1041-05 1 mg hvid trekantet formede tabletter markeret Rapamune 1 mg på den ene side; Flaske indeholder 100 tabletter.
• NDC 0008-1041-10 1 mg hvid trekantet formede tabletter markeret Rapamune 1 mg på den ene side; i Redipak ^® Kartoner med 100 tabletter (10 blisterkort på 10 tabletter hver).
• NDC 0008-1042-05 2 mg gul-til-beige trekantformede tabletter markeret Rapamune 2 mg på den ene side; Flaske indeholder 100 tabletter.

Radimin tabletter should be stored at 20°C to 25°C [USP Controlled Room Temperature] (68°F to 77°F). Use cartons to protect blister cards og strips from light. Dispense in a tight light-resistent container as defined in The USP.

Distribueret af Wyeth Pharmaceuticals LLC Et datterselskab af Pfizer Inc. Philadelphia PA 19101. Revideret: Aug 2022.

Bivirkninger for Rapmune

Følgende bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af etiketten.

• Øget følsomhed for infektions lymfom og malignitet [se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Overskydende dødelighed Graftab og leverarterie -trombose hos levertransplantationspatienter [se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Bronchial anastomotisk dehiscens hos lungetransplantationspatienter [se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Overfølsomhedsreaktioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Exfoliativ dermatitis [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Angioødem [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Fluidakkumulering og forringelse af sårheling [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hypertriglyceridæmi hypercholesterolæmi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Fald i nyrefunktion i langvarig kombination af cyclosporin med rapamune [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Proteinuri [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Interstitiel lungesygdom [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Øget risiko for calcineurininhibitorinduceret HUS/TTP/TMA [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Embryo-føtal toksicitet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Mandlig infertilitet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

De mest almindelige (≥30%) bivirkninger, der er observeret med Rapamune i kliniske studier til profylakse til afvisning af organer hos modtagere af nyretransplantation, er: Perifert ødem Hypertriglyceridæmi Hypertension Hypercholesterolæmi Kreatinin Paintering af abdominal smerte Diarrhea Hovedache Feber Urinær traktinfektion Anæmias nausa Arthgiia Pains og thrombocytopeni.

Gør tranebærpiller dig tisse

De mest almindelige (≥20%) bivirkninger, der er observeret med Rapamune i den kliniske undersøgelse til behandling af LAM, er: stomatitis diarré abdominal smerte kvalme nasopharyngitis acne brystsmerter perifere ødemer øvre luftvejsinfektion hovedpine svimmelhed myalgi og hypercholesterolemia.

Følgende bivirkninger resulterede i en seponeringshastighed på> 5% i kliniske forsøg til profylakse af nyretransplantation: kreatinin øget hypertriglyceridæmi og TTP. Hos patienter med LAM blev 11% af forsøgspersoner ophørt på grund af bivirkninger uden en enkelt bivirkning, der førte til seponering hos mere end en patient, der behandles med Rapamune.

Kliniske studier Experience In Prophylaxis Of Orgen Rejection Following Nyretransplantationation

Sikkerheden og effektiviteten af Radamine Oral Soultion for The prevention of orgen rejection following renal trensplentation were assessed in two rogomized double-blind multicenter controlled trials [see Kliniske studier ]. The safety profiles in The two studies were similar.

Forekomsten af ​​bivirkninger i den randomiserede dobbeltblinde multicenter placebokontrolleret forsøg (undersøgelse 2), hvor 219 nyretransplantationspatienter modtog rapamune oral opløsning 2 mg/dag 208 modtog rapamune oral opløsning 5 mg/dag og 124 modtaget placebo er vist i tabel 1 nedenfor. Undersøgelsespopulationen havde en gennemsnitlig alder på 46 år (interval 15 til 71 år) fordelingen var 67%mandlig, og sammensætningen efter race var: hvid (78%) sort (11%) asiatiske (3%) latinamerikanske (2%) og andre (5%). Alle patienter blev behandlet med cyclosporin og kortikosteroider. Data (≥ 12 måneder efter transplantation) præsenteret i følgende tabel viser de bivirkninger, der opstod i mindst en af ​​Rapamune-behandlingsgrupperne med en forekomst på ≥20%.

Sikkerhedsprofilen for tabletten adskiller sig ikke fra den orale opløsningsformulering [se Kliniske studier ].

Generelt var bivirkninger relateret til administration af Rapamune afhængig af dosis/koncentration. Selvom en daglig vedligeholdelsesdosis på 5 mg med en belastningsdosis på 15 mg viste sig at være sikker og effektiv, kunne der ikke etableres nogen effektivitetsfordel i forhold til 2 mg -dosis for nyretransplantationspatienter. Patienter, der fik 2 mg rapamune oral opløsning pr. Dag, demonstrerede en generel bedre sikkerhedsprofil end patienter, der fik 5 mg rapamune oral opløsning pr. Dag.

Da kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes med vidt forskellige tilstande, der er observeret i et klinisk forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med det samme eller et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de satser, der er observeret i praksis.

Tabel 1: Bivirkninger, der forekommer ved en frekvens på ≥20% i mindst en af ​​Rapamune-behandlingsgrupperne i en undersøgelse af profylakse af organafvisning efter nyretransplantation (%) ved ≥ 12 måneder efter transplantation (undersøgelse 2)*

Følgende bivirkninger blev rapporteret sjældnere (≥3% men <20%)

Krop som helhed - Sepsis lymfocele herpes zoster herpes simplex.

Kardiovaskulær - Venøs tromboembolisme (inklusive lungeemboli dyb venøs trombose) takykardi.

Fordøjelsessystem - Stomatitis.

Hæmatologisk og lymfatisk system - Trombotisk thrombocytopenisk purpura/hæmolytisk uremisk syndrom (TTP/HUS) leukopeni.

Metabolisk/ernæringsmæssig - Unormal helbredelse forøgede mælkeshydrogenase (LDH) hypokalæmi diabetes mellitus.

Muskuloskeletalt system - Knoglernekrose.

Åndedrætssystem - Pneumonia epistaxis.

Hud - Melanompladecellecarcinom basalcellekarcinom.

Urogenitalt system - Pyelonephritis-tilbagegang i nyrefunktion (kreatinin steg) i langvarig kombination af cyclosporin med rapamune [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ] Ovariecyster Menstruationsforstyrrelser (inklusive amenoré og Menorrhagia).

Mindre ofte ( <3%) occurring adverse reactions includeD: lymphoma/post-trensplent lymphoproliferative disorder mycobacterial infections (including M. tuberculosis ) pancreatitis cytomegalovirus (CMV) og Epstein-Barr-virus.

Øget serumcholesterol og triglycerider

Anvendelsen af ​​rapamune hos nyretransplantationspatienter var forbundet med øget serumcholesterol og triglycerider, der kan kræve behandling.

I undersøgelser 1 og 2 i de novo nyretransplantationspatienter, der begyndte undersøgelsen med fastende total serumcholesterol <200 mg/dL or fasting total serum triglycerider <200 mg/dL there was an increased incidence of hypercholesterolemia (fasting serum cholesterol> 240 mg/dL) eller hypertriglyceridæmi (fastende serum triglycerider> 500 mg/dL) hos patienter, der fik både rapamune 2 mg og rapamune 5 mg sammenlignet med azathioprin og placebo -kontroller.

Behandling af nybegyndt hypercholesterolæmi med lipidsænkende midler var påkrævet hos 42-52% af patienterne, der var indskrevet i Rapamune-armene i undersøgelser 1 og 2 sammenlignet med 16% af patienterne i placebo-armen og 22% af patienterne i azathioprinarmen. I andre rapamune nyretransplantationsundersøgelser krævede op til 90% af patienterne behandling af hyperlipidæmi og hypercholesterolæmi med anti-lipidbehandling (f.eks. Statinsfibrater). På trods af anti-lipidhåndtering havde op til 50% af patienterne faste serumcholesterolniveauer> 240 mg/dL og triglycerider ovenfor anbefalede målniveauer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Unormal helbredelse

Unormale helingsbegivenheder efter transplantationskirurgi inkluderer fascial dehiscence -incisional brok og anastomosisforstyrrelse (f.eks. Sår vaskulær luftvejsoreteral galden).

Maligniteter

Tabel 2 nedenfor opsummerer forekomsten af ​​maligniteter i de to kontrollerede forsøg (undersøgelser 1 og 2) til forebyggelse af akut afvisning [se Kliniske studier ].

Efter 24 måneder (undersøgelse 1) og 36 måneder (undersøgelse 2) efter transplantation var der ingen signifikante forskelle mellem behandlingsgrupper.

Tabel 2: Forekomst (%) af maligniteter i undersøgelse 1 (24 måneder) og undersøgelse 2 (36 måneder) posttransplantation*†

Rapamune efter cyclosporin tilbagetrækning

Forekomsten af ​​bivirkninger blev bestemt gennem 36 måneder i et randomiseret multicenter -kontrolleret forsøg (undersøgelse 3), hvor 215 nyretransplantationspatienter modtog Rapamune som et vedligeholdelsesregime efter cyclosporin -tilbagetrækning, og 215 patienter modtog Rapamune med cyclosporinterapi [se Kliniske studier ]. All patients were treated wiTh corticosteroids. The safety profile prior to rogomization (start of cyclosporine wiThdrawal) was similar to That of The 2 mg Rapmune groups in Studies 1 og 2.

Efter randomisering (ved 3 måneder) oplevede patienter, der havde cyclosporin, fjernet fra deres terapi, højere forekomster af følgende bivirkninger: unormale leverfunktionstest (inklusive øget AST/SGOT og øget alt/SGPT) hypokalæmi -thrombocytopeni og abnorm heling. Omvendt var forekomsten af ​​følgende bivirkninger højere hos patienter, der forblev på cyclosporin end dem, der havde cyclosporin trukket tilbage fra terapi: hypertension cyclosporin toksicitet øgede kreatinin abnormal nyrefunktion giftig nefropati ødem hyperkalæmi hyperuricemia og gum hyperplasia. Gennemsnitlig systolisk og diastolisk blodtryk forbedrede sig markant efter cyclosporin -tilbagetrækning.

Maligniteter

Forekomsten af ​​maligniteter i undersøgelse 3 [se Kliniske studier ] er præsenteret i tabel 3.

I undersøgelse 3 var forekomsten af ​​lymfom/lymfoproliferativ sygdom ens i alle behandlingsgrupper. Den samlede forekomst af malignitet var højere hos patienter, der fik rapamune plus cyclosporin sammenlignet med patienter, der havde trukket cyclosporin tilbage. Konklusioner vedrørende disse forskelle i forekomsten af ​​malignitet kunne ikke foretages, fordi undersøgelse 3 ikke var designet til at overveje malignitetsrisikofaktorer eller systematisk screening af emner for malignitet. Derudover havde flere patienter i Rapamune med Cyclosporine Group en præ-transplantationshistorie med hudkarcinom.

Tabel 3: Forekomst (%) af maligniteter i undersøgelse 3 (Cyclosporin-udtrækningsundersøgelse) ved 36 måneder efter transplantation*†

Høj-immunologiske risiko nyretransplantationspatienter

Sikkerhed blev vurderet hos 224 patienter, der modtog mindst en dosis sirolimus med cyclosporin [se Kliniske studier ]. Overall The incidence og nature of adverse reactions was similar to Those seen in previous combination studies wiTh Rapmune. The incidence of malignency was 1.3% at 12 monThs.

Konvertering fra calcineurininhibitorer til Rapamune i vedligeholdelsesrenal transplantationspopulation

Sikkerheden og effektiviteten af Konvertering fra calcineurininhibitorer til Rapamune in maintenence renal trensplent population have not been established [see Kliniske studier ]. In a study evaluating The safety og efficacy of Konvertering fra calcineurininhibitorer til Rapamune (initial target sirolimus concentrations of 12-20 ng/mL og Then 8-20 ng/mL by chromatographic assay) in maintenence renal trensplent patients enrollment was stopped in The subset of patients (n = 87) wiTh a baseline glomerular filtration rate of less Then 40 mL/min. There was a higher rate of serious adverse events including pneumonia acute rejection graft loss og deaTh in This stratum of The Rapmune treatment arm.

Undergruppen af ​​patienter med en baseline glomerulær filtreringshastighed på mindre end 40 ml/min havde 2 års opfølgning efter randomisering. I denne population var hastigheden for lungebetændelse 25,9% (15/58) mod 13,8% (4/29) transplantattab (ekskl. Død med fungerende transplantattab) var 22,4% (13/58) mod 31,0% (9/29) og død var 15,5% (9/58) versus 3,4% (1/29) i Sirolimus -omdannelsesgruppen og CNi -kontinueringsgruppen.

I undergruppen af ​​patienter med en baseline glomerulær filtreringshastighed på mere end 40 ml/min var der ingen fordel forbundet med omdannelse med hensyn til forbedring i nyrefunktion og en større forekomst af proteinuri i Rapamune -konverteringsarmen.

Samlet set i denne undersøgelse en 5 gange stigning i rapporterne om tuberkulose Blandt Sirolimus 2,0% (11/551) og komparator 0,4% (1/273) behandlingsgrupper blev observeret med 2: 1 randomiseringsskema.

I en anden undersøgelse, der evaluerer sikkerheden og effektiviteten af ​​konvertering fra tacrolimus til Rapamune 3 til 5 måneder efter Kidney-transplantationen, en højere grad af uønskede begivenheder på grund af bivirkninger Akut afvisning og ny begyndelse Diabetes mellitus blev observeret efter konvertering til Rapamune. Der var heller ingen fordel med hensyn til nyrefunktion, og der blev observeret en større forekomst af proteinuri efter konvertering til sirolimus [(se Kliniske studier )].

Pædiatriske nyretransplantationspatienter

Sikkerhed blev vurderet i et kontrolleret klinisk forsøg i pædiatrisk ( <18 years of age) renal trensplent patients considered at high-immunologic risk defined as a history of one or more acute allograft rejection episodes og/or The presence of chronic allograft nephropaThy on a renal biopsy [see Kliniske studier ]. The use of Rapmune in combination wiTh calcineurin inhibitors og corticosteroids was associated wiTh a higher incidence of deterioration of renal function (creatinine increased) compared to calcineurin inhibitor-based Therapy serum lipid abnormalities (including but not limited to increased serum triglycerider og kolesterol) og urinvejsinfektioner.

Patienter med lymfangioleiomyomatosis

Sikkerhed blev vurderet i et kontrolleret forsøg, der involverede 89 patienter med lymfangioleiomyomatosis 46 af dem blev behandlet med Rapamune [se Kliniske studier ]. The adverse drug reactions observed in This trial were consistent wiTh The known safety profile for renal trensplent patients receiving Rapmune wiTh The addition of weight decreased which was reported at a greater incidence wiTh Rapmune when compared to placebo. Adverse reactions occurring at a frequency of ≥20% in The Rapmune treatment group og greater Then placebo include stomatitis diarre abdominal pain kvalme nasopharyngitis Acne brystsmerter peripheral edema Infektion i øvre luftvejsinfektion hovedpine svimmelhed myalgia og hypercholesterolemia.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af rapamune efter godkendelse af rapamune hos transplantationspatienter. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

• Krop som helhed - Lymfødem.
• Kardiovaskulær - Pericardial effusion (inklusive hæmodynamisk signifikante effusioner og tamponade, der kræver intervention hos børn og voksne) og flydende akkumulering.
• Fordøjelsessystem - Ascites.
• Hæmatologisk/lymfatisk - Pancytopenia Neutropeni .
• Hepatobiliary lidelser - Hepatotoksicitet inklusive dødelig levernekrose med forhøjede sirolimustrugkoncentrationer.
• Immunsystem - Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske/anafylactoidreaktioner angioødem og overfølsomhed vasculitis [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Infektioner - Tuberkulose. BK -virusassocieret nefropati er blevet observeret hos patienter, der får immunsuppressiva, herunder Rapamune. Denne infektion kan være forbundet med alvorlige resultater, herunder forværret nyrefunktion og nyretransplantattab. Tilfælde af progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) undertiden er der rapporteret om dødelig hos patienter behandlet med immunsuppressiva, herunder Rapamune [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Clostridium difficile enterocolitis.
• Metabolisk/ernæringsmæssig - Leverfunktionstest unormal AST/SGOT forøget alt/SGPT øget hypophosphatemia hyperglykæmi diabetes mellitus.
• Nervesystem - Posterior reversibelt encephalopathy -syndrom.
• Åndedræt - Tilfælde af interstitiel lungesygdom (inklusive pneumonitis bronchiolitis obliterans, der organiserer lungebetændelse [BOOP] og lungefibrose) Nogle dødelige uden identificeret infektiøs etiologi er forekommet hos patienter, der får immunsuksuberende regimer, herunder Rapamune. I nogle tilfælde har den interstitielle lungesygdom løst ved seponering eller dosisreduktion af Rapamune. Risikoen kan øges, efterhånden som sirolimustrugkoncentrationen øges [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]; lungeblødning; pleural effusion; Alveolær proteinose.
• Hud - Neuroendokrin karcinom i huden (Merkel -cellekarcinom) [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ] eksfoliativ dermatitis [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Urogenital - Nephrotisk syndrom proteinuri -fokal segmental glomerulosklerose ovarie cyster menstruationsforstyrrelser (inklusive amenorrhea og menorrhagia). Azoospermia er rapporteret ved anvendelse af Rapamune og har været reversibel ved seponering af Rapamune i de fleste tilfælde.

Lægemiddelinteraktioner for Rapmune

Sirolimus er kendt for at være et substrat for både cytochrome P-450 3A4 (CYP3A4) og P-glycoprotein (P-gp). Inducerere af CYP3A4 og P-gp kan reducere sirolimus-koncentrationer, hvorimod inhibitorer af CYP3A4 og P-gp kan øge sirolimus-koncentrationer.

Brug med cyclosporin

Cyclosporin A-substrat og inhibitor af CYP3A4 og P-gp blev påvist at øge sirolimus-koncentrationer, når de blev administreret sammen med sirolimus. For at mindske virkningen af ​​denne interaktion med cyclosporin anbefales det, at rapamune tages 4 timer efter administration af cyclosporin oral opløsning (modificeret) og/eller cyclosporin -kapsler (modificeret). Hvis cyclosporin trækkes tilbage fra kombinationsterapi med rapamune højere doser af Rapamune er nødvendige for at opretholde den anbefalede sirolimus -trug -koncentrationsområde [se Dosering og administration Klinisk farmakologi ].

Stærke inducerere og stærke hæmmere af CYP3A4 og P-gp

Undgå samtidig anvendelse af sirolimus med stærke inducere (f.eks. Rifampin rifabutin) og stærke hæmmere (f.eks. Ketoconazol voriconazol itraconazol erythromycin telithromycin clarithromycin) af CYP3A4 og P-gp. Alternative agenter med mindre interaktionspotentiale med sirolimus bør overvejes [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Klinisk farmakologi ].

Grapefrugtjuice

Fordi grapefrugtjuice hæmmer CYP3A4-medieret metabolisme af sirolimus, må det ikke tages med eller bruges til fortynding af Rapamune [se Dosering og administration Lægemiddelinteraktioner Klinisk farmakologi ].

Svage og moderate inducere eller hæmmere af CYP3A4 og P-gp

Træning af forsigtighed, når du bruger sirolimus med lægemidler eller midler, der er modulatorer af CYP3A4 og P-gp. Doseringen af ​​Rapamune og/eller det coadministrerede lægemiddel kan muligvis justeres [se Klinisk farmakologi ].

• Lægemidler, der kunne øge Sirolimus -blodkoncentrationer:
• Lægemidler og andre midler, der kunne reducere sirolimus -koncentrationer: carbamazepin phenobarbital phenytoin rifapentin St. John's Wort (Hypericum perforatum)
• Lægemidler med koncentrationer, der kunne stige, når de gives med Rapamune: Verapamil

Advarsler om Rapmune

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

PRECAUTOS FOR RAPMUNE

Øget følsomhed over for infektion og den mulige udvikling af lymfom

Øget følsomhed for infektion og den mulige udvikling af lymfom og andre maligniteter, især af huden, kan være resultatet af immunsuppression. Hastighederne for lymfom/lymfoproliferativ sygdom observeret i undersøgelser 1 og 2 var 0,7-3,2% (for rapamune-behandlede patienter) mod 0,6-0,8% (azathioprin og placebo-kontrol) [se Bivirkninger ]. Oversuppression of The immune system cen also increase susceptibility to infection including opportunistic infections such as tuberkulose Fatale infektioner og sepsis. Kun læger, der er oplevet i immunsuppressiv terapi og håndtering af organtransplantationspatienter, skal bruge Rapamune til profylakse af organafvisning hos patienter, der får nyretransplantationer. Patienter, der modtager lægemidlet, skal styres i faciliteter udstyret og bemandet med tilstrækkeligt laboratorie- og støttende medicinske ressourcer. Den læge, der er ansvarlig for vedligeholdelsesbehandling, skal have komplet information, der kræves for opfølgningen af ​​patienten.

Levertransplantation

Overskydende dødelighed Graftab og leverarterie Thrombosis

Sikkerheden og effektiviteten af Rapmune as immunosuppressive Therapy have not been established in liver trensplent patients; Therefore such use is not recommended. The use of Rapmune has been associated wiTh adverse outcomes in patients following liver trensplentation including excess mortality graft loss og hepatic artery Thrombosis (HAT). In a study in igen Levertransplantationspatienter Anvendelsen af ​​Rapamune i kombination med tacrolimus var forbundet med overskydende dødelighed og transplantattab (22% i kombination mod 9% på tacrolimus alene). Mange af disse patienter havde bevis for infektion på eller i nærheden af ​​dødstidspunktet.

I denne og en anden undersøgelse i igen Levertransplantationspatienter Anvendelsen af ​​rapamune i kombination med cyclosporin eller tacrolimus var forbundet med en stigning i HAT (7% i kombination mod 2% i kontrolarmen); De fleste tilfælde af HAT forekom inden for 30 dage efter transplantation og førte mest til transplantattab eller død.

I en klinisk undersøgelse i stabil levertransplantationspatienter 6-144 måneder efter levertransplantation og modtagelse af et CNI-baseret regime blev et øget antal dødsfald observeret i gruppen konverteret til et Rapamune-baseret regime sammenlignet med gruppen, der blev fortsat på et CNI-baseret regime, selvom forskellen ikke var statistisk signifikant (NULL,8% versus 1,4%) [se Kliniske studier ].

Lungetransplantation - bronchial anastomotisk dehiscens

Tilfælde af bronchial anastomotisk dehiscens mest dødelig er rapporteret i igen Lungetransplantationspatienter, når Rapamune er blevet brugt som en del af et immunsuppressivt regime.

Sikkerheden og effektiviteten af Rapmune as immunosuppressive Therapy have not been established in lung trensplent patients; Therefore such use is not recommended.

Overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske/anafylactoidreaktioner angioødems exfoliativ dermatitis og overfølsomhed Vasculitis er blevet forbundet med administrationen af ​​Rapamune [se Bivirkninger ].

Angioødem

Rapamune har været forbundet med udviklingen af ​​angioødem. Den samtidige anvendelse af Rapamune med andre lægemidler, der vides at forårsage angioødem, såsom angiotensin-konverterende enzym (ACE) -inhibitorer, kan øge risikoen for at udvikle angioødem. Forhøjede sirolimusniveauer (med/uden samtidig ACE -hæmmere ) kan også styrke angioødemet [se Lægemiddelinteraktioner ]. In some cases The engioedema has resolved upon discontinuation or dose reduction of Rapmune.

Fluidakkumulering og forringelse af sårheling

Der har været rapporter om nedsat eller forsinket sårheling hos patienter, der modtager Rapamune, inklusive lymfocele og sår dehiscens [se Bivirkninger ]. Mammalien target of rapamycin (mTOR) inhibitors such as sirolimus have been shown In vitro At hæmme produktionen af ​​visse vækstfaktorer, der kan påvirke angiogenese -fibroblastproliferation og vaskulær permeabilitet. Lymfocele En kendt kirurgisk komplikation af nyretransplantation forekom markant oftere oftere på en dosisrelateret måde hos patienter behandlet med Rapamune [se Bivirkninger ]. Appropriate measures should be considered to minimize such complications. Patients wiTh a body mass index (BMI) greater Then 30 kg/m ² kan have en øget risiko for unormal sårheling baseret på data fra den medicinske litteratur.

Der har også været rapporter om væskeakkumulering, herunder perifert ødem lymfødem pleural effusion ascites og pericardiale effusioner (inklusive hæmodynamisk signifikante effusioner og tamponade, der kræver intervention hos børn og voksne) hos patienter, der modtager Rapamune.

Hyperlipidæmi

Forøget serumcholesterol og triglycerider, der krævede behandling, forekom hyppigere hos patienter behandlet med rapamune sammenlignet med azathioprin eller placebo -kontroller i undersøgelser 1 og 2 [se Bivirkninger ]. There were increased incidences of hypercholesterolemia (43-46%) og/or hypertriglyceridemia (45-57%) in patients receiving Rapmune compared wiTh placebo controls (each 23%). The risk/benefit should be carefully considered in patients wiTh established hyperlipidemia before initiating en immunosuppressive regimen including Rapmune.

Enhver patient, der administreres rapamune, skal overvåges for hyperlipidæmi. Hvis detekterede interventioner såsom diætøvelse og lipidsænkende midler skal initieres som beskrevet af National Cholesterol Education Program-retningslinjerne.

I kliniske forsøg med patienter, der fik Rapamune plus cyclosporin eller rapamune efter cyclosporin-tilbagetrækning op til 90% af patienterne krævede behandling af hyperlipidæmi og hypercholesterolæmi med anti-lipidbehandling (f.eks. Statiner fibrater). På trods af anti-lipidhåndtering havde op til 50% af patienterne faste serumcholesterolniveauer> 240 mg/dL og triglycerider ovenfor anbefalede målniveauer. Den samtidige administration af Rapamune og HMG-CoA-reduktaseinhibitorer resulterede i bivirkninger, såsom CPK-forhøjninger (3%) myalgi (NULL,7%) og rhabdomyolyse ( <1%). In These trials The number of patients was too small og duration of follow-up too short to evaluate The long-term impact of Rapmune on cardiovascular mortality.

Under Rapamune -terapi med eller uden cyclosporin skal patienter overvåges for forhøjet lipider og patienter, der blev administreret en HMG-CoA-reduktaseinhibitor og/eller fibrat, skal overvåges for den mulige udvikling af rhabdomyolyse og andre bivirkninger som beskrevet i den respektive mærkning for disse midler.

Fald i nyrefunktion

Nyrefunktion skal overvåges nøje under co-administrationen af ​​Rapamune med cyclosporin, fordi langvarig administration af kombinationen er forbundet med forringelse af nyrefunktionen. Patienter, der blev behandlet med cyclosporin og rapamune, blev bemærket at have højere serumkreatininniveauer og lavere glomerulære filtreringshastigheder sammenlignet med patienter behandlet med cyclosporin og placebo- eller azathioprin -kontroller (undersøgelser 1 og 2). Nedgangshastigheden i nyrefunktion i disse undersøgelser var større hos patienter, der fik Rapamune og cyclosporin sammenlignet med kontrolterapier.

Passende justering af det immunsuppressive regime inklusive seponering af Rapamune og/eller cyclosporin bør overvejes hos patienter med forhøjede eller stigende serumkreatininniveauer. Hos patienter ved lav-til-moderat-immunologisk risikoforsætning af kombinationsterapi med cyclosporin ud over 4 måneder efter transplantation bør kun overvejes, når fordelene opvejer risikoen for denne kombination for de enkelte patienter. Der skal udvises forsigtighed, når man bruger midler (f.eks. Aminoglycosider og amphotericin B), som vides at have en skadelig effekt på nyrefunktionen.

Hos patienter med forsinket transplantatfunktion kan Rapamune forsinke genvinding af nyrefunktion.

Proteinuri

Periodisk kvantitativ overvågning af urinproteinudskillelse anbefales. I en undersøgelse, der evaluerer konvertering fra calcineurininhibitorer (CNI) til rapamune i vedligeholdelsesrenal transplantationspatienter 6-120 måneder efter transplantation Forøget urinproteinudskillelse blev ofte observeret fra 6 til 24 måneder efter konvertering til Rapamune sammenlignet med CNI-fortsættelse [se Kliniske studier Bivirkninger ]. Patienter med den største mængde urinproteinudskillelse inden Rapamune -konvertering var dem, hvis proteinudskillelse steg mest efter konvertering. Nybegyndelsesnephrose (nefrotisk syndrom) blev også rapporteret som en bivirkning af behandlingsvingen i 2,2% af Rapamune-konverteringsgruppepatienterne sammenlignet med 0,4% i CNI-fortsættelsesgruppen for patienter. Nephrotisk rækkeviddeproteinuri (defineret som urinprotein og kreatininforhold> 3,5) blev også rapporteret hos 9,2% i Rapamune -konverteringsgruppen af ​​patienter i sammenligning med 3,7% i CNI -fortsættelsesgruppen af ​​patienter. Hos nogle patienter blev reduktion i graden af ​​urinproteinudskillelse observeret for individuelle patienter efter seponering af Rapamune. Sikkerheden og effektiviteten af ​​konvertering fra calcineurininhibitorer til Rapamune hos vedligeholdelsesrenaltransplantationspatienter er ikke blevet fastlagt.

Latente virale infektioner

Immunsupprimerede patienter har en øget risiko for opportunistiske infektioner, herunder aktivering af latente virusinfektioner. Disse inkluderer BK-virusassocieret nefropati, som er blevet observeret hos nyretransplantationspatienter, der modtager immunsuppressiva, herunder Rapamune. Denne infektion kan være forbundet med alvorlige resultater, herunder forværret nyrefunktion og nyretransplantattab [se Bivirkninger ]. Patient monitoring may help detect patients at risk for BK virus-associated nephropaThy. Reduction in immunosuppression should be considered for patients who develop evidence of BK virus-associated nephropaThy.

Tilfælde af progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) er undertiden rapporteret om dødelig hos patienter behandlet med immunsuppressiva inklusive Rapamune. PML præsenterer ofte med hemiparese apati forvirring kognitive mangler og ataksi. Risikofaktorer for PML inkluderer behandling med immunsuppressive terapier og svækkelse af immunfunktion. Hos immunsupprimerede patienter bør læger overveje PML i den differentielle diagnose hos patienter, der rapporterer neurologiske symptomer og konsultation med en neurolog, bør betragtes som klinisk indikeret. Der bør overvejes at reducere mængden af ​​immunsuppression hos patienter, der udvikler PML. Hos transplantationspatienter bør læger også overveje risikoen for, at reduceret immunsuppression repræsenterer i transplantatet.

Interstitiel lungesygdom/ikke-infektiøs pneumonitis

Tilfælde af interstitiel lungesygdom [ILD] (inklusive pneumonitis bronchiolitis obliterans, der organiserer lungebetændelse [Boop] og lungefibrose) Nogle dødelige uden identificeret infektiøs etiologi har forekommet hos patienter, der får immunsuppressive regimenser inklusive rapamune. I nogle tilfælde blev ILD rapporteret med pulmonal hypertension (inklusive pulmonal arteriel hypertension [PAH]) som en sekundær begivenhed. I nogle tilfælde har ILD løst ved seponering eller dosisreduktion af Rapamune. Risikoen kan øges, når truget sirolimus -koncentrationen øges [se Bivirkninger ].

De novo brug uden cyclosporin

Sikkerheden og effektiviteten af igen Brug af rapamune uden cyclosporin er ikke etableret hos nyretransplantationspatienter. I en klinisk undersøgelse af multicenter igen Nyretransplantationspatienter behandlet med rapamune mycophenolat mofetil (MMF) steroider og en IL-2-receptorantagonist havde signifikant højere akutte afvisningshastigheder og numerisk højere dødsrater sammenlignet med patienter behandlet med cyclosporin MMF-steroider og IL-2-receptorantagonist. En fordel med hensyn til bedre nyrefunktion var ikke synlig i behandlingsarmen med igen Brug af rapamune uden cyclosporin. Disse fund blev også observeret i en lignende behandlingsgruppe af et andet klinisk forsøg.

Øget risiko for calcineurininhibitor-induceret hæmolytisk uremisk syndrom/trombotisk thrombocytopenisk purpura/thrombotisk mikroangiopati

Den samtidige anvendelse af rapamune med en calcineurininhibitor kan øge risikoen for calcineurininhibitorinduceret hæmolytisk uremisk syndrom / thrombotisk thrombocytopenisk purpura / thrombotisk mikroangiopati (HUS / TTP / TMA) [se Bivirkninger ].

Antimikrobiel profylakse

Tilfælde af Pneumocystis carinii Der er rapporteret om lungebetændelse hos transplantationspatienter, der ikke modtager antimikrobiel profylakse. Derfor antimikrobiel profylakse til Pneumocystis carinii Lungebetændelse skal administreres i 1 år efter transplantation.

Cytomegalovirus (CMV) Profylakse anbefales i 3 måneder efter transplantation, især for patienter med øget risiko for CMV -sygdom.

Embryo-føtal toksicitet

Baseret på dyreforsøg og handlingsmekanismen [se Klinisk farmakologi ] Rapamune kan forårsage fosterskader, når den administreres til en gravid kvinde. I dyreforsøg forårsagede sirolimus embryo-føtal toksicitet, når den blev administreret i perioden med organogenese ved moderens eksponeringer, der var lig med eller mindre end menneskelige eksponeringer ved den anbefalede laveste startdosis. Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster. Rådgive kvindelige patienter om reproduktivt potentiale for at undgå at blive gravid og bruge meget effektiv prævention, mens de bruger Rapamune og i 12 uger efter afslutningen af ​​behandlingen [se Brug i specifikke populationer ].

Mandlig infertilitet

Azoospermia eller oligospermi kan observeres [se Bivirkninger Ikke -klinisk toksikologi ]. Rapmune is en enti-proliferative drug og affects rapidly dividing cells like The germ cells.

Forskellige sirolimus -trug -koncentration rapporteret mellem kromatografiske og immunoassay -metoder

I øjeblikket i klinisk praksis måles sirolimus -helblodkoncentrationer ved forskellige kromatografiske og immunoassay -metoder. Patientprøvekoncentrationsværdier fra forskellige assays kan muligvis ikke udskiftes [se Dosering og administration ].

Hudcancerbegivenheder

Patienter på immunsuppressiv terapi har en øget risiko for hudkræft. Eksponering for sollys og ultraviolet (UV) lys skal begrænses ved at bære beskyttelsesbeklædning og bruge en bred spektrum solcreme med en høj beskyttelsesfaktor [se Bivirkninger ].

Immuniseringer

Anvendelsen af ​​levende vacciner bør undgås under behandling med Rapamune; Levende vacciner kan omfatte, men er ikke begrænset til følgende: mæslinger fåresyge røde hunde oral polio BCG Yellow Fever Varicella og Ty21A Typhoid. Immunsuppressiva kan påvirke responsen på vaccination. Derfor under behandling med Rapamune -vaccination kan det være mindre effektivt.

glycerin hvad bruges det til

Interaktion med stærke hæmmere og inducerere af CYP3A4 og/eller P-gp

Undgå samtidig brug af rapamune med stærke hæmmere af CYP3A4 og/eller P-gp (såsom ketoconazol voriconazol itraconazol erythromycin telithromycin eller clarithromycin) eller stærke indrucere af CYP3A4 og/eller P-gp (såsom rifampin eller rifabutin) [se Lægemiddelinteraktioner ].

Cannabidiol -lægemiddelinteraktioner

Når cannabidiol og rapamune co-administreres nøje overvåger for en stigning i sirolimus-blodniveauer og for bivirkninger, der tyder på sirolimus-toksicitet. En dosisreduktion af Rapamune skal overvejes efter behov, når Rapamune administreres med cannabidiol [se Dosering og administration og Lægemiddelinteraktioner ].

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgive patienter deres familier og deres plejere om at læse Medicin vejledning og Instructions for Use til den mundtlige løsning og hjælpe dem med at forstå dens indhold. Den komplette tekst til Medicin vejledning og Instructions for Use For den mundtlige løsning genoptrykt i slutningen af ​​dokumentet.

Se FDA-godkendt medicinalvejledning og instruktioner til brug til den mundtlige løsning.

Dosering

Patienter skal gives komplette doseringsinstruktioner [se FDA-godkendt Patientinformation ].

Hudcancerbegivenheder

Rådgive patienter om, at udsættelse for sollys og ultraviolet (UV) lys skal begrænses ved at bære beskyttende

tøj og bruger en bred spektrum solcreme med en høj beskyttelsesfaktor på grund af den øgede risiko for hudkræft [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Graviditet og amning

Rådgiv kvindelige patienter om reproduktivt potentiale for at undgå at blive gravid under hele behandlingen og i 12 uger efter Rapamune -terapi er stoppet. Rapamune kan forårsage føtal skade, hvis det tages under graviditeten. Rådgive en gravid kvinde om den potentielle risiko for hendes foster. Før man tager en beslutning om at amme, informerer patienten om, at virkningerne af amning hos spædbørn, mens dette lægemiddel tager dette stof, er ukendt, men der er potentiale for alvorlige bivirkninger [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer ].

Infertilitet

Informer mandlige og kvindelige patienter om, at Rapamune kan forringe fertiliteten [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Bivirkninger Brug i specifikke populationer Ikke -klinisk toksikologi ].

Dette produkts etiket er muligvis blevet opdateret. For aktuelle fuldt ordineringsoplysninger kan du besøge www.pfizer.com.

For medical information about Rapmune please visit www.pfizermedinfo.com or call 1-800-438-1985.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Karcinogenicitetsundersøgelser blev udført hos mus og rotter. I en 86-ugers kvindemusundersøgelse ved Sirolimus doser 30 til 120 gange højere end den 2 mg daglige kliniske dosis (justeret for kropsoverfladeareal) var der en statistisk signifikant stigning i ondartet lymfom ved alle dosisniveauer sammenlignet med kontroller. I en anden musestudie i doseringer, der var ca. 3 til 16 gange, blev den kliniske dosis (justeret for kropsoverfladeareal) hepatocellulært adenom og karcinom hos mænd betragtet som sirolimus-relateret. I den 104-ugers rotteundersøgelse ved doseringer svarende til eller lavere end den kliniske dosis på 2 mg dagligt (justeret for kropsoverfladeareal) var der ingen signifikante fund.

Sirolimus var ikke genotoksisk i In vitro Bakteriel omvendt mutationsassay Den kinesiske hamster æggestokkekromosomal aberrationsassay Muslymfomcelle -fremadmutationsassayet eller forgæves Musmikronukleusassay.

Når kvindelige rotter blev behandlet af oral sonde med sirolimus og parret til ubehandlede mænd, blev kvindelig fertilitet reduceret ved 0,5 mg/kg (NULL,5 gange den kliniske dosis på 2 mg på et kropsoverfladeareal) på grund af nedsat implantation. Derudover blev der observeret reduceret æggestokk og livmodervægt. NOAEL for kvindelig rottefrugtbarhed var 0,1 mg/kg (NULL,5 gange den kliniske dosis på 2 mg).

Når mandlige rotter blev behandlet af oral sonde med sirolimus og parret til ubehandlede hunner, blev mandlig fertilitet reduceret ved 2 mg/kg (NULL,7 gange den kliniske dosis på 2 mg på grund af kropsoverfladearealet). Atrofi af testes epididymider prostata -seminiferøse tubuli og reducerede sædtællinger blev observeret. NOAEL for mandlig rottefrugtbarhed var 0,5 mg/kg (NULL,5 gange den kliniske dosis på 2 mg).

Testikulær rørformet degeneration blev også set i en 4-ugers intravenøs undersøgelse af sirolimus i aber ved 0,1 mg/kg (1 gange den kliniske dosis på 2 mg på et kropsoverfladeareal).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på dyreforsøg og handlingsmekanismen kan Rapamune forårsage føtal skade, når det administreres til en gravid kvinde [se Data Klinisk farmakologi ]. There are limited data on The use of sirolimus during pregnency; however These data are insufficient to inform a drug-associated risk of adverse developmental outcomes. In enimal studies sirolimus was embryo/fetotoxic in rats at sub-Therapeutic doses [see Data ]. Advise pregnent women of The potential risk to a fetus. The estimated background risk of major birTh defects og miscarriage for The indicated population is unknown. In The U.S. general population The estimated background risk of major birTh defects og miscarriage in clinically recognized pregnencies is 2-4% og 15-20% respectively.

Data

Dyredata

Sirolimus krydsede morkagen og var giftig for Conceptus.

I rotte-embryo-føtaludviklingsundersøgelser blev gravide rotter administreret sirolimus oralt i perioden med organogenese (svangerskabsdag 6-15). Sirolimus producerede embryo-føtal dødelighed ved 0,5 mg/kg (NULL,5 gange den kliniske dosis på 2 mg på kropsoverfladeareal) og reducerede føtalvægt ved 1 mg/kg (5 gange den kliniske dosis på 2 mg). No-observeret bivirkningsniveau (NOAEL) for føtal toksicitet hos rotter var 0,1 mg/kg (NULL,5 gange den kliniske dosis på 2 mg). Mødretoksicitet (vægttab) blev observeret ved 2 mg/kg (10 gange den kliniske dosis på 2 mg). NOAEL for moderlig toksicitet var 1 mg/kg. I kombination med cyclosporinrotter havde øget embryo-føtal dødelighed sammenlignet med sirolimus alene.

I kaninembryo-føtaludviklingsundersøgelser blev gravide kaniner administreret sirolimus oralt i perioden med organogenese (drægtighedsdag 6-18). Der var ingen virkninger på embryo-føtaludvikling ved doser op til 0,05 mg/kg (NULL,5 gange den kliniske dosis på 2 mg på kropsoverfladeareal); Ved doser på 0,05 mg/kg og over evnen til at opretholde en vellykket graviditet blev imidlertid nedsat (dvs. embryo-føtal abort eller tidlig resorption). Mødretoksicitet (nedsat kropsvægt) blev observeret ved 0,05 mg/kg. NOAEL for moderlig toksicitet var 0,025 mg/kg (NULL,25 gange den kliniske dosis på 2 mg).

I en undersøgelse før og efter fødslen blev gravide hunner før og efter fødslen doseret under drægtighed og amning (svangerskabsdag 6 gennem laktationsdag 20). En øget forekomst af døde hvalpe, der resulterede i reduceret levende kuldstørrelse, forekom ved 0,5 mg/kg (NULL,5 gange den kliniske dosis på 2 mg/kg på et kropsoverfladeareal). Ved 0,1 mg/kg (NULL,5 gange den kliniske dosis på 2 mg) var der ingen bivirkninger på afkom. Sirolimus forårsagede ikke mødre -toksicitet eller påvirkede udviklingsparametre i det overlevende afkom (morfologisk udvikling af motoraktivitet eller fertilitetsvurdering) ved 0,5 mg/kg den højeste dosis, der blev testet.

Amning

Risikooversigt

Det vides ikke, om sirolimus er til stede i human mælk. Der er ingen data om dens virkninger på det ammede spædbørn eller mælkeproduktion. De farmakokinetiske og sikkerhedsprofiler af sirolimus hos spædbørn er ikke kendt.

Sirolimus er til stede i mælken fra ammende rotter. Der er potentiale for alvorlige bivirkninger fra sirolimus hos ammede spædbørn baseret på handlingsmekanisme [se Klinisk farmakologi ]. The developmental og healTh benefits of breastfeeding should be considered along wiTh The moTher’s clinical need for Rapmune og eny potential adverse effects on The breastfed child from Rapmune.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Svangerskabsforebyggelse

Kvinder bør ikke være gravide eller blive gravide, mens de modtager Rapamune. Rådgive kvinder med reproduktionspotentiale om, at dyreforsøg har vist sig, at Rapamune er skadelige for det udviklende foster. Kvinder af reproduktionspotentiale anbefales at bruge meget effektiv præventionsmetode. Effektiv prævention skal initieres inden Rapamune -terapi under Rapamune -terapi og i 12 uger efter, at Rapamune -terapien er blevet stoppet [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Graviditet ].

Infertilitet

Baseret på kliniske fund og fund hos dyr, som mandlig og kvindelig fertilitet kan kompromitteres af behandlingen med Rapamune [Se Bivirkninger Ikke -klinisk toksikologi ]. Ovarien cysts og menstrual disorders (including amenorrhea og menorrhagia) have been reported in females wiTh The use of Rapmune. Azoospermia has been reported in males wiTh The use of Rapmune og has been reversible upon discontinuation of Rapmune in most cases.

Pædiatrisk brug

Nyretransplantation

Sikkerheden og effektiviteten af Rapmune in pediatric patients <13 years have not been established.

Sikkerheden og effektiviteten af Radamine Oral Soultion og Radimin tabletter have been established for prophylaxis of orgen rejection in renal trensplentation in children ≥13 years judged to be at low- to moderate-immunologic risk. Use of Radamine Oral Soultion og Radimin tabletter in This subpopulation of children ≥ 13 years is supported by evidence from adequate og well-controlled trials of Radamine Oral Soultion in adults wiTh additional pharmacokinetic data in pediatric renal trensplentation patients [see Klinisk farmakologi ].

Sikkerheds- og effektivitetsoplysninger fra et kontrolleret klinisk forsøg i pædiatrisk og ungdom ( <18 years of age) renal trensplent patients judged to be at high-immunologic risk defined as a history of one or more acute rejection episodes og/or The presence of chronic allograft nephropaThy do not support The chronic use of Radamine Oral Soultion or Tabletter in combination wiTh calcineurin inhibitors og corticosteroids due to The higher incidence of lipid abnormalities og deterioration of renal function associated wiTh These immunosuppressive regimens compared to calcineurin inhibitors wiThout increased benefit wiTh respect to acute rejection graft survival or patient survival [see Kliniske studier ].

Lymfangioleiomyomatosis

Sikkerheden og effektiviteten af Rapmune in pediatric patients <18 years have not been established.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af rapamune oral opløsning eller tabletter inkluderede ikke tilstrækkeligt antal patienter ≥65 år til at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre patienter. Data, der vedrører sirolimustrugkoncentrationer, antyder, at dosisjusteringer baseret på alder hos geriatriske nyrepatienter ikke er nødvendige. Forskelle i svar mellem de ældre og yngre patienter er ikke blevet identificeret. Generelt skal valg af dosis for en ældre patient være forsigtig, der normalt starter ved den lave ende af doseringsområdet, der afspejler den større hyppighed af nedsat lever- eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi.

Patienter med nedsat leverfunktion

Vedligeholdelsesdosis af Rapamune skal reduceres hos patienter med nedsat leverfunktion [se Dosering og administration Klinisk farmakologi ].

Patienter med nedsat nyrefunktion

Dosering adjustment is not required in patients wiTh renal impairment [see Dosering og administration Klinisk farmakologi ].

Oversdosis information til rapamine

Rapporter om overdosering med Rapamune er modtaget; Imidlertid har erfaringen været begrænset. Generelt er de bivirkninger af overdosering i overensstemmelse med dem, der er anført i afsnittet om bivirkninger [se Bivirkninger ].

Generelle støttende foranstaltninger skal følges i alle tilfælde af overdosering. Baseret på den lave vandige opløselighed og høj erytrocyt- og plasmaproteinbinding af sirolimus forventes det, at sirolimus ikke kan dialyzes i nogen væsentlig grad. Hos mus og rotter var den akutte orale LD50 større end 800 mg/kg.

Modsættelse af Rapumine

Rapamine er kontrakt i patientanter med en overhøjde til Rapamine [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Klinisk farmakologi for Rapmune

Handlingsmekanisme

Sirolimus inhiberer T-lymfocytaktivering og proliferation, der forekommer som respons på antigen og cytokin (interleukin [IL] -2 IL-4 og IL-15) stimulering med en mekanisme, der adskiller sig fra andre immunsuppressivaer. Sirolimus inhiberer også antistofproduktion. I celler binder Sirolimus til det immunofilin FK-bindingsprotein-12 (FKBP-12) for at generere et immunsuppressivt kompleks. Sirolimus: FKBP-12-komplekset har ingen indflydelse på calcineurinaktivitet. Dette kompleks binder til og hæmmer aktiveringen af ​​pattedyrmålet for rapamycin (mTOR) en nøgleforstyrrende kinase. Denne inhibering undertrykker cytokindrevet T-celleproliferation, der hæmmer progressionen fra G1 til S-fasen af ​​cellecyklussen. Pattedyrmål for rapamycin (mTOR) hæmmere som sirolimus er vist In vitro At hæmme produktionen af ​​visse vækstfaktorer, der kan påvirke angiogenese -fibroblastproliferation og vaskulær permeabilitet.

Undersøgelser i eksperimentelle modeller viser, at sirolimus forlænger allograft (nyrehjertehud-holmen tarmtarm pancreatico-duodenal og knoglemarv) overlevelse hos mus rotter svin og/eller primater. Sirolimus vender akut afvisning af hjerte- og nyre -allografts hos rotter og forlænger transplantatets overlevelse hos presensibiliserede rotter. I nogle undersøgelser varer den immunsuppressive virkning af sirolimus op til 6 måneder efter seponering af terapi. Denne tolerationseffekt er alloantigen-specifik.

I gnavermodeller af autoimmun sygdom undertrykker sirolimus immunmedierede begivenheder forbundet med systemisk lupus erythematosus collagen-induceret arthritis autoimmun type I diabetes autoimmun myocarditis eksperimentel allergisk encephalomyelitis graft-versus-vært sygdom og autoimmun uveoretinitis.

Aspirin børnebørn

Lymfangioleiomyomatosis involves lung tissue infiltration wiTh smooTh muscle-like cells That harbor inactivating mutations of The tuberous sclerosis complex (TSC) gene (LAM cells). Loss of TSC gene function activates The mTOR signaling paThway resulting in cellular proliferation og release of lymphengiogenic growTh factors. Sirolimus inhibits The activated mTOR paThway og Thus The proliferation of LAM cells.

Farmakodynamik

Oralt administreret rapamune i doser på 2 mg/dag og 5 mg/dag reducerede forekomsten af ​​orgelafvisning markant i afvisning med lav til moderat-immunologisk risikovransplantation efter 6 måneder efter transplantation sammenlignet med enten azathioprin eller placebo [se Kliniske studier ]. There was no demonstrable efficacy adventage of a daily maintenence dose of 5 mg wiTh a loading dose of 15 mg over a daily maintenence dose of 2 mg wiTh a loading dose of 6 mg. Therapeutic drug monitoring should be used to maintain sirolimus drug levels wiThin The target-renge [see Dosering og administration ].

Farmakokinetik

Sirolimus Pharmacokinetics -aktivitet er blevet bestemt efter oral administration hos raske personer pædiatriske patienter, der hepatisk svækkede patienter og nyretransplantationspatienter.

De farmakokinetiske parametre for sirolimus i lav- til moderat-immunologisk risiko voksne nyretransplantationspatienter efter flere doseringer med Rapamune 2 mg dagligt i kombination med cyclosporin og kortikosteroider er sammenfattet i tabel 4.

Tabel 4: Gennemsnit ± SD stabil tilstand Sirolimus farmakokinetiske parametre i lav-til-moderat-immunologiske risiko voksne nyretransplantationspatienter efter rapamune 2 mg dagligt ^ab

Helblodtrug sirolimus -koncentrationer målt ved LC/MS/MS hos nyretransplantationspatienter var signifikant korreleret med AUCτSS. Efter gentagen indgivelse af to gange dagligt uden en indledende belastningsdosis i en multiple-dosisundersøgelse øges den gennemsnitlige trugkoncentration af sirolimus ca. 2 til 3 gange i løbet af de første 6 dage af terapi, på hvilket tidspunkt steady-state nås. En belastningsdosis på 3 gange vedligeholdelsesdosis giver næsten stabil tilstandskoncentrationer inden for 1 dag hos de fleste patienter [se Dosering og administration ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Absorption

Efter administration af Rapamune oral opløsning De gennemsnitstider til topkoncentration (Tmax) af sirolimus er henholdsvis ca. 1 time og 2 timer hos raske forsøgspersoner og nyretransplantationspatienter. Den systemiske tilgængelighed af sirolimus er lav og blev estimeret til at være ca. 14% efter administration af Rapamune oral opløsning. Hos raske forsøgspersoner er den gennemsnitlige biotilgængelighed af sirolimus efter administration af tabletten ca. 27% højere i forhold til opløsningen. Sirolimus -tabletter er ikke bioækvivalente til opløsningen; Imidlertid er der påvist klinisk ækvivalens på dosisniveauet på 2 mg. Sirolimus-koncentrationer efter administration af rapamune oral opløsning til stabile nyretransplantationspatienter er dosisproportionalt mellem 3 og 12 mg/m ² .

Madeffekter

For at minimere variationen i sirolimus -koncentrationer skal både Rapamune mundtlig opløsning og tabletter tages konsekvent med eller uden mad [se Dosering og administration ]. In healThy subjects a high-fat meal (861.8 kcal 54.9% kcal from fat) increased The meen total exposure (AUC) of sirolimus by 23 to 35% compared wiTh fasting. The effect of food on The meen sirolimus Cmax was inconsistent depending on The Rapmune dosage form evaluated.

Fordeling

Det gennemsnitlige (± SD) blod-til-plasma-forhold mellem sirolimus var 36 ± 18 hos stabile nyrer-allograftpatienter, der indikerede, at sirolimus i vid udstrækning er opdelt i dannede blodelementer. Det gennemsnitlige distributionsvolumen (VSS/F) for sirolimus er 12 ± 8 L/kg. Sirolimus er i vid udstrækning bundet (ca. 92%) til humane plasmaproteiner hovedsageligt serumalbumin (97%) α1-syre glycoprotein og lipoproteiner.

Metabolisme

Sirolimus er et substrat for både CYP3A4 og P-gp. Sirolimus metaboliseres i vid udstrækning i tarmvæggen og leveren og gennemgår modtransport fra enterocytter i tyndtarmen ind i tarmen. Inhibitorer af CYP3A4 og P-gp øger sirolimus-koncentrationer. Inducerere af CYP3A4 og P-gp mindsker sirolimus-koncentrationer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Lægemiddelinteraktioner ]. Sirolimus is extensively metabolized by O-demeThylation og/or hydroxylation. Seven (7) major metabolites including hydroxy demeThyl og hydroxydemeThyl are identifiable in whole blood. Some of These metabolites are also detectable in plasma fecal og urine samples. Sirolimus is The major component in humen whole blood og contributes to more Then 90% of The immunosuppressive activity.

Udskillelse

Efter en enkelt dosis af [ ¹⁴ C] sirolimus oral opløsning hos raske frivillige Størstedelen (91%) af radioaktivitet blev udvundet fra fæces, og kun et mindre beløb (NULL,2%) blev udskilt i urin. Den gennemsnitlige ± SD-terminal eliminering halveringstid (T½) af sirolimus efter multiple dosering hos stabile nyretransplantationspatienter blev estimeret til at være ca. 62 ± 16 timer.

Sirolimus -koncentrationer (kromatografisk ækvivalent) observeret i kliniske fase 3 -kliniske studier

Følgende sirolimus -koncentrationer (kromatografisk ækvivalent) blev observeret i kliniske fase 3 -studier til profylakse af organ afvisning igen Nyretransplantationspatienter [se Kliniske studier ].

Tabel 5: Sirolimus fuldblodtrugkoncentrationer observeret hos nyretransplantationspatienter, der er indskrevet i fase 3 -undersøgelser

Tilbagetrækning af cyclosporin og samtidige stigninger i sirolimus-trugkoncentrationer til stabil tilstand krævede cirka 6 uger. Efter cyclosporin-tilbagetrækning blev der krævet større Rapamune-doser på grund af fraværet af inhiberingen af ​​sirolimusmetabolisme og transport med cyclosporin og for at opnå højere mål sirolimus trug-koncentrationer under koncentrationsstyret administration [se Dosering og administration Lægemiddelinteraktioner ].

Lymfangioleiomyomatosis

I et klinisk forsøg med patienter med lymfangioleiomyomatosis var median helblod sirolimus trug -koncentration efter 3 ugers modtagelse af sirolimus -tabletter i en dosis på 2 mg/dag 6,8 ng/ml (interkvartilområde 4,6 til 9,0 ng/ml; n = 37).

Farmakokinetik In Specific Populations

Leverskrivning i leveren

Rapmune was administered as a single oral dose to subjects wiTh normal hepatic function og to patients wiTh Child-Pugh classification A (mild) B (moderate) or C (severe) hepatic impairment. Compared wiTh The values in The normal hepatic function group The patients wiTh mild moderate og severe hepatic impairment had 43% 94% og 189% higher meen values for sirolimus AUC respectively wiTh no statistically significent differences in meen Cmax. As The severity of hepatic impairment increased There were steady increases in meen sirolimus t _1/2 og decreases in The meen sirolimus clearence normalized for body weight (Cl/f/kg).

Vedligeholdelsesdosis af Rapamune skal reduceres med cirka en tredjedel hos patienter med mild til moderat leverfunktion og med cirka halvdelen af ​​patienter med alvorlig levetilskrivning [se Dosering og administration ]. It is not necessary to modify The Rapmune loading dose in patients wiTh mild moderate og severe hepatic impairment. Therapeutic drug monitoring is necessary in all patients wiTh hepatic impairment [see Dosering og administration ].

Nedskærmning af nyren

Effekten af ​​nedsat nyrefunktion på farmakokinetikken af ​​sirolimus er ikke kendt. Der er dog minimal (NULL,2%) renal udskillelse af lægemidlet eller dets metabolitter hos raske frivillige. Lastningen og vedligeholdelsesdoserne af Rapamune behøver ikke justeres hos patienter med nedsat nyrefunktion [se Dosering og administration ].

Pædiatriske nyretransplantationspatienter

Sirolimus farmakokinetiske data blev indsamlet i koncentrationskontrollerede forsøg med pædiatriske nyretransplantationspatienter, der også modtog cyclosporin og kortikosteroider. Målet for trugekoncentrationer var enten 10-20 ng/ml for de 21 børn, der modtog tabletter eller 5-15 ng/ml for det ene barn, der fik oral opløsning. Børnene i alderen 6-11 år (n = 8) modtog gennemsnit ± SD-doser på 1,75 ± 0,71 mg/dag (NULL,064 ± 0,018 mg/kg 1,65 ± 0,43 mg/m ² ). Børnene i alderen 12-18 år (n = 14) modtog gennemsnit ± SD-doser på 2,79 ± 1,25 mg/dag (NULL,053 ± 0,0150 mg/kg 1,86 ± 0,61 mg/m ² ). På tidspunktet for sirolimus-blodprøvetagning til farmakokinetisk evaluering modtog størstedelen (80%) af disse pædiatriske patienter Rapamune-dosis 16 timer efter den en gang daglige cyclosporindosis. Se tabel 6 nedenfor.

Tabel 6: Sirolimus farmakokinetiske parametre (gennemsnit ± SD) hos pædiatriske nyretransplantationspatienter (multiple-dosis koncentrationskontrol) ^ab

Tabel 7 nedenfor opsummerer farmakokinetiske data opnået hos pædiatriske dialysepatienter med kronisk nedsat nyrefunktion.

Tabel 7: Sirolimus farmakokinetiske parametre (middelværdi ± SD) hos pædiatriske patienter med endestage -nyresygdom opretholdt ved hæmodialyse eller peritoneal dialyse (1 3 9 15 mg/m ² Enkelt dosis)*

Geriatrisk

Kliniske undersøgelser af Rapamune inkluderede ikke et tilstrækkeligt antal patienter> 65 år til at afgøre, om de vil reagere anderledes end yngre patienter. Efter administration af Rapamune oral opløsning eller tabletter var Sirolimus -trugkoncentrationsdata hos nyretransplantationspatienter> 65 år svarende til dem i den voksne befolkning 18 til 65 år.

Køn

Sirolimus -clearance hos mænd var 12% lavere end hos kvinder; Mandlige forsøgspersoner havde en markant længere t _1/2 Then did female subjects (72.3 hours versus 61.3 hours). Dose adjustments based on gender are not recommended.

Race

I fase 3 -forsøgene for profylaksen om organafvisning efter nyretransplantation ved hjælp af Rapamune -opløsning eller tabletter og cyclosporin oral opløsning [modificeret] (f.eks. Neoral ^® Oral opløsning) og/eller cyclosporin -kapsler [modificeret] (f.eks. Neoral ^® Bløde gelatinekapsler) [se Kliniske studier ] Der var ingen signifikante forskelle i gennemsnitlige trug sirolimus-koncentrationer over tid mellem sort (n = 190) og ikke-sort (n = 852) patienter i de første 6 måneder efter transplantation.

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

Sirolimus er kendt for at være et substrat for både cytochrome CYP3A4 og P-gp. Den farmakokinetiske interaktion mellem sirolimus og samtidig administrerede lægemidler diskuteres nedenfor. Studieinteraktionsundersøgelser er ikke blevet udført med andre lægemidler end dem, der er beskrevet nedenfor.

Cyclosporin

Cyclosporin is a substrate og inhibitor of CYP3A4 og P-gp. Sirolimus should be taken 4 hours after administration of cyclosporine oral solution (MODIFIED) og/or cyclosporine capsules (MODIFIED). Sirolimus concentrations may decrease when cyclosporine is discontinued unless The Rapmune dose is increased [see Dosering og administration Lægemiddelinteraktioner ].

I en enkeltdosis medikament-lægemiddelinteraktionsundersøgelse blev 24 raske frivillige administreret 10 mg rapamune-tabletter enten samtidig eller 4 timer efter en 300 mg dosis neoral ^® Bløde gelatinkapsler (cyclosporin -kapsler [modificeret]). For samtidig administration blev gennemsnitlig Cmax og AUC forøget med henholdsvis 512% og 148% i forhold til administration af sirolimus alene. Men når de blev givet 4 timer efter cyclosporinadministration, blev Sirolimus Cmax og AUC begge forøget med kun 33% sammenlignet med administration af sirolimus alene.

I en enkelt dosis medikament-lægemiddelinteraktionsundersøgelse blev 24 raske frivillige administreret 10 mg rapamune oral opløsning enten samtidig eller 4 timer efter en 300 mg dosis neoral ^® Bløde gelatinkapsler (cyclosporin -kapsler [modificeret]). For samtidig administration blev den gennemsnitlige Cmax og AUC af sirolimus efter samtidig administration forøget med henholdsvis 116% og 230% i forhold til administration af sirolimus alene. Men når de gives 4 timer efter neoral ^® Bløde gelatinkapsler (cyclosporinkapsler [modificeret]) administration sirolimus Cmax og AUC blev øget med kun 37% og 80% sammenlignet med administration af Rapamune alene.

I en enkeltdosis cross-over lægemiddel-lægemiddelinteraktionsundersøgelse modtog 33 raske frivillige 5 mg rapamune oral opløsning alene 2 timer før og 2 timer efter en 300 mg dosis neoral ^® Bløde gelatinkapsler (cyclosporin -kapsler [modificeret]). Når de gives 2 timer før neoral ^® Bløde gelatinkapsler (cyclosporinkapsler [modificeret]) administration sirolimus Cmax og AUC var sammenlignelige med dem med administration af sirolimus alene. Men når den blev givet 2 timer efter, at den gennemsnitlige Cmax og AUC af sirolimus blev forøget med henholdsvis 126% og 141% i forhold til administration af sirolimus alene.

Betyde cyclosporine Cmax og AUC were not significently affected when Radamine Oral Soultion was given simulteneously or when administered 4 hours after Neoral ^® Bløde gelatinkapsler (cyclosporin -kapsler [modificeret]). Efter multiple-dosis administration af sirolimus givet 4 timer efter neoral ^® Hos nyre efter transplantationspatienter blev cyclosporin oral dosis clearance reduceret, og lavere doser af neorale ^® Bløde gelatinkapsler (cyclosporinkapsler [modificeret]) var nødvendige for at opretholde målcyclosporinkoncentration.

I en undersøgelse med flere doser hos 150 psoriasis-patienter sirolimus 0,5 1,5 og 3 mg/m ² /dag blev administreret samtidigt med Sandimmune ^® Oral opløsning (cyclosporin oral opløsning) 1,25 mg/kg/dag. Stigningen i gennemsnitlige sirolimustrugkoncentrationer varierede mellem 67% til 86% i forhold til da Rapamune blev administreret uden cyclosporin. Intersubject -variationen (% CV) for sirolimustrugkoncentrationer varierede fra 39,7% til 68,7%. Der var ingen signifikant effekt af sirolimus med flere doser på cyclosporintrugkoncentrationer efter Sandimmune ^® Oral opløsning (cyclosporin oral opløsning) administration. Imidlertid var% CV højere (område 85,9% -165%) end dem fra tidligere undersøgelser.

Diltiazem

Diltiazem is a substrate og inhibitor of CYP3A4 og P-gp; sirolimus concentrations should be monitored og a dose adjustment may be necessary [see Lægemiddelinteraktioner ]. The simulteneous oral administration of 10 mg of sirolimus oral solution og 120 mg of diltiazem to 18 healThy volunteers significently affected The bioavailability of sirolimus. Sirolimus Cmax tmax og AUC were increased 1.4- 1.3- og 1.6-fold respectively. Sirolimus did not affect The pharmacokinetics of eiTher diltiazem or its metabolites desacetyldiltiazem og desmeThyldiltiazem.

Erythromycin

Erythromycin is a substrate og inhibitor of CYP3A4 og P-gp; co-administration of sirolimus oral solution or tablets og eryThromycin is not recommended [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ]. The simulteneous oral administration of 2 mg daily of sirolimus oral solution og 800 mg q 8h of eryThromycin as eryThromycin eThylsuccinate tablets at steady state to 24 healThy volunteers significently affected The bioavailability of sirolimus og eryThromycin. Sirolimus Cmax og AUC were increased 4.4-og 4.2-fold respectively og tmax was increased by 0.4 hr. Erythromycin Cmax og AUC were increased 1.6-og 1.7-fold respectively og tmax was increased by 0.3 hr.

Ketoconazol

Ketoconazol is a strong inhibitor of CYP3A4 og P-gp; co-administration of sirolimus oral solution or tablets og ketoconazole is not recommended [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ]. Multiple-dose ketoconazole administration significently affected The rate og extent of absorption og sirolimus exposure after administration of Radamine Oral Soultion as reflected by increases in sirolimus Cmax tmax og AUC of 4.3-fold 38% og 10.9-fold respectively. However The terminal t½ of sirolimus was not chenged. Single-dose sirolimus did not affect steady-state 12-hour plasma ketoconazole concentrations.

Rifampin

Rifampin is a strong inducer of CYP3A4 og P-gp; co-administration of Rapmune oral solution or tablets og rifampin is not recommended. In patients where rifampin is indicated alternative Therapeutic agents wiTh less enzyme induction potential should be considered [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ]. Pretreatment of 14 healThy volunteers wiTh multiple doses of rifampin 600 mg daily for 14 days followed by a single 20-mg dose of sirolimus oral solution greatly decreased sirolimus AUC og Cmax by about 82% og 71% respectively.

Verapamil

Verapamil is a substrate og inhibitor of CYP3A4 og P-gp; sirolimus concentrations should be monitored og a dose adjustment may be necessary; [see Lægemiddelinteraktioner ]. The simulteneous oral administration of 2 mg daily of sirolimus oral solution og 180 mg q 12h of verapamil at steady state to 25 healThy volunteers significently affected The bioavailability of sirolimus og verapamil. Sirolimus Cmax og AUC were increased 2.3-og 2.2-fold respectively wiThout substential chenge in tmax. The Cmax og AUC of The pharmacologically active S(-) enentiomer of verapamil were boTh increased 1.5-fold og tmax was decreased by 1.2 hr.

Lægemidler, der kan administreres co-administreret uden dosisjustering

Klinisk signifikante farmakokinetiske lægemiddel-lægemiddelinteraktioner blev ikke observeret i undersøgelser af lægemidler, der er anført nedenfor. Sirolimus og disse lægemidler kan administreres co-administreret uden dosisjusteringer.

• Acyclovir
• Atorvastatin
• Digoxin
• Glyburid
• Nifedipin
• Norestrel/ethinyl østradiol (LO/ovral ^® )
• Prednisolon
• Sulfamethoxazol/trimethoprim (Bactrim ^® )

Andre medikamenter med lægemiddel

Samforvinding af Rapamune med andre kendte stærke hæmmere af CYP3A4 og/eller P-gp (såsom voriconazol itraconazol telithromycin eller clarithromycin) eller andre kendte stærke inducere af CYP3A4 og/eller P-gp (såsom rifabutin) anbefales ikke [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ]. In patients in whom strong inhibitors or inducers of CYP3A4 are indicated alternative Therapeutic agents wiTh less potential for inhibition or induction of CYP3A4 should be considered.

Der skal udvises omhu, når medikamenter eller andre stoffer, der er substrater og/eller hæmmere eller inducerere af CYP3A4, administreres samtidigt med Rapamune. Andre lægemidler, der har potentialet til at øge sirolimus -blodkoncentrationer, inkluderer (men er ikke begrænset til):

• Calciumkanalblokkere: Nicardipin.
• Antifungale midler: clotrimazol fluconazol.
• Antibiotika: TroleanDomycin.
• Gastrointestinale prokinetiske midler: cisapride metoclopramid.
• Andre lægemidler: Bromocriptine Cimetidine Danazol Letermovir Proteaseinhibitorer (f.eks. For HIV og hepatitis C, der inkluderer medikamenter som Ritonavir Indinavir Boceprevir og Telaprevir) .

Andre lægemidler, der har potentialet til at reducere sirolimus -koncentrationer, inkluderer (men er ikke begrænset til):

• Anticonvulsiva: Carbamazepin Phenobarbital Phenytoin.
• Antibiotika: Rifapentin.

Andre interaktioner med lægemiddelfødevarer

Grapefrugtjuice reducerer CYP3A4-medieret lægemiddelmetabolisme. Grapefrugtjuice må ikke tages med eller bruges til fortynding af Rapamune [se Dosering og administration Lægemiddelinteraktioner ].

Interaktioner med lægemiddel-urb

St. John's Wort ( Hypericum perforatum ) inducerer CYP3A4 og P-gp. Da Sirolimus er et underlag for både cytochrome CYP3A4 og P-gp, er der potentialet for, at brugen af ​​St. John's Wort hos patienter, der modtager Rapamune, kan resultere i reducerede sirolimus-koncentrationer [se Lægemiddelinteraktioner ].

Kliniske studier

Profylakse af afvisning af organer hos nyretransplantationspatienter

Radamine Oral Soultion

Sikkerheden og effektiviteten af Radamine Oral Soultion for The prevention of orgen rejection following renal trensplentation were assessed in two rogomized double-blind multicenter controlled trials. These studies compared two dose levels of Radamine Oral Soultion (2 mg og 5 mg once daily) wiTh azaThioprine (Undersøgelse 1) or placebo (Undersøgelse 2) when administered in combination wiTh cyclosporine og corticosteroids. Undersøgelse 1 was conducted in The United States at 38 sites. Seven hundred nineteen (719) patients were enrolled in This trial og rogomized following trensplentation; 284 were rogomized to receive Radamine Oral Soultion 2 mg/dag; 274 were rogomized to receive Radamine Oral Soultion 5 mg/dag og 161 to receive azaThioprine 2-3 mg/kg/dag. Undersøgelse 2 was conducted in Australia Cenada Europe og The United States at a total of 34 sites. Five hundred seventy-six (576) patients were enrolled in This trial og rogomized before trensplentation; 227 were rogomized to receive Radamine Oral Soultion 2 mg/dag; 219 were rogomized to receive Radamine Oral Soultion 5 mg/dag og 130 to receive placebo. In boTh studies The use of entilymphocyte entibody induction Therapy was prohibited. In boTh studies The primary efficacy endpoint was The rate of efficacy failure in The first 6 monThs after trensplentation. Efficacy failure was defined as The first occurrence of en acute rejection episode (confirmed by biopsy) graft loss or deaTh.

Nedenstående tabeller opsummerer resultaterne af de primære effektivitetsanalyser fra disse forsøg. Rapamune oral opløsning ved doser på 2 mg/dag og 5 mg/dag reducerede forekomsten af ​​effektivitetssvigt (statistisk signifikant ved <0.025 level; nominal significence level adjusted for multiple [2] dose comparisons) at 6 monThs following trensplentation compared wiTh boTh azaThioprine og placebo.

Tabel 8: Forekomst (%) af effektivitetssvigt efter 6 og 24 måneder for undersøgelse 1 ^ab

Tabel 9: Forekomst (%) af effektivitetssvigt efter 6 og 36 måneder til undersøgelse 2 ^ab

Patient- og transplantatoverlevelse efter 1 år var co-primære endepunkter. Følgende tabel viser transplantat- og patientoverlevelse efter 1 og 2 år i undersøgelse 1 og 1 og 3 år i undersøgelse 2.. Graft- og patientens overlevelsesrater var ens hos patienter, der blev behandlet med Rapamune og komparatorbehandlede patienter.

Tabel 10: Graft og patientoverlevelse (%) til undersøgelse 1 (12 og 24 måneder) og undersøgelse 2 (12 og 36 måneder) ^ab

Reduktionen i forekomsten af ​​første biopsi-bekræftede akutte afvisningsepisoder hos patienter behandlet med Rapamune sammenlignet med kontrolgrupperne omfattede en reduktion i alle afvisningskvaliteter.

I undersøgelse 1, som blev prospektivt stratificeret ved race inden for centereffektivitetssvigt, var den samme for rapamune oral opløsning 2 mg/dag og lavere for rapamune oral opløsning 5 mg/dag sammenlignet med azathioprin hos sorte patienter. I undersøgelse 2, som ikke var prospektivt stratificeret af raceffektivitetssvigt, var den samme for både Rapamune Oral opløsningsdoser sammenlignet med placebo hos sorte patienter. Beslutningen om at bruge den højere dosis af Rapamune mundtlig opløsning hos sorte patienter skal vejes mod den øgede risiko for dosisafhængige bivirkninger, der blev observeret med den rapamune orale opløsning 5-mg dosis [se Bivirkninger ].

Tabel 11: Procentdel af effektivitetssvigt efter race efter 6 måneder ^ab

Betyde glomerular filtration rates (GFR) post-trensplent were calculated by using The Nenkivell equation at 12 og 24 monThs for Undersøgelse 1 og 12 og 36 monThs for Undersøgelse 2. Betyde GFR was lower in patients treated wiTh cyclosporine og Radamine Oral Soultion compared wiTh Those treated wiTh cyclosporine og The respective azaThioprine or placebo control.

Tabel 12: Samlet beregnede glomerulære filtreringshastigheder (gennemsnit ± SEM CC/min) af Nankivell ligning efter transplantation ^ab

Inden for hver behandlingsgruppe i undersøgelser 1 og 2 var gennemsnitlige GFR ved et år efter transplantation lavere hos patienter, der oplevede mindst en episode af biopsi-beviset akut afvisning sammenlignet med dem, der ikke gjorde det.

Nyrefunktion skal overvåges, og passende justering af det immunsuppressive regime bør overvejes hos patienter med forhøjet eller stigende serumkreatininniveauer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Radimin tabletter

Sikkerheden og effektiviteten af Radamine Oral Soultion og Radimin tabletter for The prevention of orgen rejection following renal trensplentation were demonstrated to be clinically equivalent in a rogomized multicenter controlled trial [see Klinisk farmakologi ].

Cyclosporin WiThdrawal Study In Nyretransplantation Patients

Sikkerheden og effektiviteten af Rapmune as a maintenence regimen were assessed following cyclosporine

Tilbagetrækning efter 3 til 4 måneder efter nyretransplantation. Undersøgelse 3 var et randomiseret multicenterkontrolleret forsøg udført på 57 centre i Australien Canada og Europa. Fem hundredeogtyve (525) patienter blev tilmeldt. Alle patienter i denne undersøgelse modtog tabletformuleringen. Denne undersøgelse sammenlignede patienter, der blev administreret rapamune cyclosporin og kortikosteroider kontinuerligt med patienter, der modtog denne samme standardiserede terapi i de første 3 måneder efter transplantation (før-randomiseringsperiode) efterfulgt af tilbagetrækning af cyclosporin. Under cyclosporin -tilbagetrækning blev Rapamune -doserne justeret for at opnå målrettede sirolimus -helblodtrugkoncentrationsområder (16 til 24 ng/ml indtil måned 12, hvorefter 12 til 20 ng/ml derefter blev udtrykt som kromatografiske assayværdier). Efter 3 måneder blev 430 patienter lige så randomiseret til enten at fortsætte Rapamune med cyclosporinbehandling eller for at modtage Rapamune som et vedligeholdelsesregime efter cyclosporin -tilbagetrækning.

Støtteberettigelse til randomisering omfattede ingen BANFF Grad 3 Akut afvisning eller vaskulær afvisningsepisode i de 4 uger før tilfældig tildelingsserumkreatinin ≤4,5 mg/dL og tilstrækkelig nyrefunktion til understøttelse af cyclosporin -tilbagetrækning (efter undersøgelsens mening). Det primære effektivitetsdepunkt var overlevelse af transplantat 12 måneder efter transplantation. Sekundære effektivitetsdepunkter var hastigheden for biopsi-bekræftet akut afvisning af patientoverlevelse af effektivitetsfejl (defineret som den første forekomst af enten biopsi-bevist akut afvisningstransplantattab eller død) og behandlingssvigt (defineret som den første forekomst af enten ophørte akut afvisning af afvisningstransplantationstab eller død).

Følgende tabel opsummerer den resulterende transplantat og patientoverlevelse efter 12 24 og 36 måneder til denne undersøgelse. Ved 12 24 og 36 måneders transplantat og patientoverlevelse var ens for begge grupper.

Tabel 13: Graft og patientoverlevelse (%): Undersøgelse 3 ^a

Følgende tabel opsummerer resultaterne af den første biopsi-bevisede akut afvisning efter 12 og 36 måneder. Der var en signifikant forskel i de første biopsi-bevisede afvisningsrater mellem de to grupper efter randomisering og gennem 12 måneder. De fleste af de akutte afvisning efter randomisering forekom i de første 3 måneder efter randomisering.

Tabel 14: Forekomst af første biopsi-beviset akut afvisning (%) efter behandlingsgruppe ved 36 måneder: Undersøgelse 3 ^ab

Patienter, der modtager nyre -allografts med ≥4 HLA -uoverensstemmelser, oplevede signifikant højere hastigheder for akut afvisning efter randomisering til cyclosporin -tilbagetrækningsgruppen sammenlignet med patienter, der fortsatte cyclosporin (NULL,3% mod 3,0%). Patienter, der modtog nyre -allografts med ≤3 HLA -uoverensstemmelser, demonstrerede lignende satser for akut afvisning mellem behandlingsgrupper (NULL,8% mod 7,7%) efter randomisering.

Følgende tabel opsummerer den gennemsnitlige beregnede GFR i undersøgelse 3 (cyclosporin -udtrækningsundersøgelse).

Tabel 15: Beregnede glomerulære filtreringshastigheder (ml/min) ved Nankivell-ligning ved 12 24 og 36 måneder efter transplantation: Undersøgelse 3 ^abc

Den gennemsnitlige GFR ved 12 24 og 36 måneder beregnet ved Nankivell -ligningen var signifikant højere for patienter, der fik Rapamune som et vedligeholdelsesregime efter cyclosporin -tilbagetrækning end for dem i Rapamune med cyclosporinterapi -gruppe. Patienter, der havde en akut afvisning inden randomisering, havde en signifikant højere GFR efter cyclosporin -tilbagetrækning sammenlignet med dem i Rapamune med cyclosporin -gruppen. Der var ingen signifikant forskel i GFR mellem grupper for patienter, der oplevede akut afvisning efter-randomisering.

Selvom den indledende protokol var designet til 36 måneder, var der en efterfølgende ændring for at udvide denne undersøgelse. Resultaterne for cyclosporin-tilbagetrækningsgruppen i måneder 48 og 60 var i overensstemmelse med resultaterne i måned 36. 52 procent (112/215) af patienterne i Rapamune med cyclosporin-tilbagetrækningsgruppe forblev på terapi til måned 60 og viste vedvarende GFR.

Høj-immunologiske risiko nyretransplantationspatienter

Rapamune blev undersøgt i et etårigt klinisk forsøg hos patienter med høj risiko (undersøgelse 4), der blev defineret som sorte transplantationsmodtagere og/eller gentagne nyretransplantationsmodtagere, der mistede et tidligere allograft af immunologiske grunde og/eller patienter med højt panelreaktive antistoffer (PRA; PEAK PRA-niveau> 80%). Patienter modtog koncentrationsstyret sirolimus og cyclosporin (modificeret) og kortikosteroider pr. Lokal praksis. Rapamune-dosis blev justeret for at opnå målet med fuld blodtrug sirolimus-koncentrationer på 10-15 ng/ml (kromatografisk metode) i hele 12-måneders undersøgelsesperiode. Cyclosporindosis blev justeret for at opnå målkoncentrationer af helblodtrug på 200-300 ng/ml til uge 2 150-200 ng/ml fra uge 2 til uge 26 og 100-150 ng/ml fra uge 26 til uge 52 [Se Klinisk farmakologi ] for de observerede trugkoncentrationer varierer. Antistofinduktion blev tilladt pr. Protokol som prospektivt defineret i hvert transplantationscenter og blev anvendt hos 88,4% af patienterne. Undersøgelsen blev udført på 35 centre i USA. I alt 224 patienter modtog en transplantation og mindst en dosis sirolimus og cyclosporin og bestod af 77,2% sorte patienter 24,1% gentagelsesrenaltransplantationsmodtagere og 13,5% patienter med høj PRA. Effektivitet blev vurderet med følgende slutpunkter målt efter 12 måneder: effektivitetsfejl (defineret som den første forekomst af biopsi-bekræftet akut afvisningstransplantattab eller død) Første forekomst af transplantattab eller død og nyrefunktion som målt ved den beregnede GFR ved anvendelse af Nankivell-formlen. Nedenstående tabel opsummerer resultatet af disse slutpunkter.

Tabel 16: Effektivitetssvigt transplantattab eller død og beregnet glomerulær funktionshastighed (ml/min) ved Nankivell-ligning efter 12 måneder efter transplantation: Undersøgelse 4

Patientens overlevelse at 12 monThs was 94.6%. The incidence of biopsy-confirmed acute rejection was 17.4% og The majority of The episodes of acute rejection were mild in severity.

Konvertering fra calcineurininhibitorer til Rapamune hos vedligeholdelsesrenaltransplantationspatienter

Konvertering fra calcineurininhibitorer (CNI) til Rapamune blev vurderet hos vedligeholdelsesrenaltransplantationspatienter 6 måneder til 10 år efter transplantation (undersøgelse 5). Denne undersøgelse var et randomiseret multicenterkontrolleret forsøg udført på 111 centre globalt inklusive USA og Europa og var beregnet til at vise, at nyrefunktion blev forbedret ved konvertering fra CNI til Rapamune. Otte hundrede tredive (830) patienter blev tilmeldt og stratificeret ved baseline beregnet glomerulær filtreringshastighed (GFR 20-40 ml/min mod mere end 40 ml/min). I dette forsøg var der ingen fordel forbundet med konvertering med hensyn til forbedring af nyrefunktionen og en større forekomst af proteinuri i Rapamune -konverteringsarmen. Derudover blev tilmelding af patienter med baseline beregnet GFR mindre end 40 ml/min. Bivirkninger ].

Denne undersøgelse sammenlignede nyretransplantationspatienter (6-120 måneder efter transplantation), der blev omdannet fra calcineurininhibitorer til Rapamune med patienter, der fortsatte med at modtage calcineurininhibitorer. Samtidig immunsuppressiv medicin inkluderede mycophenolat mofetil (MMF) azathioprin (AZA) og kortikosteroider. Rapamune blev initieret med en enkelt belastningsdosis på 12-20 mg, hvorefter dosering blev justeret for at opnå et mål sirolimus helblodkoncentration på 8-20 ng/ml (kromatografisk metode). Effektivitetsdepunktet blev beregnet GFR ved 12 måneder efter tilfældighed. Yderligere slutpunkter inkluderede biopsi-bekræftet akut afvisningstransplantattab og død. Resultater i patientens stratum med baseline beregnet GFR over 40 ml/min (Rapamune -konvertering N = 497; CNI -fortsættelse N = 246) er sammenfattet nedenfor. Der var ingen klinisk eller statistisk signifikant forbedring af Nankivell GFR sammenlignet med baseline.

Tabel 17: Nyrefunktion hos stabile nyretransplantationspatienter hos patienter med baseline GFR> 40 ml/min. Rapamune -konverteringsundersøgelsen (undersøgelse 5)

Satserne for akuttab og død var ens på 1 og 2 år. Behandling af bivirkninger af behandlingen forekom hyppigere i de første 6 måneder efter Rapamune-konvertering. Hastighederne for lungebetændelse var signifikant højere for Sirolimus -konverteringsgruppen.

Mens de gennemsnitlige og medianværdier for forholdet mellem urinprotein og kreatinin var ens mellem behandlingsgrupper ved baseline markant højere gennemsnit, og medianniveauer af urinproteinudskillelse blev set i Rapamune -konverteringsarmen efter 1 år og efter 2 år som vist i nedenstående tabel [se [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Derudover sammenlignet med patienter, der fortsatte med at modtage calcineurininhibitorer, havde en højere procentdel af patienterne urinprotein til kreatininforhold> 1 ved 1 og 2 år efter Sirolimus -konvertering. Denne forskel blev set hos begge patienter, der havde et urinprotein til kreatininforhold ≤1 og dem, der havde et protein og kreatininforhold> 1 ved baseline. Flere patienter i Sirolimus -konverteringsgruppen udviklede nefrotisk rækkeviddeproteinuri som defineret af et urinprotein og kreatininforhold> 3,5 (46/482 [9,5%] mod 9/239 [3,8%]), selv når patienterne med baseline nefrotisk rækkeviddeproteinuria blev udelukket. Hastigheden af ​​nefrotisk rækkeviddeproteinuri var signifikant højere i Sirolimus -konverteringsgruppen sammenlignet med calcineurininhibitorens fortsættelsesgruppe med baseline urinprotein og kreatininforhold> 1 (13/29 mod 1/14) eksklusive patienter med baseline nefrotisk rækkeviddeproteinuri.

Tabel 18: Gennemsnit og medianværdier for urinprotein og kreatininforhold (mg/mg) mellem behandlingsgrupper ved baseline 1 og 2 år i stratumet med baseline beregnet GFR> 40 ml/min

Ovenstående information skal tages i betragtning, når man overvejer konvertering fra calcineurininhibitorer til Rapamune hos stabile nyretransplantationspatienter på grund af manglen på bevis, der viser, at nyrefunktion forbedres efter omdannelse og fundet af en større forøgelse i urinproteinudskillelse og en øget forekomst af behandlingsvingerisk nefrotisk rækkevidde proteinuri efter omdannelse til Rapamune. Dette var især tilfældet blandt patienter med eksisterende unormalt urinproteinudskillelse inden konvertering.

I en åben mærket randomiseret komparativ multicenterundersøgelse, hvor nyretransplantationspatienter enten blev omdannet fra tacrolimus til sirolimus 3 til 5 måneder efter transplantation (sirolimus-gruppe) eller forblev på tacrolimus, var der ingen signifikant forskel i nyrefunktion ved 2 år efter transplantat. Samlet set 44/131 (NULL,6%) ophørte behandlingen i Sirolimus -gruppen mod 12/123 (NULL,8%) i Tacrolimus -gruppen.

Flere patienter rapporterede om bivirkninger 130/131 (NULL,2%) mod 112/123 (NULL,1%) og flere patienter rapporterede ophør fra behandlingen på grund af bivirkninger 28/131 (NULL,4%) mod 4/123 (NULL,3%) i Sirolimus -gruppen sammenlignet med Tacrolimus Group.

Forekomsten af ​​biopsi-bekræftet akut afvisning var højere for patienter i Sirolimus-gruppen 11/131 (NULL,4%) sammenlignet med Tacrolimus-gruppen 2/123 (NULL,6%) til 2 år efter transplantation. Hastigheden af ​​nybegyndt diabetes mellitus efter-randomisering defineret som 30 dage eller længere af kontinuerlig eller mindst 25 dage non-stop (uden gap) brug af nogen diabetisk behandling efter randomisering En fastende glukose ≥126 mg/dl eller en ikke-fastende glukose ≥200 mg/dl var højere i Sirolimus Group 15/82 (NULL,3%) sammenlignet med TACIMUS 4/72 (NULL,6%). En større forekomst af proteinuri blev set i Sirolimus -gruppen 19/131 (NULL,5%) mod 2/123 (NULL,6%) i Tacrolimus -gruppen.

Konvertering fra et CNI-baseret regime til et Sirolimus-baseret regime hos levertransplantationspatienter

Konvertering fra et CNI-baseret regime til et Rapamune-baseret regime blev vurderet hos stabile levertransplantationspatienter 6-144 måneder efter transplantation. Den kliniske undersøgelse var et 2: 1 randomiseret multicenter-kontrolleret forsøg udført på 82 centre globalt inklusive USA og Europa og var beregnet til at vise, at nyrefunktion blev forbedret ved konvertering fra en CNI til Rapamune uden negativ indflydelse på effektivitet eller sikkerhed. I alt 607 patienter blev tilmeldt.

Undersøgelsen kunne ikke demonstrere overlegenhed af konvertering til et Rapamune-baseret regime sammenlignet med fortsættelse af et CNI-baseret regime i baseline-justeret GFR som estimeret af Cockcroft-gault efter 12 måneder (62 ml/min i Rapamune-konverteringsgruppen og 63 ml/min i CNI-fortsættelsesgruppen). Undersøgelsen kunne heller ikke demonstrere ikke-mindreværd med hensyn til det sammensatte endepunkt bestående af transplantattab og død (inklusive patienter med manglende overlevelsesdata) i Rapamune-konverteringsgruppen sammenlignet med CNI-fortsættelsesgruppen (NULL,6% mod 5,6%). Antallet af dødsfald i Rapamune -konverteringsgruppen (15/393 3,8%) var højere end i CNI -fortsættelsesgruppen (3/214 1,4%), skønt forskellen ikke var statistisk signifikant. Satserne for ophør med for tidlig undersøgelse (primært på grund af bivirkninger eller mangel på effektivitet) Bivirkninger generelt (infektioner specifikt) og biopsi-bevist akut levertransplantatafvisning ved 12 måneder var alle signifikant større i Rapamune-konverteringsgruppen sammenlignet med CNI-fortsættelsesgruppen.

Pædiatriske nyretransplantationspatienter

Rapmune was evaluated in a 36-monTh open-label rogomized controlled clinical trial at 14 NorTh Americen centers in pediatric (aged 3 to <18 years) renal trensplent patients considered to be at high-immunologic risk for developing chronic allograft nephropaThy defined as a history of one or more acute allograft rejection episodes og/or The presence of chronic allograft nephropaThy on a renal biopsy. Seventy-eight (78) subjects were rogomized in a 2:1 ratio to Rapmune (sirolimus target concentrations of 5 to 15 ng/mL by chromatographic assay n = 53) in combination wiTh a calcineurin inhibitor og corticosteroids or to continue calcineurin-inhibitor-based immunosuppressive Therapy (n = 25). The primary endpoint of The study was efficacy failure as defined by The first occurrence of biopsy-confirmed acute rejection graft loss or deaTh og The trial was designed to show superiority of Rapmune added to a calcineurin-inhibitor-based immunosuppressive regimen compared to a calcineurin-inhibitor-based regimen. The cumulative incidence of efficacy failure up to 36 monThs was 45.3% in The Rapmune group compared to 44.0% in The control group og did not demonstrate superiority. There was one deaTh in each group. The use of Rapmune in combination wiTh calcineurin inhibitors og corticosteroids was associated wiTh en increased risk of deterioration of renal function serum lipid abnormalities (including but not limited to increased serum triglycerider og cholesterol) og Urinvejsinfektions [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. This study does not support The addition of Rapmune to calcineurin-inhibitor-based immunosuppressive Therapy in This subpopulation of pediatric renal trensplent patients.

Lymfangioleiomyomatosis Patients

Sikkerheden og effektiviteten af Rapmune for treatment of lymphengioleiomyomatosis (LAM) were assessed in a rogomized double-blind multicenter controlled trial. This study compared Rapmune (dose-adjusted to maintain blood trough concentrations between 5-15 ng/mL) wiTh placebo for a 12-monTh treatment period followed by a 12-monTh observation period. Eighty-nine (89) patients were enrolled; 43 patients were rogomized to receive placebo og 46 patients to receive Rapmune. The primary endpoint was The difference between The groups in The rate of chenge (slope) per monTh in forced expiratory volume in 1 second (FEV1). During The treatment period The FEV1 slope was -12±2 mL per monTh in The placebo group og 1±2 mL per monTh in The Rapmune group (treatment difference = 13 mL (95% CI: 7 18). The absolute between-group difference in The meen chenge in FEV1 during The 12-monTh treatment period was 153 mL or approximately 11% of The meen FEV1 at enrollment. Similar improvements were seen for forced vital capacity (FVC). After discontinuation of Rapmune The decline in lung function resumed in The Rapmune group og paralleled That in The placebo group (see Figure 1).

Figur 1: Ændring i tvungen ekspirationsvolumen på 1 sekund (FEV1) under behandlings- og observationsfaserne af undersøgelsen hos LAM -patienter

Ændringshastigheden over 12 måneders vaskulær endotelvækstfaktor-D (VEGF-D) En lymfangiogen vækstfaktor, som har vist sig at være forhøjet hos patienter med LAM, var signifikant forskellig i den rapamune-behandlede gruppe (-88,0 ± 16,6 pg/ml/måned) sammenlignet med placebo (-2,42 ± 17,2 s. PG/ml/måned (95% CI: -133 -39). Den absolutte forskel mellem gruppen i den gennemsnitlige ændring i VEGF-D i den 12-måneders behandlingsperiode var -1017,2 eller ca. 50% af den gennemsnitlige VEGF-D ved tilmelding.

Patientinformation til rapamine

Rapmune ^®
(Raap-a-Sun)
(Sirolimus) tabletter

Rapmune ^®
(Raap-a-Sun)
(Sirolimus) Oral opløsning

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Rapamune?

Rapmune cen cause serious side effects including:

1. Øget risiko for at få infektioner. Alvorlige infektioner kan ske inklusive infektioner forårsaget af vira bakterier og svampe (gær). Din læge kan sætte dig på medicin for at hjælpe med at forhindre nogle af disse infektioner. Ring med din læge med det samme, hvis du har symptomer på infektion, inklusive feber eller kulderystelser, mens du tager Rapamune.
2. Øget risiko for at få visse kræftformer. Mennesker, der tager Rapamune, har en højere risiko for at få lymfom og andre kræftformer, især hudkræft. Tal med din læge om din risiko for kræft.

Rapmune has not been shown to be safe og effective in people who have had liver or lung trensplents. Serious complications og deaTh may happen in people who take Rapmune after a liver or lung trensplent. Du skal ikke tage Rapamune, hvis du har haft en lever- eller lungetransplantation uden at tale med din læge.

Se afsnittet Hvad er de mulige bivirkninger af Rapamune? For information om andre bivirkninger af Rapamune.

Hvad er Ultane?

Rapmune is a prescription medicine used to prevent rejection (enti-rejection medicine) in people 13 years of age og older who have received a kidney trensplent. Rejection is when your body’s immune system recognizes The new orgen as a foreign Threat og attacks it.

Rapmune is used wiTh oTher medicines called cyclosporine (Gengraf Neoral Sogimmune) og corticosteroids.

Din læge vil beslutte:

• Hvis Rapamune er det rigtige for dig og
• Sådan bruges det bedst med cyclosporin og kortikosteroider efter din transplantation.

Det vides ikke, om Rapamune er sikker og effektiv hos børn under 13 år.

Rapmune is a prescription medicine also used to treat lymphengioleiomyomatosis (LAM). LAM is a rare progressive lung disease That affects predominently women of childbearing age.

Hvem skulle ikke tage Rapamune?

Tag ikke Rapamune, hvis du er allergisk over for Sirolimus eller nogen af ​​de andre ingredienser i Rapamune. Se slutningen af ​​denne indlægsseddel for en komplet liste over ingredienser i Rapamune.

Hvad skal jeg fortælle min læge, før jeg tager Rapamune?

• har leverproblemer
• Har hudkræft, eller den kører i din familie
• har højt kolesteroltal eller triglycerider (fedt i dit blod)
• er gravide eller er en kvinde, der kan blive gravid. Rapamune kan skade din ufødte baby. Du skal ikke blive gravid under behandling med Rapamune og i 12 uger efter at have afsluttet behandling med Rapamune. For at undgå graviditet skal en kvinde, der kan blive gravid, bruge effektiv prævention under behandlingen og i 12 uger efter din endelige dosis af Rapamune. Tal med din læge om, hvilken præventionsmetode der passer til dig i løbet af denne tid. Fortæl din læge med det samme, hvis du bliver gravid eller synes, du er gravid under behandling med Rapamune eller inden for 12 uger efter din endelige dosis Rapamune.
• Det vides ikke, om Rapamune passerer til modermælk; Der er dog en risiko for alvorlige bivirkninger hos ammede spædbørn. Du og din læge skal beslutte om den bedste måde at fodre din baby på, hvis du tager Rapamune.

Fortæl din læge om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud. Brug af rapamune med visse lægemidler kan påvirke hinanden, hvilket forårsager alvorlige bivirkninger.

Rapmune may affect The way oTher medicines work og oTher medicines may affect how Rapmune works.

Fortæl især din læge, hvis du tager:

• En medicin til at sænke dit kolesterol eller triglycerider
• Cyclosporin (inklusive gengraf neoral sandimmune) eller tacrolimus (Prograf) eller andre lægemidler, der undertrykker immunsystemet
• en entibiotic
• en entifungal medicine
• En medicin til højt blodtryk eller hjerteproblemer
• en enti-seizure medicine
• medicin, der bruges til behandling af mavesyresår eller andre mave -tarmproblemer
• Bromocriptine mesylat (Parlodel Cycloset)
• Danazol
• Letermovir (Prevymis)
• medicin til behandling af HIV eller hepatitis C
• St. John's Wort
• Cannabidiol (Epidiolex)

• Læs instruktionerne til brug, der følger med din Rapamune for at få oplysninger om den rigtige måde at tage Rapamune Oral Solution.
• Tag Rapamune nøjagtigt, som din læge beder dig om at tage det.
• Din læge vil fortælle dig, hvor meget Rapamune skal tage, og hvornår du skal tage det. Skift ikke din dosis Rapamune, medmindre din læge fortæller dig det.
• Hvis du også tager cyclosporin (Gengraf Neoral Sandimmune), skal du tage din Rapamune og Cyclosporin omkring 4 timers mellemrum.
• Stop ikke med at tage Rapamune eller dine andre lægemidler mod indsigelse, medmindre din læge beder dig om det.
• Din læge vil kontrollere niveauerne af Rapamune i dit blod. Din læge kan ændre din dosis Rapamune afhængigt af dine blodprøveresultater.
• Rapmune is taken by mouTh 1 time each day.
• Knus ikke tygg eller split rapamune tabletter. Fortæl din læge, hvis du ikke kan sluge Rapamune -tabletter. Din læge kan ordinere Rapamune som en løsning.
• Tag hver dosis Rapamune på samme måde enten med eller uden mad. Mad kan påvirke mængden af ​​medicin, der kommer ind i din blodbane. At tage hver dosis Rapamune på samme måde hjælper med at holde dine blodniveauer af Rapamune mere stabile. Tag ikke Rapamune med grapefrugtjuice.
• Rapmune oral solution cen develop a slight haze when it is refrigerated. If This happens bring The Rapmune Oral opløsning to room temperature og Then gently shake The bottle until The haze goes away.
• Hvis du får Rapamune oral opløsning på din hud, skal du vaske området med sæbe og vand.
• Hvis du får Rapamune mundtlig opløsning i dine øjne, skyl dine øjne med vand.
• Hvis du har taget mere medicin, end du fik at vide, skal du kontakte en læge eller gå til den nærmeste akuttafdeling på hospitalet med det samme.

Hvad skal jeg undgå, mens jeg tager Rapamune?

• Undgå at modtage levende vacciner, mens du tager Rapamune. Nogle vacciner fungerer måske ikke så godt, mens du tager Rapamune.
• Begræns din tid i sollys og UV -lys. Dæk din hud med tøj og brug en bred spektrum solcreme med en høj beskyttelsesfaktor på grund af den øgede risiko for hudkræft med Rapamune.

Hvad er de mulige bivirkninger af Rapamune?

Rapmune may cause serious side effects including :

• Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Rapamune?
• Alvorlige allergiske reaktioner . Fortæl din læge eller få medicinsk hjælp med det samme, hvis du får nogen af ​​følgende symptomer på en allergisk reaktion:
  • Hævelse af dine ansigtsøjne eller munden
  • brystsmerter eller tæthed
  • Problemer med at trække vejret eller hvæsende
  • føler sig svimmel eller svag
  • Throat tightness
  • udslæt or peeling of your skin
• Hævelse (ødemer). Fluid kan samle i dine hænder og fødder og i forskellige væv i din krop, herunder i sækken omkring dit hjerte eller lunger. Ring til din læge, hvis du har problemer med at trække vejret.
• Dårlig sårheling . Rapamune kan få dine sår til at heles langsomt eller ikke heles godt. Fortæl din læge, hvis du har nogen rødme eller dræning, at dit sår ikke heles, eller såret åbnes.
• Forøgede niveauer af kolesterol og triglycerider (lipider eller fedt) i dit blod. Din læge skal udføre blodprøver for at kontrollere dine lipider under behandling med Rapamune. Din læge kan ordinere behandling med diætøvelse eller medicin, hvis dine lipidniveauer er for høje. Under behandling med Rapamune kan dine blodniveauer af kolesterol og triglycerider forblive høje, selvom du følger din foreskrevne behandlingsplan.
• Effekter på nyrefunktion. Når rapamune tages med cyclosporin (gengraf neoral sandimmune) kan funktionen af ​​din transplanterede nyre blive påvirket. Din læge skal regelmæssigt udføre test for at kontrollere din nyrefunktion, mens du tager Rapamune med cyclosporin (Gengraf Neoral Sandimmune).
• Øget protein i din urin . Din læge kan regelmæssigt teste dit urinprotein.
• Øget risiko for virusinfektioner.
  • Visse vira kan leve i din krop og forårsage aktive infektioner, når dit immunsystem er svagt. BK -virus kan påvirke, hvordan din nyre fungerer og få din transplanterede nyre til at mislykkes.
  • En bestemt virus kan forårsage en sjælden alvorlig hjerneinfektion kaldet progressiv multifokal leukoencephalopati (PML). PML forårsager normalt død eller alvorlig handicap. Ring til din læge med det samme, hvis du bemærker nye eller forværrede medicinske problemer som:
  • • forvirring
    • Pludselig ændring i tænkning af vandrestyrke på den ene side af din krop
    • Andre problemer, der har varet i flere dage
• Lunge- eller åndedrætsproblemer . Dette kan undertiden føre til død. Fortæl din læge, hvis du har en ny eller forværring af hostehoste -åndedrætsbesværet vejrtrækning eller nye åndedrætsproblemer. Din læge skal muligvis stoppe Rapamune eller sænke din dosis.
• Problemer med blod koagulation. Når rapamune tages med cyclosporin eller tacrolimus, kan du udvikle et blodkoagulationsproblem. Fortæl din læge, hvis du får nogen uforklarlig blødning eller blå mærker.
• Mulig skade på din ufødte baby. Rapmune cen harm your unborn baby. You should not become pregnent during treatment wiTh Rapmune og for 12 weeks after ending treatment wiTh Rapmune. Se Hvad skal jeg fortælle min læge, før jeg tager Rapamune? .

De mest almindelige bivirkninger af Rapamune hos mennesker med nyretransplantation inkluderer:

• højt blodtryk
• Urinvejsinfektion
• Smerter (inklusive mavesmerter og ledssmerter)
• Tælling med lavt røde blodlegemer (anæmi)
• diarre
• kvalme
• hovedpine
• Lavt blodpladetælling (celler, der hjælper blod til at koagulere)
• feber
• højt blodsukker (diabetes)

De mest almindelige bivirkninger af Rapamune hos mennesker med LAM inkluderer:

• Mundsår
• brystsmerter
• diarre
• Infektion i øvre luftvejsinfektion
• mavesmerter
• hovedpine
• kvalme
• svimmelhed
• ondt i halsen
• ømme muskler
• Acne

Andre bivirkninger, der kan forekomme med Rapamune:

• Rapmune may affect fertility in females og may affect your ability to become pregnent. Talk to your healThcare provider if This is a concern for you.
• Rapmune may affect fertility in males og may affect your ability to faTher a child. Talk to your healThcare provider if This is a concern for you.

Fortæl din læge, hvis du har nogen bivirkning, der generer dig, eller som ikke forsvinder. T

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Rapamune. For mere information spørg din læge eller farmaceut.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare Rarune?

Rapmune tablets:

• Opbevar rapamune tabletter ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).
• Blisterkort og strimler: Opbevar tabletterne i den originale blistercontainer og brug den ydre karton til at beskytte blisterkort og strimler mod lys.
• Flasker: Hold flasken Rapamune -tabletter tæt lukket.

Rapmune oral solution:

• Opbevar flasker med rapamune oral opløsning i køleskabet mellem 36 ° F til 46 ° F (2 ° C (
• Beskyt mod lys.
• Om nødvendigt kan flasker Rapamune oral opløsning opbevares ved stuetemperatur op til 25 ° C (25 ° C) i op til 15 dage.
• Når en flaske Rapamune oral opløsning åbnes, skal den bruges inden for 1 måned.
• Brug enhver fortyndet rapamune oral opløsning med det samme.

Brug ikke Rapamune efter udløbsdatoen. Udløbsdatoen henviser til den sidste dag i den måned.

Kast medicin sikkert, der er forældet eller ikke længere nødvendigt.

Hold Rapamune og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af Rapamune.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en medicinguide. Brug ikke Rapamune til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Rapamune til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem.

Denne medicinguide opsummerer den vigtigste information om Rapamune. Hvis du gerne vil have flere oplysninger, skal du tale med din læge. Du kan bede din farmaceut eller læge om information om Rapamune, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

For more information go to www.rapamune.com or call 1-800-934-5556.

Hvad er ingredienserne i Rapamune?

Aktive ingredienser: Sirolimus Inaktive ingredienser: Rapamune Oral opløsning: Phosal 50 pg ^® (Phosphatidylcholine propylene glycol mono-og diglycerider ethanol soja Fedtsyrer og ascorbyl palmitate) og polysorbate 80. Rapmune Oral opløsning contains 1.5%2.5% eThenol.

Inaktive ingredienser: rapamune tabletter: saccharose lactose polyethylenglycol 8000 calciumsulfat mikrokrystallinsk cellulose farmaceutisk glasur talkum titandioxid magnesium stearat povidon poloxamer 188 polyethylene glycol 20000 glyceryl monoleate carnauba wax dl-alpha tocopherol og anden Ingredienser. De 0,5 mg og 2 mg doseringsstyrker indeholder også gult jern (ferrisk) oxid og brunt jern (ferrisk) oxid.

Denne medicinguide er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.

Brug til brug

Rapmune
/ Raap-a-sun /
(Sirolimus)
Oral opløsning

Sørg for, at du læser og forstår følgende instruktioner for den rigtige måde at fortynde og tage Rapamune Oral Solution. Spørg din farmaceut eller læge, hvis du ikke er sikker. Vigtig:

• Hold altid flasken i en opretstående position.
• Du kan opbevare Rapamune oral opløsning, der er i en sprøjte ved stuetemperatur op til 25 ° C (25 ° C) eller i køleskabet ved 36 ° F til 46 ° F (2 ° C) i op til 24 timer. Se hvordan skal jeg opbevare Rapamune? I slutningen af ​​denne brugsanvisning.
• Rapmune Oral opløsning cen develop a slight haze when it is refrigerated. If This happens bring The Rapmune Oral opløsning to room temperature og Then gently shake The bottle until The haze goes away.
• Brug kun et glas eller plastik kop til at fortynde Rapamune mundtlig opløsning.
• Hvis du er en plejeperson, skal du ikke lade Rapamune Oral Solution komme i kontakt med din hud eller øjne. Hvis du får den orale opløsning på din hud, skal du vaske området godt med sæbe og vand. Hvis du får den mundtlige opløsning i dine øjne, skal du skylle med almindeligt vand.
• Hvis du spilder Rapamune oral opløsning tørre området med et tørt papirhåndklæde og derefter tørre området med et vådt papirhåndklæde. Kast papirhåndklæderne i papirkurven og vask hænderne godt med sæbe og vand.

Hver Rapamune Oral Solution Carton indeholder:

1. en 2 oz. (60 ml fyld) Amber Glass -flaske Sirolimus (koncentration på 1 mg/ml)
2. 1 Oral sprøjteadapter til montering i flaskens hals
3. Nok engangsadgangsfrugter (Amber Color) og CAPS til daglig dosering
4. 1 bære sag

Du har også brug for:

• glas eller plastik kop
• 6 oz. kun vand eller appelsinsaft

1. Open opløsningsflasken.

• Fjern sikkerhedshætten ved at klemme fanerne på hver side af hætten og dreje mod uret (figur 1).

Figur 1: Åbning af flasken

2. Første gang Du bruger en flaske Rapamune Oral Solution:

Figur 2: Indsættelse af adapter

• Indsæt den orale sprøjteadapter (plastrør med stopper) tæt i flasken, indtil den er lige med toppen af ​​flasken (figur 2).
• Fjern ikke den orale sprøjteadapter fra flasken, når den først er indsat.

3. Brug en ny engangs rav oral sprøjte til hver dosis af rapamune oral opløsning.

Figur 3: Indsættelse af sprøjte

• Skub fuldt ned (deprimer) på stemplet i den engangs rav orale sprøjte.
• Indsæt derefter tæt den orale sprøjte i åbningen i adapteren (figur 3).

4. trækker den foreskrevne mængde rapamune oral opløsning tilbage:

Figur 4: Tilbagetrækning af løsning

• Træk forsigtigt stemplet af sprøjten tilbage, indtil niveauet for den orale opløsning er, selv med markeringen på sprøjten til din ordinerede dosis.
• Hold altid flasken i en opretstående position.
• Hvis der dannes bobler inden i den orale opløsning i sprøjten, tomme sprøjten ind i flasken og gentag trin 4 (figur 4).
• Det kan være nødvendigt at gentage trin 4 mere end én gang for at udarbejde din ordinerede dosis.

5. Hvis din læge beder dig om at bære din medicin med dig:

Figur 5: CAPT -sprøjte

Figur 6: Placering af sprøjte i bæretaske

• Hver dosis af Rapamune oral opløsning skal placeres i en oral sprøjte. Placer en hætte sikkert på hver sprøjte. Hætten skal klikke på plads (figur 5).
• Placer den afdækkede sprøjte i den lukkede bæretaske (figur 6). Hvis du har brug for mere end 1 bærende taske -tale med din læge eller farmaceut.
• Se ‘How should I store Rapmune’ for storage instructions.

6. At tage en dosis af Rapamune mundtlig løsning:

prednison 50 mg i 7 dage

Figur 7: Tømning af sprøjte i glas

• Vælg en ren flad arbejdsoverflade. Placer et rent papirhåndklæde på arbejdsoverfladen. Vask og tør dine hænder.
• Tøm sprøjten i en glas eller plastik kop indeholdende mindst 2 ounces (1/4 kop 60 ml) vand eller appelsinsaft omrør kraftigt i 1 minut og drik med det samme (figur 7).
• Hvis der er behov for mere end 1 sprøjte til din ordinerede dosis tomme den orale opløsning fra hver sprøjte i det samme glas eller plastik kop vand eller appelsinsaft.
• Genopfyld beholderen med mindst 4 ounces (1/2 kop 120 ml) vand eller appelsinsaft omrør kraftigt igen og drik skylleopløsningen. Bland ikke rapamune oral opløsning med æblejuice grapefrugtjuice eller andre væsker. Kun glas- eller plastikbægre skal bruges til at blande rapamune oral opløsning.
• Sprøjten og hætten skal kun bruges en gang og derefter smides væk.
• Kast papirhåndklædet væk, og rengør arbejdsoverfladen. Vask hænder.

7. Opbevar altid flaskerne med medicin i køleskabet.

Hvordan skal jeg opbevare Rarune?

• Opbevar flasker med rapamune oral opløsning i køleskabet ved 36 ° F til 46 ° F (2 ° C til 8 ° C).
• Beskyt mod lys.
• Opbevar rapamune mundtlig opløsning, der er i en sprøjte ved stuetemperatur op til 25 ° C (25 ° C) eller i køleskabet ved 36 ° F til 46 ° F (2 ° C til 8 ° C) i op til 24 timer.
• Om nødvendigt kan flasker Rapamune oral opløsning opbevares ved stuetemperatur op til 25 ° C (25 ° C) i op til 15 dage.
• Når en flaske Rapamune oral opløsning åbnes, skal den bruges inden for 1 måned.
• Brug enhver fortyndet rapamune oral opløsning med det samme.

Hold Rapamune og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Denne brugsanvisning er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.