Tradenta

Beskrivelse af tradjenta

Tradjenta (Linagliptin) tabletter indeholder som den aktive ingrediens en oralt aktiv inhibitor af dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) enzymet.

Linagliptin er beskrevet kemisk som 1H-Purine-26-Dione 8-[(3R) -3-amino-1-piperidinyl] -7- (2-butyn-1-yl) -37-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2quinazolinyl) methyl] Den empiriske formula er C ₂₅ H ₂₈ N ₈ O ₂ og molekylvægten er 472,54 g/mol. Den strukturelle formel er:

Linagliptin er en hvid til gullig ikke eller kun lidt hygroskopisk fast stof. Det er meget let opløseligt i vand (NULL,9 mg/ml). Linagliptin er opløselig i methanol (ca. 60 mg/ml) sparsomt opløselig i ethanol (ca. 10 mg/ml) meget lidt opløselig i isopropanol ( <1 mg/mL) og very slightly soluble in acetone (ca. 1 mg/mL).

Hver filmovertrukket tablet af tradjenta indeholder 5 mg Linagliptin-fri base og følgende inaktive ingredienser: Mannitol-pregelatiniseret stivelses majs stivelse copovidon og magnesiumstearat. Derudover indeholder filmbelægningen følgende inaktive ingredienser: Hypromellose titandioxid talkumpolyethylenglycol og rød ferriskoxid.

Bruger til Tradjenta

Tradjenta er indikeret som et supplement til diæt og træning for at forbedre den glykæmiske kontrol hos voksne med type 2 -diabetes mellitus.

Begrænsninger af brug

Tradjenta anbefales ikke hos patienter med type 1 -diabetes mellitus, da det ikke ville være effektivt.

Tradjenta er ikke undersøgt hos patienter med en historie med pancreatitis. Det er ukendt, om patienter med en historie med pancreatitis har en øget risiko for udviklingen af ​​pancreatitis, mens de bruger tradjenta [se Advarsler og forholdsregler ].

Dosering til tradjenta

Anbefalet dosering og administration

Den anbefalede dosering af tradjenta er 5 mg taget oralt en gang dagligt med eller uden mad.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Tabletter

5 mg lys rød runde biconvex-skråt-kantfilmbelagte tabletter med D5 afbosset på den ene side, og Boehringer Ingelheim-symbolet afbydede på den anden side.

Opbevaring og håndtering

Tradenta Tabletter fås som lys rød runde biconvex-skråt-kantede filmovertrukne tabletter indeholdende 5 mg linagliptin. Tradjenta -tabletter er udslettet med D5 på den ene side og Boehringer Ingelheim -symbolet på den anden side.

De leveres som følger:

Flasker på 30 ( NDC 0597-0140-30)
Flasker med 90 ( NDC 0597-0140-90)

Kartoner, der indeholder 10 blisterkort på 10 tabletter hver (10 x 10) ( NDC 0597-0140-61) Institutionel pakke.

Hvis der kræves ompakning, skal du dispensere i en stram beholder som defineret i USP.

Opbevaring

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur].

Distribueret af: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Ridgefield CT 06877 USA. Revideret: juni 2023

Bivirkninger for tradjenta

Følgende alvorlige bivirkninger er beskrevet nedenfor eller andre steder i de ordinerende oplysninger:

• Pancreatitis [se Advarsler og forholdsregler ]
• Hypoglykæmi med samtidig brug med insulin- og insulinsekretagoger [se Advarsler og forholdsregler ]
• Overfølsomhedsreaktioner [se Advarsler og forholdsregler ]
• Alvorlig og deaktiverende arthralgia [se Advarsler og forholdsregler ]
• Bullous pemphigoid [se Advarsler og forholdsregler ]
• Hjertesvigt [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Sikkerhedsevalueringen af ​​tradjenta 5 mg en gang dagligt hos patienter med type 2-diabetes mellitus er baseret på 14 placebo-kontrollerede forsøg 1 aktivkontrolleret forsøg og en undersøgelse hos patienter med alvorlig nyrefunktion. I de 14 placebokontrollerede undersøgelser blev i alt 3625 patienter randomiseret og behandlet med Tradjenta 5 mg dagligt og 2176 med placebo. Den gennemsnitlige eksponering hos patienter, der blev behandlet med tradjenta på tværs af undersøgelser, var 29,6 uger. Den maksimale opfølgning var 78 uger.

Tradenta 5 mg once daily was studied as monotherapy in three placebo-controlled trials of 18 og 24 weeks’ duration og in five additional placebo-controlled studies lasting ≤18 weeks. The use of Tradenta in combination with other antihyperglycemic agents was studied in six placebo-controlled trials: two with Metformin (12 og 24 weeks’ treatment duration); one with a sulfonylurea (18 weeks’ treatment duration); one with Metformin og sulfonylurea (24 weeks’ treatment duration); one with Pioglitazon (24 weeks’ treatment duration); og one with insulin (primary endpoint at 24 weeks).

I et samlet datasæt med 14 placebo-kontrollerede kliniske forsøg med bivirkninger, der opstod hos ≥2% af patienterne, der modtog tradjenta (n = 3625) og mere almindeligt end hos patienter, der blev givet placebo (n = 2176), er vist i tabel 1.

Tabel 1: Bivirkninger rapporteret hos ≥2% af patienterne behandlet med tradjenta og større end placebo i placebo-kontrollerede kliniske undersøgelser af tradjenta monoterapi eller kombinationsterapi

Priser for andre bivirkninger for tradjenta 5 mg vs placebo, da tradjenta blev anvendt i kombination med specifikke antidiabetiske midler var: urinvejsinfektion (NULL,1% mod 0%) og hypertriglyceridæmi (NULL,4% mod 0%), da tradjenta blev anvendt som tilsættelse til sulfonylurea; Hyperlipidæmi (NULL,7% mod 0,8%) og vægt steg (NULL,3% mod 0,8%), når tradjenta blev brugt som tilføjelse til pioglitazon; og forstoppelse (NULL,1% mod 1%), når tradjenta blev anvendt som tilføjelse til basal insulinbehandling. Andre bivirkninger rapporteret i kliniske studier med behandling af tradjenta var overfølsomhed (f.eks. Urticaria angioødema lokaliseret hudeksfoliering eller bronchial hyperreaktivitet) og myalgi.

Following 104 weeks’ treatment in a controlled trial comparing TRADJENTA with glimepiride in which all patients were also receiving metformin adverse reactions reported in ≥5% of patients treated with TRADJENTA (n = 776) and more frequently than in patients treated with a sulfonylurea (n = 775) were back pain (9.1% vs 8.4%) arthralgia (8.1% vs 6.1%) upper respiratory Traktatinfektion (NULL,0% mod 7,6%) hovedpine (NULL,4% mod 5,2%) hoste (NULL,1% mod 4,9%) og smerter i ekstremitet (NULL,3% mod 3,9%).

I det kliniske forsøgsprogram blev pancreatitis rapporteret i 15,2 tilfælde pr. 10000 patientåreksponering, mens den blev behandlet med tradjenta sammenlignet med 3,7 tilfælde pr. 10000 patientåreksponering, mens den blev behandlet med komparator (placebo og aktiv komparatorsulfonylurea). Tre yderligere tilfælde af pancreatitis blev rapporteret efter den sidste indgivne dosis af linagliptin.

Andre bivirkninger

Hypoglykæmi

Tabel 2 opsummerer forekomsten af ​​hypoglykæmi i placebo-kontrollerede undersøgelser af tradjenta. Forekomsten af ​​hypoglykæmi steg, da tradjenta blev administreret med sulfonylura eller insulin.

Tabel 2: Forekomst (%) af hypoglykæmi i placebo-kontrollerede kliniske undersøgelser af tradjenta hos patienter med type 2-diabetes mellitus

I et aktivt kontrolleret (glimepirid) kardiovaskulær sikkerhedsforsøg med tradjenta (Carolina) med median tid ved behandling af 5,9 år var forekomsten af ​​svær hypoglykæmi 0,3% i Tradjenta-gruppen (n = 3014) og 2,2% i Gimepiride-gruppen (n = 3000).

Brug i nedsat nyrefunktion

Tradenta was compared to placebo as add-on to pre-existing antidiabetic therapy over 52 weeks in 133 patients with severe renal impairment (estimated GFR <30 mL/min). Feller the initial 12 weeks of the trial background antidiabetic therapy was kept stable og included insulin sulfonylurea glinides og Pioglitazon. Feller the remainder of the trial dosage adjustments in antidiabetic background therapy were allowed.

Generelt svarede forekomsten af ​​bivirkninger, herunder alvorlig hypoglykæmi, dem, der blev rapporteret i andre Tradjenta -forsøg. Den observerede forekomst af hypoglykæmi var højere (TradJenta 63% sammenlignet med placebo 49%) på grund af en stigning i asymptomatiske hypoglykæmiske begivenheder, især i løbet af de første 12 uger, når baggrundsglykæmiske terapier blev holdt stabile. Ti tradjenta-behandlede patienter (15%) og 11 placebo-behandlede patienter (17%) rapporterede mindst en episode af bekræftet symptomatisk hypoglykæmi (ledsagende fingerpind glukose ≤54 mg/dL). I samme tidsperiode var der alvorlige hypoglykæmiske begivenheder defineret som en begivenhed, der krævede hjælp fra en anden person til aktivt at administrere kulhydratglucagon eller andre genoplivende handlinger hos 3 (NULL,4%) tradjenta-behandlede patienter og 3 (NULL,6%) placebo-behandlede patienter. Begivenheder, der blev betragtet som livstruende eller krævede indlæggelse, blev rapporteret hos 2 (NULL,9%) patienter på tradjenta og 1 (NULL,5%) patient på placebo.

Nyrefunktion som målt ved gennemsnitlig EGFR og kreatinin -clearance ændrede ikke over 52 ugers behandling sammenlignet med placebo.

Laboratorietest abnormiteter i kliniske forsøg

Ændringer i laboratoriefund var ens hos patienter behandlet med tradjenta 5 mg sammenlignet med patienter behandlet med placebo.

Stigning i urinsyre

Ændringer i laboratorieværdier, der forekom hyppigere i Tradjenta -gruppen og ≥1% mere end i placebogruppen, var stigninger i urinsyre (NULL,3% i placebogruppen 2,7% i Tradjenta -gruppen).

Stigning i lipase

I et placebokontrolleret klinisk forsøg med tradjenta i type 2-diabetes mellitus-patienter med mikro- eller makroalbuminuri blev der observeret en gennemsnitlig stigning på 30% i lipase-koncentrationer fra basislinje til 24 uger i Tradjenta-armen sammenlignet med et gennemsnitligt fald på 2% i placebo-armen. Lipase -niveauer over 3 gange øvre normal grænse blev set hos henholdsvis 8,2% sammenlignet med henholdsvis 1,7% patienter i Tradjenta og placebo -armene.

Stigning i amylase

I et hjerte -kar -sikkerhedsforsøg, der sammenligner tradjenta versus glimepirid hos patienter med type 2 -diabetes mellitus amylase -niveauer over 3 gange øvre normal grænse, blev der set hos henholdsvis 1,0% sammenlignet med 0,5% af patienterne i henholdsvis Tradjenta og Glimepiride -armene.

Den kliniske betydning af forhøjninger i lipase og amylase med tradjenta er ukendt i mangel af potentielle tegn og symptomer på pancreatitis [se Advarsler og forholdsregler ].

Vituationsskilte

Ingen klinisk meningsfulde ændringer i vitale tegn blev observeret hos patienter behandlet med tradjenta.

Oplevelse af postmarketing

Yderligere bivirkninger er blevet identificeret under postapproval brug af tradjenta. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det generelt ikke muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

• Gastrointestinale lidelser: Akut pancreatitis inklusive dødelig pancreatitis [se Indikationer ] mund ulceration stomatitis
• Immunsystemforstyrrelser: Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaksisk angioødem og eksfoliative hudtilstande
• Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser: Rhabdomyolyse alvorlig og deaktiverende arthralgi
• Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Bullous pemphigoid udslæt

Lægemiddelinteraktioner for tradjenta

Inducerere af P-glycoprotein eller CYP3A4-enzymer

Rifampin nedsatte eksponering for linagliptin, hvilket antyder, at effektiviteten af ​​tradjenta kan reduceres, når den administreres i kombination med en stærk P-gp eller CYP3A4-inducer. Derfor anbefales brug af alternative behandlinger stærkt, når linagliptin administreres med en stærk P-gp eller CYP3A4-inducer [se Klinisk farmakologi ].

Insulinsekretagoger eller insulin

Insulin- og insulinsekretagoger er kendt for at forårsage hypoglykæmi. Risikoen for hypoglykæmi øges, når linagliptin anvendes i kombination med en insulinsekretagoge (f.eks. Sulfonylura) eller insulin. Samtidig administration af tradjenta med en insulinsekretagoge (f.eks. Sulfonylura) eller insulin kan kræve lavere doser af insulinsekretagogen eller insulinet for at reducere risikoen for hypoglykæmi [se Advarsler og forholdsregler ].

Advarsler for tradjenta

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for tradjenta

Pancreatitis

Akut pancreatitis inklusive dødelig pancreatitis er rapporteret hos patienter behandlet med tradjenta. I Carmelina -retssagen [se Kliniske studier ] Akut pancreatitis blev rapporteret hos 9 (NULL,3%) patienter behandlet med tradjenta og hos 5 (NULL,1%) patienter behandlet med placebo. To patienter, der blev behandlet med tradjenta i Carmelina -forsøget, havde akut pancreatitis med et dødeligt resultat. Der har været efter markedsføringsrapporter om akut pancreatitis inklusive dødelig pancreatitis hos patienter behandlet med tradjenta.

Tag nøje med på potentielle tegn og symptomer på pancreatitis. Hvis pancreatitis straks mistænkes for at afbryde Tradjenta og indlede passende styring. Det er ukendt, om patienter med en historie med pancreatitis har en øget risiko for udviklingen af ​​pancreatitis, mens de bruger tradjenta.

Hypoglykæmi With Concomitant Use With Insulin And Insulin Secretagogues

Insulinsekretagoger og insulin er kendt for at forårsage hypoglykæmi. Risikoen for hypoglykæmi øges, når tradjenta bruges i kombination med en insulinsekretagoge (f.eks. Sulfonylura) eller insulin [se Bivirkninger ]. The use of Tradenta in combination with insulin in subjects with severe renal impairment was associated with a higher rate of hypoglycemia [see Bivirkninger ]. Therefellere a lower dose of the insulin secretagogue eller insulin may be required to reduce the risk of hypoglycemia when used in combination with Tradenta.

Overfølsomhedsreaktioner

Der har været efter markedsføringsrapporter om alvorlige overfølsomhedsreaktioner hos patienter behandlet med tradjenta. Disse reaktioner inkluderer anafylakse angioødem og eksfoliative hudtilstande. Begyndelsen af ​​disse reaktioner forekom overvejende inden for de første 3 måneder efter påbegyndelse af behandling med tradjenta med nogle rapporter, der forekom efter den første dosis. Hvis der er mistanke om en alvorlig overfølsomhedsreaktion, vurderer det, at Tradjenta vurderer for andre potentielle årsager til begivenheden og indfører alternativ behandling af diabetes.

Angioedema er også rapporteret med andre dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) -inhibitorer. Brug forsigtighed hos en patient med en historie med angioødem til en anden DPP-4-hæmmer, fordi det er ukendt, om sådanne patienter vil være disponeret for angioødem med tradjenta.

Alvorlig og deaktiverende arthralgi

Der har været efter markedsføringsrapporter om alvorlige og deaktiverende arthralgi hos patienter, der tager DPP-4-hæmmere. Tiden til symptomdebut efter påbegyndelse af lægemiddelterapi varierede fra en dag til år. Patienter oplevede lindring af symptomer ved seponering af medicinen. En undergruppe af patienter oplevede en gentagelse af symptomer, når de genstarter det samme lægemiddel eller en anden DPP-4-hæmmer. Overvej DPP-4-hæmmere som en mulig årsag til svær ledssmerter og afbryd lægemidlet, hvis det er relevant.

Bullous Pemphigoid

Bullous Pemphigoid blev rapporteret hos 7 (NULL,2%) patienter behandlet med tradjenta sammenlignet med ingen hos patienter behandlet med placebo i Carmelina -forsøget [se Kliniske studier ] og 3 af disse patienter blev indlagt på hospitalet på grund af bullous pemphigoid. Pemphigoid efter markedsføring af bullous pemphigoid, der kræver indlæggelse, er rapporteret ved DPP-4-hæmmerbrug. I rapporterede tilfælde genvundet patienter typisk med topisk eller systemisk immunsuppressiv behandling og seponering af DPP-4-hæmmeren. Bed patienter om at rapportere udvikling af blemmer eller erosioner, mens de modtager Tradjenta. Hvis der er mistanke om bullous pemphigoid, skal tradjenta afbrydes, og henvisning til en hudlæge skal overvejes til diagnose og passende behandling.

Hjertesvigt

An association between DPP-4 inhibitor treatment and heart failure has been observed in cardiovascular outcomes trials for two other members of the DPP-4 inhibitor class. These trials evaluated patients with type 2 diabetes mellitus and atherosclerotic cardiovascular disease.

Overvej risikoen og fordelene ved tradjenta, inden de påbegyndes behandling hos patienter, der er i fare for hjertesvigt, såsom dem med en tidligere historie med hjertesvigt og en historie med nedsat nyrefunktion og observer disse patienter for tegn og symptomer på hjertesvigt under terapi. Rådgiv patienter om de karakteristiske symptomer på hjertesvigt og til straks at rapportere sådanne symptomer. Hvis hjertesvigt udvikler evaluering og styrer i henhold til de nuværende plejestandarder og overvejer seponering af Tradjenta.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Medicin vejledning ).

Pancreatitis

Informer patienter om, at der er rapporteret om akut pancreatitis under brug af tradjenta. Informer patienter om, at vedvarende alvorlige mavesmerter, der undertiden stråler bagpå, som måske eller måske ikke ledsages af opkast, er det kendetegnende symptom på akut pancreatitis. Instruer patienter om straks at afbryde Tradjenta og kontakte deres sundhedsudbyder, hvis vedvarende alvorlige mavesmerter forekommer [se Advarsler og forholdsregler ].

Hypoglykæmi

Informer patienter om, at forekomsten af ​​hypoglykæmi øges, når tradjenta anvendes i kombination med en insulinsekretagoge (f.eks Advarsler og forholdsregler ].

Overfølsomhedsreaktioner

Informer patienter om, at alvorlige allergiske reaktioner, såsom anafylaksisk angioødem og eksfoliative hudtilstande, er rapporteret under postmarketing brug af tradjenta. Hvis symptomer på allergiske reaktioner (såsom udslæt hud, der flager eller skrælning af urticaria hævelse i huden eller hævelse af ansigtslæbernes tunge og hals, der kan forårsage vanskeligheder ved vejrtrækning eller slukning) forekommer patienter skal stoppe med at tage tradjenta og søge medicinsk rådgivning [se Advarsler og forholdsregler ].

Alvorlig og deaktiverende arthralgi

Inform patients that severe and disabling joint pain may occur with this class of drugs. The time to onset of symptoms can range from one day to years. Instruct patients to seek medical advice if severe joint pain occurs [see Advarsler og forholdsregler ].

Bullous Pemphigoid

Informer patienter om, at Bullous Pemphigoid er rapporteret under brug af Tradjenta. Instruer patienter om at søge lægehjælp, hvis der opstår blemmer eller erosioner [se Advarsler og forholdsregler ].

Hjertesvigt

Informer patienter om tegn og symptomer på hjertesvigt. Før de indledte tradjenta -patienter skal blive spurgt om en historie med hjertesvigt eller andre risikofaktorer for hjertesvigt, herunder moderat til alvorlig nedsat nyrefunktion. Instruer patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder så hurtigt som muligt, hvis de oplever symptomer på hjertesvigt, herunder stigende åndenød hurtig stigning i vægt eller hævelse af fødderne [se Advarsler og forholdsregler ].

Savnet dosis

Instruer patienter om kun at tage tradjenta som foreskrevet. Hvis der går glip af en dosis, skal den tages, så snart patienten husker. Rådgiver patienter om ikke at fordoble deres næste dosis.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Linagliptin øgede ikke forekomsten af ​​tumorer hos mandlige og kvindelige rotter i en 2-årig undersøgelse i doser på 6 18 og 60 mg/kg. Den højeste dosis på 60 mg/kg er ca. 418 gange den kliniske dosis på 5 mg/dag baseret på AUC -eksponering. Linagliptin øgede ikke forekomsten af ​​tumorer hos mus i en 2-årig undersøgelse ved doser op til 80 mg/kg (hanner) og 25 mg/kg (hunner) eller ca. 35- og 270 gange den kliniske dosis baseret på AUC-eksponering. Højere doser af linagliptin hos hunmus (80 mg/kg) øgede forekomsten af ​​lymfom ved ca. 215 gange den kliniske dosis baseret på AUC-eksponering.

Linagliptin var ikke mutagen eller clastogen med eller uden metabolisk aktivering i Ames -bakteriel mutagenicitetsassay en kromosomal aberrationstest i humane lymfocytter og en in vivo micronucleus assay.

I fertilitetsundersøgelser hos rotter havde linagliptin ingen bivirkninger på den tidlige embryonale udviklingsmateringsfrugtbarhed eller bærer levende ung op til den højeste dosis på 240 mg/kg (ca. 943 gange den kliniske dosis baseret på AUC-eksponering).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

De begrænsede data med tradjenta-brug hos gravide kvinder er ikke tilstrækkelige til at informere om lægemiddelassocieret risiko for større fødselsdefekter og spontanabort. Der er risici for mor og foster forbundet med dårligt kontrolleret diabetes under graviditet [se Kliniske overvejelser ].

I dyreproduktionsundersøgelser blev der ikke observeret ugunstige udviklingseffekter, da Linagliptin blev administreret til gravide rotter i perioden med organogenese i doser, der ligner den maksimale anbefalede kliniske dosis baseret på eksponering [se Data ].

Den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter er 6% til 10% hos kvinder med præ-gestational diabetes med en HBA1C> 7 og er rapporteret at være så høj som 20% til 25% hos kvinder med HBA1C> 10. Den estimerede baggrundsrisiko for spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo/føtal risiko

Dårligt kontrolleret diabetes i graviditet øger moderens risiko for diabetisk ketoacidose præeklampsi spontane aborter for tidlige leverings- og leveringskomplikationer. Dårligt kontrolleret diabetes øger fosterets risiko for større fødselsdefekter dødfødsel og makrosomi -relateret sygelighed.

Data

Dyredata

Der blev ikke observeret noget negativt udviklingsresultat, da Linagliptin blev administreret til gravide Wistar Han -rotter og Himalaya -kaniner i henhold til henholdsvis organogenese ved doser op til 240 mg/kg/dag og 150 mg/kg/dag. Disse doser repræsenterer cirka 943 gange (rotter) og 1943-gange (kaniner) den maksimale kliniske dosis på 5 mg baseret på eksponering. Der blev ikke observeret noget negativt funktionelt adfærdsmæssigt eller reproduktivt resultat i afkom efter administration af linagliptin til Wistar Han-rotter fra drægtighedsdag 6 til amning dag 21 i en dosis 49 gange den maksimale anbefalede humane dosis baseret på eksponering.

Linagliptin krydser placentaen i fosteret efter oral dosering i gravide rotter og kaniner.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​linagliptin i human mælk Virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Linagliptin er dog til stede i rottemælk. Derfor bør de udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning overvejes sammen med mors kliniske behov for tradjenta og eventuelle bivirkninger på det ammede barn fra Tradjenta eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet af tradjenta er ikke blevet etableret hos pædiatriske patienter.

Geriatrisk brug

I Linagliptin-undersøgelser var 1085 Linagliptin-behandlede patienter 65 år og ældre og 131 patienter var 75 år og ældre. I disse linagliptinundersøgelser blev der ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet af linagliptin mellem geriatriske patienter og yngre voksne patienter.

Nedskærmning af nyren

Ingen dosisjustering anbefales til patienter med nedsat nyrefunktion [se Klinisk farmakologi ].

I Tradjenta -behandlingsarmen for Carmelina -forsøget [se Kliniske studier ] 2200 (63%) patienter havde nedsat nyrefunktion (EGFR <60 mL/min/1.73 m²). Approximately 20% of the population had eGFR ≥45 to <60 mL/min/1.73 m² 28% of the population had eGFR ≥30 to <45 mL/min/1.73 m² og 15% had eGFR <30 mL/min/1.73 m². The overall incidence of adverse reactions were generally similar between the Tradenta og placebo treatment arms.

Leverskrivning i leveren

Ingen dosisjustering anbefales til patienter med leverfunktion [se Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til tradjenta

I tilfælde af en overdosis med Tradjenta kan du overveje at kontakte Poison Help Line (1-800-222-1222) eller en medicinsk toksikolog for yderligere henstillinger for overdosering af overdosering. Fjernelse af linagliptin ved hæmodialyse eller peritoneal dialyse er usandsynlig.

Kontraindikationer for tradjenta

Tradenta is contraindicated in patients with hypersensitivity to Linagliptin eller any of the excipients in Tradenta reactions such as anaphylaxis angioedema exfoliative skin conditions urticaria eller bronchial hyperreactivity have occurred [see Advarsler og forholdsregler og Bivirkninger ].

Klinisk farmakologi feller Tradjenta

Handlingsmekanisme

Linagliptin er en inhibitor af DPP-4 et enzym, der nedbryder incretinhormonerne glucagon-lignende peptid-1 (GLP-1) og glukoseafhængig insulinotropisk polypeptid (GIP). Linagliptin øger således koncentrationerne af aktive inkretinhormoner, der stimulerer frigivelsen af ​​insulin på en glukoseafhængig måde og reducerer niveauerne af glukagon i cirkulationen. Begge inkretinhormoner er involveret i den fysiologiske regulering af glukosehomeostase. Incretin -hormoner udskilles på et lavt basalt niveau hele dagen, og niveauerne stiger umiddelbart efter måltidsindtagelse. GLP-1 og GIP øger insulinbiosyntesen og sekretion fra pancreas-beta-celler i nærvær af normale og forhøjede blodsukkerniveau. Endvidere reducerer GLP-1 også glukagon-sekretion fra pancreas-alfa-celler, hvilket resulterer i en reduktion i leverglukoseudgang.

Farmakodynamik

Linagliptin binder til DPP-4 på en reversibel måde og øger således koncentrationerne af inkretinhormoner. Linagliptin glukoseafhængigt øger insulinsekretionen og sænker glukagon-sekretion, hvilket resulterer i bedre regulering af glukosehomeostase. Linagliptin binder selektivt til DPP-4 og hæmmer selektivt DPP-4, men ikke DPP-8 eller DPP-9-aktivitet In vitro Ved koncentrationer, der tilnærmelsesvis terapeutiske eksponeringer.

Hjertelektrofysiologi

I en randomiseret placebokontrolleret aktiv-sammenligning 4-vejs crossover-undersøgelse blev 36 raske forsøgspersoner administreret en enkelt oral dosis af linagliptin 5 mg linagliptin 100 mg (20 gange den anbefalede dosis) moxifloxacin og placebo. Der blev ikke observeret nogen stigning i QTC med hverken den anbefalede dosis på 5 mg eller 100 mg dosis.

Ved 100 mg dosis spids var linagliptin-plasmakoncentrationer ca. 38 gange højere end topkoncentrationerne efter en 5 mg dosis.

Farmakokinetik

Farmakokinetikken af ​​linagliptin er blevet karakteriseret i raske forsøgspersoner og patienter med type 2 -diabetes mellitus. Efter oral administration af en enkelt 5 mg dosis til raske forsøgspersoner forekom peak plasmakoncentrationer af linagliptin på cirka 1,5 timer efter dosis (Tmax); Det gennemsnitlige plasmaområde under kurven (AUC) var 139 nmol*H/L og maksimal koncentration (Cmax) var 8,9 nmol/L.

Plasmakoncentrationer af linagliptinnedgang på mindst en bifasisk måde med en lang terminal halveringstid (> 100 timer) relateret til den mættelige binding af Linagliptin til DPP-4. Den langvarige eliminationsfase bidrager ikke til ophobning af lægemidlet. Den effektive halveringstid til ophobning af linagliptin som bestemt ved oral indgivelse af flere doser af linagliptin 5 mg er cirka 12 timer. Efter en gang daglig dosering af stabil tilstand er plasmakoncentrationer af linagliptin 5 mg nået med den tredje dosis, og Cmax og AUC steg med en faktor på 1,3 ved stabil tilstand sammenlignet med den første dosis. Intra-emnet og inter-subjektskoefficienterne for variation for linagliptin AUC var små (henholdsvis 12,6% og 28,5%). Plasma AUC af linagliptin steg på en mindre end dosisproportional måde i dosisområdet fra 1 til 10 mg. Farmakokinetikken af ​​linagliptin er ens hos raske forsøgspersoner og hos patienter med type 2 -diabetes mellitus.

Absorption

Den absolutte biotilgængelighed af linagliptin er ca. 30%. Et måltid med højt fedtindhold reducerede Cmax med 15% og øgede AUC med 4%; Denne effekt er ikke klinisk relevant. Tradjenta kan administreres med eller uden mad.

Fordeling

Den gennemsnitlige tilsyneladende fordelingsvolumen i stabil tilstand efter en enkelt intravenøs dosis af linagliptin 5 mg til raske individer er ca. 1110 L indikerer, at linagliptin i vid udstrækning fordeler vævene. Plasmaproteinbinding af linagliptin er koncentrationsafhængig faldende fra ca. 99% ved 1 nmol/L til 75% -89% ved ≥30 nmol/L, der reflekterer mætning af binding til DPP-4 med stigende koncentration af linagliptin. Ved høje koncentrationer, hvor DPP-4 er fuldt mættet 70% til 80% af linagliptin, forbliver bundet til plasmaproteiner og 20% ​​til 30% er ubundet i plasma. Plasmabinding ændres ikke hos patienter med nedsat nyre eller lever.

Eliminering

Linagliptin har en terminal halveringstid på cirka 200 timer i stabil tilstand, selvom akkumuleringshalveringstiden er ca. 11 timer. Nyreklarering ved stabil tilstand var ca. 70 ml/min.

Metabolisme

Følgende oral administration (ca. 90%) af linagliptin udskilles uændret, hvilket indikerer, at metabolismen repræsenterer en mindre eliminationsvej. En lille brøkdel af absorberet linagliptin metaboliseres til en farmakologisk inaktiv metabolit, der viser en stabil tilstand eksponering på 13,3% i forhold til linagliptin.

Udskillelse

Efter administration af en mundtlig [ ¹⁴ C] -linagliptindosis til raske individer ca. 85%af den administrerede radioaktivitet blev elimineret via det enterohepatiske system (80%) eller urin (5%) inden for 4 dage efter dosering.

Specifikke populationer

Patienter med nedsat nyrefunktion

En farmakokinetisk undersøgelse med åben mærket evaluerede farmakokinetikken af ​​linagliptin 5 mg hos mandlige og kvindelige patienter med forskellige grader af kronisk nedsat nyrefunktion. Undersøgelsen omfattede 6 raske forsøgspersoner med normal nyrefunktion (kreatinin -clearance [CRCL] ≥80 ml/min) 6 patienter med mild nyresvækkelse (CRCL 50 til <80 mL/min) 6 patients with moderate renal impairment (CrCl 30 to <50 mL/min) 10 patients with type 2 diabetes mellitus og severe renal impairment (CrCl <30 mL/min) og 11 patients with type 2 diabetes mellitus og nellermal renal function. Creatinine clearance was measured by 24-hour urinary creatinine clearance measurements eller estimated from serum creatinine based on the Cockcroft-Gault fellermula.

Under jævn tilstand var linagliptineksponering hos patienter med mild nedsat nyrefunktion sammenlignelig med raske forsøgspersoner.

Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion under stabil tilstand øgede middel eksponering af linagliptin (AUCτSS med 71% og Cmax med 46%) sammenlignet med raske forsøgspersoner. Denne stigning var ikke forbundet med en langvarig akkumulering af halveringstid i halveringstiden eller en øget ophobningsfaktor. Renal udskillelse af linagliptin var under 5% af den administrerede dosis og blev ikke påvirket af nedsat nyrefunktion.

Patienter med type 2-diabetes mellitus og alvorlig nedsat nyrefunktion viste stabil tilstand eksponering ca. 40% højere end hos patienter med type 2-diabetes mellitus og normal nyrefunktion (stigning i AUCτSS med 42% og Cmax med 35%). For både type 2 -diabetesgrupper var mellitus -grupper renal udskillelse under 7% af den administrerede dosis.

Disse fund blev yderligere understøttet af resultaterne af populationsfarmakokinetiske analyser.

Patienter med nedsat leverfunktion

In patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) steady-state exposure (AUCτss) of linagliptin was approximately 25% lower and Cmaxss was approximately 36% lower than in healthy subjects. In patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B) AUCss of linagliptin was about 14% lower and Cmaxss was approximately 8% lower than in healthy subjects. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) had comparable exposure of linagliptin in terms of AUC0-24 and approximately 23% lower Cmax compared with healthy subjects. Reductions in the pharmacokinetic parameters seen in patients with hepatic impairment did not result in reductions in DPP-4 inhibition.

Effekter af Age Body Mass Index (BMI) køn og race

Baseret på befolkningen Farmakokinetisk analyse Age BMI Køn og race har ikke en klinisk meningsfuld effekt på farmakokinetikken i linagliptin [se Brug i specifikke populationer ].

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

In vitro -vurdering af lægemiddelinteraktioner

Linagliptin er en svag til moderat inhibitor af CYP -isozym CYP3A4, men hæmmer ikke andre CYP -isozymer og er ikke en inducer af CYP -isozymer inklusive CYP1A2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 2E1 og 4A11.

Linagliptin er et P-glycoprotein (P-gp) substrat og hæmmer P-gp-medieret transport af digoxin i høje koncentrationer. Baseret på disse resultater og forgæves Lægemiddelinteraktionsundersøgelser Linagliptin betragtes som usandsynligt at forårsage interaktion med andre P-gp-underlag ved terapeutiske koncentrationer.

In vivo -vurdering af lægemiddelinteraktioner

Stærke inducerere af CYP3A4 eller P-gp (f.eks. Rifampin) mindsker eksponeringen for linagliptin for subterapeutiske og sandsynlige ineffektive koncentrationer [se Lægemiddelinteraktioner ].

Forgæves Undersøgelser indikerede bevis for en lav tilbøjelighed til at forårsage lægemiddelinteraktioner med substrater af CYP3A4 CYP2C9 CYP2C8 P-gp og organisk kationisk transporter (OCT).

Tabel 3 beskriver virkningen af ​​coadministerede lægemidler på systemisk eksponering af linagliptin.

Tabel 3: Effekt af coadministerede lægemidler på systemisk eksponering af linagliptin

Tabel 4 beskriver virkningen af ​​linagliptin på systemisk eksponering af coadministerede lægemidler.

Tabel 4: Effekt af linagliptin på systemisk eksponering af coadministerede lægemidler

Kliniske studier

Glykæmiske kontrolforsøg hos voksne med type 2 -diabetes mellitus

Tradenta has been studied as monotherapy og in combination with Metformin sulfonylurea Pioglitazon og insulin. Tradenta has also been studied in patients with type 2 diabetes mellitus og severe chronic renal impairment.

Hos patienter med type 2-diabetes producerede mellitusbehandling med tradjenta klinisk signifikante forbedringer i hæmoglobin A1C (A1C) fastende plasmaglukose (FPG) og 2-timers post-prandial glukose (PPG) sammenlignet med placebo.

Monoterapi

I alt 730 patienter med type 2-diabetes mellitus deltog i 2 dobbeltblinde placebokontrollerede undersøgelser en af ​​18 uger 'og en anden af ​​24 ugers varighed for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​Tradjenta monoterapi. I begge monoterapiundersøgelser ophørte patienter, der i øjeblikket er på et antihyperglykæmisk middel, agenten og gennemgik en diætøvelses- og narkotikaperiode på ca. 6 uger, der omfattede et åbent placebo-run-in i de sidste 2 uger. Patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol (A1C 7% til 10%) efter udvaskningsperioden blev randomiseret; Patienter, der ikke i øjeblikket er på antihyperglykæmiske midler (off-terapi i mindst 8 uger) med utilstrækkelig glykæmisk kontrol (A1C 7% til 10%) blev randomiseret efter at have afsluttet den 2-ugers open-label placebo-run-in-periode. I det 18-ugers forsøg blev kun patienter, der ikke var berettigede til metformin, rekrutteret. I det 18-ugers forsøg blev 76 patienter randomiseret til placebo og 151 til tradjenta 5 mg; I det 24-ugers forsøg blev 167 patienter randomiseret til placebo og 336 til tradjenta 5 mg. Patienter, der ikke opfyldte specifikke glykæmiske mål i løbet af 18-ugers forsøg, modtog redningsterapi med pioglitazon og/eller insulin; Metformin Rescue Therapy blev brugt i det 24-ugers forsøg.

Behandling med tradjenta 5 mg dagligt gav statistisk signifikante forbedringer i A1C FPG og 2-timers PPG sammenlignet med placebo (tabel 5). I det 18-ugers forsøg på 12% af patienterne, der modtog Tradjenta 5 mg og 18%, der modtog placebo krævet redningsterapi. I det 24-ugers forsøg 10,2% af patienterne, der fik Tradjenta 5 mg og 20,9% af patienterne, der fik placebo krævet redningsterapi. Forbedringen i A1C sammenlignet med placebo blev ikke påvirket af kønsaldersløbet forudgående antihyperglykæmisk terapi baseline BMI eller et standardindeks for insulinresistens (HOMA-IR). Som det er typisk for forsøg med agenter til behandling af type 2 -diabetes mellitus Den gennemsnitlige reduktion i A1C med tradjenta ser ud til at være relateret til graden af ​​A1C -forhøjelse ved baseline. I disse 18- og 24 -ugers undersøgelser var ændringerne fra baseline i A1C henholdsvis -0,4% og -0,4% for dem, der blev givet TradJenta og 0,1% og 0,3% for dem, der blev givet placebo. Ændring fra baseline i kropsvægt adskiller sig ikke signifikant mellem grupperne.

Tabel 5: Glykæmiske parametre i placebo-kontrollerede monoterapiforsøg med tradjenta*

Add-on kombinationsterapi med metformin

I alt 701 patienter med type 2-diabetes mellitus deltog i et 24-ugers randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg designet til at vurdere effektiviteten af ​​tradjenta i kombination med metformin. Patienter, der allerede er på metformin (n = 491) i en dosering på mindst 1500 mg pr. Dag, blev randomiseret efter at have afsluttet en 2-ugers open-label placebo-run-in-periode. Patienter på metformin og et andet antihyperglykæmisk middel (n = 207) blev randomiseret efter en run-in-periode på cirka 6 uger på metformin (ved en dosering på mindst 1500 mg pr. Dag) i monoterapi. Patienter blev randomiseret til tilsætning af enten Tradjenta 5 mg eller placebo administreret en gang dagligt. Patienter, der ikke opfyldte specifikke glykæmiske mål under undersøgelserne, blev behandlet med GlimePiride -redning.

I kombination med metformin tradjenta gav statistisk signifikante forbedringer i A1C FPG og 2-timers PPG sammenlignet med placebo (tabel 6). Redningsglykæmisk terapi blev anvendt hos 7,8% af patienterne behandlet med tradjenta 5 mg og hos 18,9% af patienterne behandlet med placebo. Et lignende fald i kropsvægt blev observeret for begge behandlingsgrupper.

Tabel 6: Glykæmiske parametre i placebo-kontrolleret forsøg for tradjenta i kombination med metformin*

Indledende kombinationsterapi med metformin

I alt 791 patienter med type 2-diabetes mellitus og utilstrækkelig glykæmisk kontrol på diæt og træning deltog i den 24-ugers randomiserede dobbeltblinde del af denne placebokontrollerede faktorale forsøg designet til at vurdere effektiviteten af ​​tradjenta som initial terapi med metformin. Patienter på et antihyperglykæmisk middel (52%) gennemgik en lægemiddeludvaskningsperiode på 4 ugers varighed. Efter udvaskningsperioden og efter at have afsluttet en 2-ugers enkeltblind placebo-run-in-periode blev patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol (A1C ≥7,0% til ≤10,5%) randomiseret. Patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol (A1C ≥7,5% til <11.0%) not on antihyperglycemic agents at trial entry (48%) immediately entered the 2-week single-blind placebo run-in period og then were rogomized. Rogomization was stratified by baseline A1C ( <8.5% vs ≥8.5%) og use of a prieller elleral antidiabetic drug (none vs monotherapy). Patients were rogomized in a 1:2:2:2:2:2 ratio to either placebo eller one of 5 active-treatment arms. Approximately equal numbers of patients were rogomized to receive initial therapy with 5 mg of Tradenta once daily 500 mg eller 1000 mg of Metformin twice daily eller 2.5 mg of Linagliptin twice daily in combination with 500 mg eller 1000 mg of Metformin twice daily. Patients who failed to meet specific glycemic goals during the trial were treated with sulfonylurea thiazolidinedione eller insulin rescue therapy.

Den indledende terapi med kombinationen af ​​linagliptin og metformin gav signifikante forbedringer i A1c og fastende plasmaglukose (FPG) sammenlignet med placebo til metformin alene og til linagliptin alene (tabel 7).

Den justerede gennemsnitlige behandlingsforskel i A1C fra baseline til uge 24 (LOCF) var -0,5% (95% CI -0,7 -0,3; P <0.0001) feller Linagliptin 2.5 mg/Metformin 1000 mg twice daily compared to Metformin 1000 twice daily; -1.1% (95% CI -1.4 -0.9; p <0.0001) feller Linagliptin 2.5 mg/Metformin 1000 mg twice daily compared to Tradenta 5 mg once daily; -0.6% (95% CI -0.8 -0.4; p <0.0001) feller Linagliptin 2.5 mg/Metformin 500 mg twice daily compared to Metformin 500 mg twice daily; og -0.8% (95% CI -1.0 -0.6; p <0.0001) feller Linagliptin 2.5 mg/Metformin 500 mg twice daily compared to Tradenta 5 mg once daily.

Lipideffekter var generelt neutrale. Der blev ikke bemærket nogen meningsfuld ændring i kropsvægt i nogen af ​​de 6 behandlingsgrupper.

Tabel 7: Glykæmiske parametre ved det sidste besøg (24-ugers forsøg) for linagliptin og metformin alene og i kombination hos randomiserede patienter med type 2-diabetes mellitus utilstrækkeligt kontrolleret på diæt og træning **

Aktiv-kontrolleret forsøg vs glimepirid i kombination med metformin

Effektiviteten af ​​tradjenta blev evalueret i en 104-ugers dobbeltblind glimepirid-kontrolleret ikke-mindrevinærforsøg hos patienter med type 2-diabetes mellitus med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på trods af metforminbehandling. Patienter, der blev behandlet med metformin, gik kun ind i en run-in-periode på 2 ugers varighed, hvorimod patienter forbehandlet med metformin og et yderligere antihyperglykæmisk middel indgik en run-in-behandlingsperiode på 6 ugers varighed med metformin-monoterapi (dosering på ≥1500 mg/dag) og udvaskning af den anden middel. Efter en yderligere 2-ugers placebo-run-in-periode blev de med utilstrækkelig glykæmisk kontrol (A1C 6,5% til 10%) randomiseret 1: 1 til tilsætning af tradjenta 5 mg en gang dagligt eller glimepirid. Randomisering blev stratificeret af baseline HBA1C ( <8.5% vs ≥8.5%) og the previous use of antidiabetic drugs (Metformin alone vs Metformin plus one other OAD). Patients receiving glimepiride were given an initial dosage of 1 mg/day og then electively titrated over the next 12 weeks to a maximum dosage of 4 mg/day as needed to optimize glycemic control. Thereafter the glimepiride dosage was to be kept constant except feller down-titration to prevent hypoglycemia.

Efter 52 og 104 uger havde tradjenta og glimepirid begge reduktioner fra baseline i A1C (52 uger: -0,4% for tradjenta -0,6% for glimepirid; 104 uger: -0,2% for tradjenta -0,4% for glimepiride) fra et baseline -middel på 7,7% (tabel 8). Den gennemsnitlige forskel mellem grupper i A1C-ændring fra baseline var 0,2% med 2-sidet 97,5% konfidensinterval (NULL,1% 0,3%) for den intention-til-behandling-population ved hjælp af sidste observation, der blev gennemført. Disse resultater var i overensstemmelse med kompletteringsanalysen.

Tabel 8: Glykæmiske parametre ved 52 og 104 uger i retssag, der sammenligner tradjenta med glimepirid som tilføjelsesbehandling hos patienter utilstrækkeligt

Patienter, der blev behandlet med linagliptin, havde en gennemsnitlig baseline -kropsvægt på 86 kg og blev observeret at have et justeret gennemsnitligt fald i kropsvægt på 1,1 kg ved 52 uger og 1,4 kg ved 104 uger. Patienter på glimepirid havde en gennemsnitlig baseline kropsvægt på 87 kg og blev observeret at have en justeret gennemsnitlig stigning fra baseline i kropsvægt på 1,4 kg ved 52 uger og 1,3 kg ved 104 uger (behandlingsforskel P <0.0001 feller both timepoints).

Add-on kombinationsterapi med pioglitazon

I alt 389 patienter med type 2-diabetes mellitus deltog i et 24-ugers randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg designet til at vurdere effektiviteten af ​​tradjenta i kombination med pioglitazon. Terapi blev stoppet hos patienter på oral antihyperglykæmisk terapi i en periode på 6 uger (4 uger efterfulgt af en 2-ugers åbent placebo-run-in-periode). Lægemiddelnaive patienter indtastede direkte i 2-ugers placebo-run-in-periode. Efter at indkørselsperioden blev patienter randomiseret til at modtage enten tradjenta 5 mg eller placebo begge ud over pioglitazon 30 mg dagligt. Patienter, der ikke opfyldte specifikke glykæmiske mål under undersøgelserne, blev behandlet med metformin -redning. Glykæmiske endepunkter målt var A1C og FPG.

I den indledende kombination med pioglitazon 30 mg tradjenta 5 mg gav statistisk signifikante forbedringer i A1C og FPG sammenlignet med placebo med pioglitazon (tabel 9). Redningsterapi blev anvendt hos 7,9% af patienterne behandlet med tradjenta 5 mg/pioglitazon 30 mg og 14,1% af patienterne behandlet med placebo/pioglitazon 30 mg. Patientvægt steg i begge grupper under forsøget med en justeret gennemsnitskifte fra baseline på 2,3 kg og 1,2 kg i Tradjenta 5 mg/pioglitazon 30 mg og placebo/pioglitazon 30 mg grupper (p = 0,0141).

Tabel 9: Glykæmiske parametre i placebo-kontrolleret forsøg for tradjenta i kombinationsterapi med pioglitazon*

Add-on-kombination med sulfonylurinstoffer

I alt 245 patienter med type 2 diabetes mellitus Deltog i et 18-ugers randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg designet til at vurdere effektiviteten af ​​tradjenta i kombination med sulfonylura (SU). Patienter på sulfonylurea monoterapi (n = 142) blev randomiseret efter at have afsluttet en 2-ugers enkeltblind placebo-run-in-periode. Patienter på et sulfonylurea plus en yderligere oral antihyperglykæmisk middel (n = 103) blev randomiseret efter en udvaskningsperiode på 4 uger og en 2-ugers enkeltblind placebo-run-in-periode. Patienter blev randomiseret til tilsætning af tradjenta 5 mg eller til placebo, der hver blev administreret en gang dagligt. Patienter, der ikke opfyldte specifikke glykæmiske mål under undersøgelserne, blev behandlet med metformin -redning. Glykæmiske endepunkter målt inkluderede A1C og FPG.

I kombination med en sulfonylurea tradjenta gav statistisk signifikante forbedringer i A1C sammenlignet med placebo efter 18 ugers behandling; Forbedringerne i FPG observeret med tradjenta var ikke statistisk signifikante sammenlignet med placebo (tabel 10). Redningsterapi blev anvendt hos 7,6% af patienterne behandlet med tradjenta 5 mg og 15,9% af patienterne behandlet med placebo. Der var ingen signifikant forskel mellem tradjenta og placebo i kropsvægt.

Tabel 10: Glykæmiske parametre i placebo-kontrolleret forsøg for tradjenta i kombination med sulfonylura*

Add-on kombinationsterapi med metformin And A Sulfonylurea

I alt 1058 patienter med type 2-diabetes mellitus deltog i et 24-ugers randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg designet til at vurdere effektiviteten af ​​tradjenta i kombination med et sulfonylura og metformin. De mest almindelige sulfonylurinstoffer, der blev anvendt af patienter i forsøget, var: glimepirid (31%) glibenclamid (26%) og gliclazid (26%ikke tilgængelig i USA). Patienter på et sulfonylura og metformin blev randomiseret til at modtage tradjenta 5 mg eller placebo, der hver blev administreret en gang dagligt. Patienter, der ikke opfyldte specifikke glykæmiske mål under forsøget, blev behandlet med pioglitazon -redning. Glykæmiske endepunkter målt inkluderede A1C og FPG.

I kombination med et sulfonylura og metformin tradjenta gav statistisk signifikante forbedringer i A1C og FPG sammenlignet med placebo (tabel 11).

I hele forsøgspopulationen (patienter på tradjenta i kombination med sulfonylura og metformin) blev der set en gennemsnitlig reduktion fra baseline i forhold til placebo i A1C på -0,6% og i FPG på -13 mg/dL. Redningsterapi blev anvendt hos 5,4% af patienterne behandlet med tradjenta 5 mg og hos 13% af patienterne behandlet med placebo. Ændring fra baseline i kropsvægt adskiller sig ikke signifikant mellem grupperne.

Tabel 11: Glykæmiske parametre i placebo-kontrolleret forsøg for tradjenta i kombination med metformin og sulfonylura*

Add-on kombinationsterapi med insulin

I alt 1261 patienter med type 2-diabetes mellitus utilstrækkeligt kontrolleret på basalt insulin alene eller basal insulin i kombination med orale lægemidler deltog i et randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg designet til at evaluere effektiviteten af ​​tradjenta som tilsætning af terapi til basal insulin i løbet af 24 uger. Randomisering blev stratificeret af baseline HBA1C ( <8.5% vs ≥8.5%) renal function impairment status (based on baseline eGFR) and concomitant use of oral antidiabetic drugs (none metformin only pioglitazone only metformin + pioglitazone). Patients with a baseline A1C of> 7% og <10% were included in the trial including 709 patients with renal impairment (eGFR <90 mL/min) most of whom (n=575) were categellerized as mild renal impairment (eGFR 60 to <90 mL/min). Patients entered a 2 week placebo run-in period on basal insulin (e.g. insulin glargine insulin detemir eller NPH insulin) with eller without Metformin og/eller Pioglitazon background therapy. Following the run-in period patients with inadequate glycemic control were rogomized to the addition of either 5 mg of Tradenta eller placebo administered once daily. Patients were maintained on a stable dosage of insulin prieller to enrollment during the run-in period og during the first 24 weeks of treatment. Patients who failed to meet specific glycemic goals during the double-blind treatment period were rescued by increasing background insulin dosage.

Tradenta used in combination with insulin (with eller without Metformin og/eller Pioglitazon) provided statistically significant improvements in A1C og FPG compared to placebo (Table 12) after 24 weeks of treatment. The mean total daily insulin dosage at baseline was 42 units feller patients treated with Tradenta og 40 units feller patients treated with placebo. Background baseline diabetes mellitus therapy included use of: insulin alone (16.1%) insulin combined with Metformin only (75.5%) insulin combined with Metformin og Pioglitazon (7.4%) og insulin combined with Pioglitazon only (1%). The mean change from baseline to Week 24 in the daily dosage of insulin was +1.3 IU in the placebo group og +0.6 IU in the Tradenta group. The mean change in body weight from baseline to Week 24 was similar in the two treatment groups.

Tabel 12: Glykæmiske parametre i placebo-kontrolleret forsøg for tradjenta i kombination med insulin*

Forskellen mellem behandling med linagliptin og placebo med hensyn til justeret gennemsnitsændring fra baseline i HBA1C efter 24 uger var sammenlignelig for patienter uden nedsat nyrefunktion (EGFR ≥90 ml/min n = 539) med mild nyrestillingsring (EGFR 60 til til <90 mL/min n= 565) eller with moderate renal impairment (eGFR 30 to <60 mL/min n=124).

Nedskærmning af nyren

I alt 133 patienter med type 2-diabetes mellitus deltog i et 52 ugers dobbeltblind randomiseret placebokontrolleret forsøg designet til at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​tradjenta hos patienter med både type 2-diabetes mellitus og alvorlig kronisk nedsat nyrefunktion. Deltagere med en estimeret (baseret på de fire variabler modificeret diæt ved nyresygdom [MDRD] ligning) GFR -værdi af <30 mL/min were eligible to participate in the trial. Randomization was stratified by baseline HbA1c (≤8% and> 8%) og baggrundsanttidiabetisk terapi (insulin eller enhver kombination med insulin SU eller Glinides som monoterapi og pioglitazon eller andre antidiabetiske stoffer eksklusive andre DPP-4-hæmmere). I de indledende 12 uger af forsøgsbaggrund blev antidiabetisk terapi holdt stabil og inkluderet insulinsulfonylurinstofglinider og pioglitazon. For resten af ​​forsøgsdoseringsjusteringerne i antidiabetisk baggrundsterapi var tilladt. Ved baseline i dette forsøg modtog 62,5% af patienterne insulin alene som baggrundsdiabetes mellitus -terapi og 12,5% modtog sulfonylurea alene.

Efter 12 ugers behandling leverede Tradjenta 5 mg statistisk signifikant forbedring i A1C sammenlignet med placebo med en justeret gennemsnitsændring på -0,6% sammenlignet med placebo (95% konfidensinterval -0,9 -0,3) baseret på analysen ved hjælp af sidste observation fremført (LOCF). Med justeringer i antidiabetisk baggrundsterapi efter den første 12 uger blev effektiviteten opretholdt i 52 uger med en justeret gennemsnitsændring fra baseline i A1C på -0,7% sammenlignet med placebo (95% konfidensinterval -1,0 -0,4) baseret på analyse ved anvendelse af LOCF.

Kardiovaskulære sikkerhedsforsøg hos patienter med type 2 -diabetes mellitus

Carmelina

Den kardiovaskulære risiko for tradjenta blev evalueret i Carmelina en multinational multi-center placebo-kontrolleret dobbeltblind parallel gruppeundersøgelse sammenligning af tradjenta (n = 3494) til placebo (n = 3485) hos voksne patienter med type 2-diabetes mellitus og en historie med etableret makrovaskulær og/eller nålesygdom. Retssagen sammenlignede risikoen for store bivirkninger af kardiovaskulære begivenheder (MACE) mellem tradjenta og placebo, når disse blev føjet til standard for plejebehandlinger for diabetes mellitus og andre kardiovaskulære risikofaktorer. Forsøget var begivenhedsdrevet medianvarighed af opfølgning var 2,2 år, og vital status blev opnået for 99,7% af patienterne.

Patienterne var berettigede til at komme ind i forsøget, hvis de var voksne med type 2 -diabetes mellitus med HBA1C på 6,5% til 10% og havde enten albuminuri og tidligere makrovaskulær sygdom (39% af den tilmeldte population) eller bevis for nedsat nyrefunktion af EGFR og urinal albumin -kreatininforhold (UACR) -kriterier (42% af den tilmeldte befolkning) eller begge (18% af tilmeldt befolkning).

Ved baseline var middelalderen 66 år, og befolkningen var 63% mandlig 80% hvid 9% asiatisk 6% sort eller afroamerikansk og 36% var af spansktalende eller latino etnicitet. Gennemsnitlig HbA1c var 8,0% og gennemsnitlig varighed af type 2 -diabetes mellitus var 15 år. Forsøgspopulationen omfattede 17% patienter ≥75 år og 62% patienter med nedsat nyrefunktion som EGFR <60 mL/min/1.73 m ² . Den gennemsnitlige EGFR var 55 ml/min/1,73 m ² og 27% of patients had mild renal impairment (eGFR 60 to 90 mL/min/1.73 m ² ) 47% af patienterne havde moderat nedsat nyrefunktion (EGFR 30 til <60 mL/min/1.73 m ² ) og 15% af patienterne havde alvorlig nedsat nyrefunktion (EGFR <30 mL/min/1.73 m ² ). Patients were taking at least one antidiabetic drug (97%) og the most common were insulin og analogues (57%) Metformin (54%) og sulfonylurea (32%). Patients were also taking antihypertensives (96%) lipid lowering drugs (76%) with 72% on statin og aspirin (62%).

Den primære slutpunktmasse var tiden til første forekomst af et af tre sammensatte resultater, der omfattede hjerte-kar-død ikke-dødelig myokardieinfarkt eller ikke-dødelig slagtilfælde. Retssagen blev designet som en ikke-mindrioritetsforsøg med en forud specificeret risikomargin på 1,3 for fareforholdet for MACE.

Resultaterne af Carmelina inklusive bidraget fra hver komponent til det primære sammensatte endepunkt er vist i tabel 13. Det estimerede fareforhold for MACE, der er forbundet med tradjenta i forhold til placebo, var 1,02 med et 95% konfidensinterval på (NULL,89 1,17). Den øvre grænse af dette konfidensinterval 1.17 udelukkede risikomarginen på 1,3. Kaplan-meier-kurven, der viser tid til første forekomst af MACE, er vist i figur 1.

Tabel 13: Større bivirkning af kardiovaskulære begivenheder (MACE) efter behandlingsgruppe i Carmelina -forsøget

Figur 1 Kaplan-Meier: Tid til første forekomst af Mace i Carmelina-forsøget

Carolina

Den kardiovaskulære risiko for tradjenta blev evalueret i Carolina en multi-center multinational randomiseret dobbeltblind parallel gruppeundersøgelse sammenligning af tradjenta (n = 3023) med glimepirid (n = 3010) hos voksne patienter med type 2 diabetes mellitus og en historie med etableret hjerte -kar -sygdomme og/eller flere kardiovaskulære risikofaktorer. Retssagen sammenlignede risikoen for store bivirkninger af kardiovaskulære begivenheder (MACE) mellem tradjenta og glimepirid, når disse blev føjet til standard for plejebehandlinger for diabetes mellitus og andre kardiovaskulære risikofaktorer. Forsøget var begivenhedsdrevet medianvarigheden af ​​opfølgningen var 6,23 år, og vital status blev opnået for 99,3% af patienterne.

Patienterne var berettigede til at komme ind i forsøget, hvis de var voksne med type 2-diabetes mellitus med utilstrækkelig glykæmisk kontrol (defineret som HBA1C på 6,5% til 8,5% eller 6,5% til 7,5% afhængigt af, om behandlingsnaiv på monoterapi eller på kombinationsterapi) og blev defineret til at være på høj kardiovaskulær risiko med tidligere vaskulær sygdomsbevis for vasculær afslutning af ende-organ-skader Age ≥70 år Kardiovaskulære risikofaktorer (varighed af diabetes mellitus> 10 års systolisk blodtryk> 140 mmHg nuværende ryger LDL -kolesterol ≥135 mg/dL).

Ved baseline var middelalderen 64 år, og befolkningen var 60% mandlig 73% hvid 18% asiatiske 5% sort eller afroamerikaner og 17% var af spansktalende eller latino -etnicitet. Den gennemsnitlige HbA1c var 7,15%, og den gennemsnitlige varighed af type 2 -diabetes mellitus var 7,6 år. Forsøgspopulationen omfattede 34% patienter ≥70 år og 19% patienter med nedsat nyrefunktion som EGFR <60 mL/min/1.73 m ² . Den gennemsnitlige EGFR var 77 ml/min/1,73 m ² . Patienter tog mindst et antidiabetisk lægemiddel (91%), og de mest almindelige var metformin (83%) og sulfonylura (28%). Patienter tog også antihypertensiva (89%) lipid -sænkning af lægemidler (70%) med 65%på statin og aspirin (47%).

Den primære slutpunktmasse var tiden til første forekomst af et af tre sammensatte resultater, der omfattede hjerte-kar-død ikke-dødelig myokardieinfarkt eller ikke-dødelig slagtilfælde. Retssagen blev designet som en ikke-mindrioritetsforsøg med en forud specificeret risikomargin på 1,3 for den øvre grænse af 95% CI for fareforholdet for MACE.

Resultaterne af Carolina inklusive bidraget fra hver komponent til det primære sammensatte endepunkt er vist i tabel 14. Kaplan-Meier-kurven, der viser tid til den første forekomst af MACE, er vist i figur 2.

Tabel 14: Større bivirkning af kardiovaskulære begivenheder (MACE) efter behandlingsgruppe i Carolina -forsøget

Figur 2 Tid til første forekomst af 3p-mace i Carolina

Patientinformation til tradjenta

Tradenta ^®
(Trad Gen TA)
(Linagliptin -tabletter) til oral brug

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Tradjenta?

Tradenta can cause serious side effects including:

• Betændelse i bugspytkirtlen (pancreatitis) hvilket kan være alvorligt og føre til død. Visse medicinske problemer gør dig mere tilbøjelig til at få pancreatitis.

  Før du begynder at tage tradjenta Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du nogensinde har haft det:

  • Betændelse i din bugspytkirtel (pancreatitis)
  • En historie med alkoholisme
  • sten i din galdeblære ( gallesten )
  • høje blodtriglyceridniveauer

Stop med at tage Tradjenta og ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har smerter i dit maveområde (maven), der er alvorlig og ikke vil forsvinde. Smerten kan mærkes, der går fra maven til ryggen. Smerten kan ske med eller uden opkast. Dette kan være symptomer på pancreatitis.

Hvad er tradjenta?

• Tradenta is a prescription medicine used along with diet og exercise to lower blood sugar in adults with type 2 diabetes Mellitus.
• Tradenta is not feller people with type 1 diabetes Mellitus.
• Hvis du har haft pancreatitis i fortiden, vides det ikke, om du har en større chance for at få pancreatitis, mens du tager Tradjenta.
• Det vides ikke, om Tradjenta er sikker og effektiv hos børn.

Hvem skal ikke tage tradjenta?

Tag ikke tradjenta, hvis du:

• er allergiske over for linagliptin eller nogen af ​​ingredienserne i tradjenta. Se slutningen af ​​denne medicinvejledning for en komplet liste over ingredienser i Tradjenta.

  Symptomer på en alvorlig allergisk reaktion på tradjenta kan omfatte:

  • Skinudslæt kløe flager eller skrælning
  • Hævede røde pletter på din hud (bikuber)
  • Hævelse af dine ansigtslæber tunge og hals, der kan forårsage vanskeligheder med at trække vejret eller sluge
  • vanskeligheder med at sluge eller trække vejret

Hvis du har nogen af ​​disse symptomer, skal du stoppe med at tage Tradjenta og ringe til din sundhedsudbyder med det samme eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum.

Hvad skal jeg fortælle min sundhedsudbyder, før jeg tager Tradjenta?

Før du tager Tradjenta, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• har eller har haft betændelse i din bugspytkirtel (pancreatitis).
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Det vides ikke, om Tradjenta vil skade din ufødte baby. Hvis du er gravid, skal du tale med din sundhedsudbyder om den bedste måde at kontrollere dit blodsukker, mens du er gravid.
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Tradjenta passerer ind i din modermælk. Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby på, hvis du tager Tradjenta.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud.

Tradenta may affect the way other medicines wellerk og other medicines may affect how Tradenta wellerks.

Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dem for at vise din sundhedsudbyder og apotek, når du får en ny medicin.

gør prednison dit ansigt rødt

Hvordan skal jeg tage tradjenta?

Hvis du tager for meget tradjenta, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller det lokale giftkontrolcenter eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum med det samme.

• Tag Tradjenta nøjagtigt, som din sundhedsudbyder beder dig om at tage det.
• Tag 1 tablet 1 gang hver dag med eller uden mad.
• Hvis du går glip af en dosis, skal du tage det, så snart du husker det. Hvis du ikke kan huske, før det er tid til din næste dosis Spring over den ubesvarede dosis og gå tilbage til din almindelige tidsplan. Tag ikke to doser af tradjenta på samme tid.
• Din sundhedsudbyder kan muligvis bede dig om at tage tradjenta sammen med andre diabetesmedicin. Lavt blodsukker kan ske oftere, når tradjenta tages med visse andre diabetesmedicin. Se Hvad er de mulige bivirkninger af tradjenta?

Hvad er de mulige bivirkninger af tradjenta?

Tradenta may cause serious side effects including:

Hvis du har nogen af ​​disse symptomer, skal du stoppe med at tage Tradjenta og ringe til din sundhedsudbyder med det samme eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum.

• Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Tradjenta?
• Lavt blodsukker (hypoglykæmi). Hvis du tager tradjenta med en anden medicin, der kan forårsage lavt blodsukker, såsom et sulfonylurinstof eller insulin, er din risiko for at få lavt blodsukker højere. Dosis af din sulfonylurea -medicin eller insulin kan muligvis sænkes, mens du tager tradjenta. Tegn og symptomer på lavt blodsukker kan omfatte:
  • hovedpine
  • irritabilitet
  • døsighed
  • sult
  • svaghed
  • Hurtig hjerteslag
  • svimmelhed
  • sved
  • forvirring
  • ryster eller føles jittery
• Allergiske (overfølsomhed) reaktioner. Der er sket alvorlige allergiske reaktioner hos mennesker, der tager Tradjenta. Symptomerne kan omfatte:
  • Hævelse af dine ansigtslæber tunge hals og andre områder på din hud
  • Hævede røde områder på din hud (bikuber)
  • vanskeligheder med at sluge eller trække vejret
  • Skinudslæt kløe flager eller skrælning
• Ledssmerter. Nogle mennesker, der tager tradjenta, kan udvikle ledssmerter, der kan være alvorlige. Ring til din sundhedsudbyder, hvis du har alvorlige ledsmerter.
• Hudreaktion. Nogle mennesker, der tager medicin kaldet DPP-4-hæmmere som Tradjenta, kan udvikle en hudreaktion kaldet Bullous Pemphigoid, der kan kræve behandling på et hospital. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du udvikler blærer eller nedbrydningen af ​​det ydre lag af din hud (erosion). Din sundhedsudbyder kan muligvis bede dig om at stoppe med at tage tradjenta.
• Hjertesvigt. Hjertesvigt Betyder, at dit hjerte ikke pumper blod godt nok.

  Før du begynder at tage tradjenta Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du nogensinde har haft hjertesvigt eller har problemer med dine nyrer. Kontakt din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​følgende symptomer:

  • øget åndenød eller problemer med at trække vejret, især når du ligger ned
  • Hævelse eller væskeopbevaring, især i fødderne eller benene
  • en usædvanlig hurtig stigning i vægt
  • usædvanlig træthed

Dette kan være symptomer på hjertesvigt.

De mest almindelige bivirkninger af tradjenta inkluderer:

• indelukket eller løbende næse og ondt i halsen
• hoste
• diarre

Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har nogen bivirkning, der generer dig, eller som ikke forsvinder.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af tradjenta. For mere information, spørg din sundhedsudbyder eller apotek.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare tradjenta?

• Opbevar tradjenta ved stuetemperatur mellem 68 ° F og 77 ° F (20 ° C og 25 ° C).
• Hold Tradjenta og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af tradjenta.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en medicinguide. Brug ikke tradjenta til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke tradjenta til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, du har. Det kan skade dem.

Du kan bede din farmaceut eller sundhedsudbyder om information om Tradjenta, der er skrevet til sundhedspersonale.

Hvad er ingredienserne i tradjenta?

Aktiv ingrediens: Linagliptin

Inaktive ingredienser: Copovidon majsstivelse Magnesiumstearat Mannitol og pregelatiniseret stivelse. Filmbelægningen indeholder følgende inaktive ingredienser: hypromellose polyethylenglycol rød ferroxid talkum og titandioxid.

Denne medicinguide er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.