Ultane

Beskrivelse for Ultane

Ultan (sevofluran) flygtig væske til inhalation Et ikke -brændbar og ikke -udsplysende væske, der administreres ved fordampning, er et halogeneret generelt inhalationsanæstetisk lægemiddel. Sevofluran er fluormethyl 222-trifluoro-1- (trifluormethyl) ethylether, og dens strukturelle formel er:

Sevofluran fysiske konstanter er:

Distributionspartitionskoefficienter ved 37 ° C:

Gennemsnitlig komponent/gaspartitionskoefficienter ved 25 ° C for polymerer anvendt ofte i medicinske anvendelser:

Sevoflurane er ikke-brændbar og ikke-udspilning som defineret af kravene i den internationale elektrotekniske kommission 601-2-13.

Sevoflurane er en klar farveløs væske, der ikke indeholder tilsætningsstoffer. Sevoflurane er ikke ætsende til rustfrit stål messing aluminium nikkelbelagt messing krombelagt messing eller kobber beryllium. Sevoflurane er ikke -bungent. Det er blandbart med ethanoletherchloroform og benzen, og den er lidt opløselig i vand. Sevoflurane er stabil, når den opbevares under normale rumbelysningsbetingelser i henhold til instruktionerne. Ingen særbar nedbrydning af sevofluran forekommer i nærvær af stærke syrer eller varme. Når du er i kontakt med alkalisk co ₂ Absorbenter (f.eks. Baralyme® og i mindre grad soda lime) inden for anæstesimaskinen sevofluran kan gennemgå nedbrydning under visse betingelser. Nedbrydning af sevofluran er minimal, og nedbrydninger er enten ikke påviselige eller til stede i ikke-giftige mængder, når de bruges som anført med friske absorberende. Sevofluran -nedbrydning og efterfølgende nedbrydningsdannelse forbedres ved at øge absorberende temperatur øget sevoflurankoncentration nedsat frisk gasstrøm og udtørret co ₂ Absorbenter (især med kaliumhydroxid indeholdende absorberende f.eks. Baralyme).

Sevofluran alkalisk nedbrydning forekommer med to veje. De første resultater fra tabet af brintfluorid med dannelsen af ​​pentafluoroisopropenylfluormethylether (Pife C ₄ H ₂ F ₆ O) Også kendt som sammensætning A og spormængder af pentafluormethoxy isopropylfluormethylether (PMFE C ₅ H ₆ F ₆ O) Også kendt som sammensætning B. Den anden vej til nedbrydning af sevofluran, der primært forekommer i nærvær af udtørret co ₂ Absorbenter diskuteres senere.

I den første sti skyldes den defluorineringsvej, produktionen af ​​nedbrydning i anæstesi-kredsløbet fra ekstraktionen af ​​den sure proton i nærvær af en stærk base (KOH og/eller NaOH), der danner en alken (forbindelse a) fra sevofluran, der ligner dannelse af 2bromo-2-chloro-11-difluoro ethyen (bcdfe) fra hallen. Laboratoriesimuleringer har vist, at koncentrationen af ​​disse nedbrydninger er omvendt korreleret med den friske gasstrømningshastighed (se figur 1).

Figur 1: Frisk gasstrømningshastighed versus sammensatte A -niveauer i et cirkelabsorberssystem

Da reaktionen af ​​kuldioxid med absorbenter er eksoterm, bestemmes temperaturstigningen af ​​mængder af CO ₂ Absorberet, som igen vil afhænge af frisk gasstrøm i anæstesi -cirkelsystemet metabolisk status for patienten og ventilation. Forholdet mellem temperatur produceret af forskellige niveauer af CO ₂ og sammensætning af en produktion er illustreret i følgende In vitro Simulering hvor co ₂ blev føjet til et cirkelabsorberssystem.

Figur 2: Kuldioxidstrømning versus sammensat A og maksimal temperatur

Forbindelse En koncentration i et cirkelabsorberssystem øges, når en funktion af stigende CO ₂ Absorberende temperatur og sammensætning (baralyme, der producerer højere niveauer end sodavand) øgede kropstemperaturen og øgede minutventilation og reducerede friske gasstrømningshastigheder. Det er rapporteret, at koncentrationen af ​​forbindelse A øges markant med langvarig dehydrering af baralym. Forbindelse A -eksponering hos patienter har også vist sig at stige med forøgede sevoflurankoncentrationer og varighed af anæstesi. I en klinisk undersøgelse, hvor sevofluran blev administreret til patienter under lav strømningsbetingelser i ≥ 2 timer ved strømningshastigheder på 1 liter/minutforbindelse A -niveauer blev målt i et forsøg på at bestemme forholdet mellem Mac -timer og sammensatte A -niveauer produceret. Forholdet mellem sammensat A -niveauer og sevofluraneksponering er vist i figur 2A.

Figur 2a: PPM · HR versus Mac · HR med strømningshastighed på 1 l/min

Forbindelse A har vist sig at være nefrotoksisk hos rotter efter eksponeringer, der har varieret i varighed fra en til tre timer. Ingen histopatologisk ændring blev set i en koncentration på op til 270 ppm i en time. Sporadisk enkeltcelle-nekrose af proksimale tubulusceller er rapporteret i en koncentration på 114 ppm efter en 3-timers eksponering for forbindelse A i rotter. LC50 rapporteret efter 1 time er 1050-1090 ppm (mand-kvindes) og på 3 timer 350-490 ppm (mand-kvindes).

Et eksperiment blev udført sammenligning af sevofluran plus 75 eller 100 ppm forbindelse A med en aktiv kontrol for at evaluere den potentielle nefrotoksicitet af forbindelse A i ikke-humane primater. En enkelt 8-timers eksponering af sevofluran i nærvær af sammensætning A produceret enkeltcelle renal tubulær degeneration og enkeltcelle nekrose i cynomolgus-aber. Disse ændringer er i overensstemmelse med det øgede urinproteinklukoseniveau og enzymisk aktivitet, der er bemærket på dage én og tre på den kliniske patologevaluering. Denne nefrotoksicitet produceret af forbindelse A er dosis og varighed af eksponeringsafhængig.

Ved en frisk gasstrømningshastighed på 1 l/min gennemsnits maksimale koncentrationer af forbindelse A i anæstesi -kredsløbet i kliniske omgivelser er ca. 20 ppm (NULL,002%) med sodavand og 30 ppm (NULL,003%) med baralym hos voksne patienter; Gennemsnitlige maksimale koncentrationer hos pædiatriske patienter med soda kalk er omkring halvdelen af ​​dem, der findes hos voksne. Den højeste koncentration, der blev observeret hos en enkelt patient med baralym, var 61 ppm (NULL,0061%) og 32 ppm (NULL,0032%) med soda kalk. Niveauerne af forbindelse A, hvor toksicitet forekommer hos mennesker, vides ikke.

Den anden vej til nedbrydning af sevofluran forekommer primært i nærvær af udtørret co ₂ Absorbenter og fører til dissociation af sevofluran i hexafluoroisopropanol (HFIP) og formaldehyd. HFIP er inaktiv ikke-genotoksisk hurtigt glucuronideret og ryddet af leveren. Formaldehyd er til stede under normale metaboliske processer. Ved eksponering for en meget udtørret absorberende formaldehyd kan yderligere nedbrydes til methanol og formere. Format kan bidrage til dannelsen af ​​kulilte i nærvær af høj temperatur, der kan forbindes med udtørret baralyme®. Methanol kan reagere med forbindelse A til dannelse

Sevofluran -nedbrydninger blev observeret i respirationskredsløbet for en eksperimentel anæstesimaskine ved hjælp af udtørret CO ₂ Absorbenter og maksimale sevoflurankoncentrationer (8%) i længere perioder (> 2 timer). Koncentrationer af formaldehyd observeret med udtørret soda kalk i denne eksperimentelle anæstesi -respiratorisk kredsløb var i overensstemmelse med niveauer, der potentielt kunne resultere i respiratorisk irritation. Selvom Koh indeholdende CO ₂ Absorbenter er ikke længere kommercielt tilgængelige i laboratorieeksperimenterne eksponering af sevofluran for den udtørrede KOH indeholdende CO ₂ Absorberende baralym resulterede i påvisning af væsentligt større nedbrydningsniveauer.

Anvendelser til Ultane

Ultane er indikeret til induktion og vedligeholdelse af generel anæstesi hos voksne og pædiatriske patienter til ambulant og ambulant kirurgi.

Ultane bør kun administreres af personer, der er uddannet i administrationen af ​​generel anæstesi. Faciliteter til vedligeholdelse af en Patent Airway Artificial Ventilation Oxygenberigelse og kredsløb genoplivning skal være umiddelbart tilgængelig. Da niveauet af anæstesi kan ændres hurtigt, skal kun fordamper, der producerer forudsigelige koncentrationer af sevofluran, anvendes.

Dosering til Ultane

Koncentrationen af ​​sevofluran, der leveres fra en fordamper, skal være kendt. Dette kan opnås ved anvendelse af en fordampningskalibreret specifikt til sevofluran. Administrationen af ​​generel anæstesi skal individualiseres baseret på patientens respons.

Udskiftning af udtørret CO ₂ Absorberende

Når en kliniker har mistanke om, at coen ₂ Absorberende kan udtørres, at den skal udskiftes. Den eksoterme reaktion, der opstår med sevofluran og co ₂ Absorbenter øges, når CO ₂ Absorberende bliver udtørret, såsom efter en længere periode med tør gasstrøm gennem CO ₂ Absorberende dåser (se FORHOLDSREGLER ).

Pre-anæstetisk medicin

Ingen specifik premedikering er hverken indikeret eller kontraindiceret med sevofluran. Beslutningen om, hvorvidt man skal præmes og valget af præmedikering, overlades til anæstesiologens skøn.

Induktion

Sevoflurane har en ikke -bungent lugt og forårsager ikke luftvejsirritabilitet; Det er velegnet til maskeinduktion i pædiatri og voksne.

Opretholdelse

Kirurgiske niveauer af anæstesi kan normalt opnås med koncentrationer på 0,5-3% sevofluran med eller uden den samtidige anvendelse af nitrogenoxid. Sevofluran kan administreres med enhver form for anæstesi -kredsløb.

Tabel 9. MAC -værdier for voksne og pædiatriske patienter i henhold til alder

Hvor leveret

Ultane (Sevoflurane) Flygtig væske til inhalation pakkes i ravfarvede flasker indeholdende 250 ml sevofluranliste 4456 NDC

Safty og håndtering

Erhvervsmæssig forsigtighed

Der er ingen specifik arbejdseksponeringsgrænse etableret for sevofluran. Imidlertid har National Institute for Occupational Safety and Health anbefalet en 8 timers tidsvægtet gennemsnitlig grænse på 2 ppm for halogenerede anæstetiske midler generelt (NULL,5 ppm, når det er kombineret med eksponering for N ₂ O) (se Bivirkninger ).

Opbevaring

Opbevares ved kontrolleret stuetemperatur 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F). Se USP.

Fremstillet af: Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 USA. Revideret: Feb 2025

Bivirkninger for Ultane

Kliniske forsøg oplever

Bivirkninger er afledt af kontrollerede kliniske undersøgelser udført i USAs Canada og Europa. Referencemedicinerne var isofluran enflurane og propofol hos voksne og halothan hos pædiatriske patienter. Undersøgelserne blev udført under anvendelse af en række premedikationer andre anæstetika og kirurgiske procedurer i varierende længde. De fleste rapporterede hændelser var milde og forbigående og kan afspejle de kirurgiske procedurer patientkarakteristika (inklusive sygdom) og/eller medicin, der blev administreret.

Af de 5182 patienter, der var indskrevet i de kliniske studier 2906, blev udsat for sevofluran inklusive 118 voksne og 507 pædiatriske patienter, der gennemgik maske induktion. Hver patient blev talt en gang for hver type bivirkning. Bivirkninger rapporteret hos patienter i kliniske studier og anses for at være muligvis eller sandsynligvis relateret til sevofluran præsenteres inden for hvert kropssystem i rækkefølge af faldende frekvens i følgende lister. Et tilfælde af ondartet hypertermi blev rapporteret i kliniske studier inden for omregistrering.

Bivirkninger i induktionsperioden (fra begyndelse af anæstesi ved maskeinduktion til kirurgisk snit) forekomst> 1%

Voksne patienter (n = 118)

Kardiovaskulær

Bradycardia 5% Hypotension 4% Tachycardia 2%

Nervesystem

Agitation 7%

Åndedrætssystem

Laryngospasm 8% luftvejsobstruktion 8% åndedræt 5% hoste steg 5%

Pædiatriske patienter (n = 507)

Kardiovaskulær

Takykardi 6% hypotension 4%

Nervesystem

Agitation 15%

Åndedrætssystem

Breatholding 5% hoste steg 5% laryngospasm 3% apnø 2%

Fordøjelsessystem

Øget spyt 2%

Bivirkninger under vedligeholdelses- og fremkomstperioder forekomst> 1% (n = 2906)

Feber 1% ryster 6% Hypotermi 1% Bevægelse 1% Hovedpine 1%

Kardiovaskulær

Hypotension 11% Hypertension 2% Bradycardia 5% takykardi 2%

Nervesystem

Somnolens 9% agitation 9% svimmelhed 4% øget spyt 4%

Fordøjelsessystem

Kvalme 25% opkast 18%

Åndedrætssystem

Hoste steg 11% åndedræt på 2% laryngospasm 2%

Bivirkninger Alle patienter i kliniske studier (n = 2906) Alle anæstetiske perioder Forekomst <1% (Reported In 3 or More Patients)

Asthenia smerte

Kardiovaskulær

Arytmi ventrikulære ekstrasystoler Supraventrikulære ekstrasystoler Komplet AV Bloker Bigeminy Blødning Inverteret T Bølgegenskaber

Nervesystem

Græder nervøsitet forvirring hypertonia tør mund søvnløshed

Åndedrætssystem

Sputum øget apnø Hypoxia hvæsende bronchospasme hyperventilation pharyngitis hiccup hypoventilation dyspnea stridor

Metabolisme og ernæring

Stigninger i LDH ast alt bun alkalisk phosphatase creatinin bilirubinæmi glycosuria fluorose albuminuri hypophosphatemia acidosis hyperglycæmi

Kan du tage Ashwagandha med Lexapro

Hemisk og lymfatisk system

Leucocytosis thrombocytopeni

Hud og specielle sanser

Urogenital

Tagrænsring nedsat urin abnormitet urinretention oliguri

Se Advarsler For information om ondartet hypertermi.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af ulthindet efter godkendelse (sevofluran USP). På grund af den spontane karakter af disse rapporter kan den faktiske forekomst og forholdet mellem ultan og disse begivenheder ikke etableres med sikkerhed.

Centralnervesystem

• Anfald: Rapporter efter markedsføring viser, at sevofluranbrug er blevet forbundet med anfald. Størstedelen af ​​tilfældene var hos børn og unge voksne, hvoraf de fleste havde ingen medicinsk anfaldshistorie. Flere tilfælde rapporterede ingen samtidig medicin, og mindst et tilfælde blev bekræftet af EEG. Selvom mange tilfælde var enkelt anfald, der blev opløst spontant eller efter behandlingssager af flere anfald er også rapporteret. Anfald er forekommet under eller kort efter sevofluraninduktion under fremkomst og under postoperativ bedring op til en dag efter anæstesi.
• Delirium

Hjerte

• Hjerte arrest
• QT -udvidelse forbundet med punkt torsade
• Bradycardia hos patienter med Downs syndrom

Lunge

• Diffus alveolær blødning: Hemoptysis-åndenød med åndenød med bryst-røntgenfund og stigende portioner af Frank Blood på bronchoalveolær skylning er rapporteret efter eksponering for sevofluran og i fravær af observeret luftvejsobstruktion.

Lever

• Tilfælde af mild moderat og svær postoperativ leverdysfunktion eller hepatitis med eller uden gulsot er rapporteret. Histologisk bevis blev ikke tilvejebragt for nogen af ​​de rapporterede hepatitis -tilfælde. I de fleste af disse tilfælde havde patienter underliggende leverforhold eller var under behandling med lægemidler, der vides at forårsage leverdysfunktion. De fleste af de rapporterede begivenheder var kortvarige og løst spontant (se FORHOLDSREGLER ).
• Lever necrosis
• Lever failure

Andre

• Ondartet hypertermi (se Kontraindikationer Advarsler )
• Allergiske reaktioner såsom udslæt urticaria kløe bronchospasme og anafylaktiske reaktioner (se Kontraindikationer )
• Rapporter om overfølsomhed (inklusive kontaktdermatitis udslæt dyspnø, hvæsende bryst ubehag hævende ansigt eller anafylaktisk reaktion) er blevet modtaget, især i forbindelse med langvarig erhvervsmæssig eksponering for inhalerede anæstetiske midler, herunder sevofluran (se Sikkerhed og håndtering - Erhvervsmæssig forsigtighed ).

Laboratoriefund

• Forbigående forhøjninger i glukoseleverfunktionstest og hvide blodlegemer kan forekomme som ved anvendelse af andre bedøvelsesmidler.

Lægemiddelinteraktioner for Ultane

I kliniske studier forekom der ingen signifikante bivirkninger med andre lægemidler, der ofte blev anvendt i den perioperative periode, herunder centralnervesystem, depressiva autonome medikamenter skeletmuskelafslappende stoffer anti-infektionsmidler hormoner og syntetiske substitutter blodderivater og hjerte-kar-lægemidler.

Epinephrin

Epinephrin administered with sevoflurane may increase the risk of ventricular arrhythmias. Monitor the electrocardiogram og blood pressure og ensure emergency medications to treat ventricular arrhythmias are readily available.

Calciumantagonister

Sevofluran kan føre til markant hypotension hos patienter behandlet med calciumantagonister. Blodtryk skal overvåges nøje, og nødmedicin til behandling af hypotension bør være let tilgængelig, når calciumantagonister bruges samtidig med sevofluran. I dyr, der er nedsat for atrioventrikulær ledning, er blevet observeret, når verapamil og sevofluran administreres samtidig.

Succinylcholin

Se Advarsler - Perioperativ hyperkalæmi .

Ikke-selektive Mao-hæmmere

Samtidig brug af MAO -hæmmere og inhalationsbedøvelse kan øge risikoen for hæmodynamisk ustabilitet under operation eller medicinske procedurer.

Intravenøs anæstetika

Sevofluranadministration er kompatibel med barbiturater propofol og andre almindeligt anvendte intravenøse anæstetika.

Benzodiazepiner og opioider

Benzodiazepiner og opioider forventes at reducere macet af sevofluran på samme måde som med andre inhalationsanæstetika. Sevofluranadministration er kompatibel med benzodiazepiner og opioider som almindeligt anvendt i kirurgisk praksis.

Nitrogenoxid

Som med andre halogenerede flygtige anæstetika er bedøvelsesbehovet for sevofluran reduceret, når den administreres i kombination med nitrogenoxid. Ved hjælp af 50% n ₂ O Det ækvivalente mac -dosis reduceres ca. 50% hos voksne og ca. 25% hos pædiatriske patienter (se Dosering og administration ).

Neuromuskulære blokeringsmidler

Som det er tilfældet med andre flygtige anæstetika, øger sevofluran både intensiteten og varigheden af ​​neuromuskulær blokade induceret ved ikke -depolariserende muskelafslappende stoffer. Når det bruges til at supplere alfentanil-n ₂ O Anæstesi sevofluran og isofluran potentierer lige så neuromuskulær blok induceret med pancuronium vecuronium eller atracurium. Derfor under sevoflurananæstesi ligner doseringsjusteringerne for disse muskelafslappende stoffer dem, der kræves med isofluran.

Potentiering af neuromuskulære blokeringsmidler kræver ækvilibrering af muskler med leveret delvist tryk på sevofluran. Nedsatte doser af neuromuskulære blokeringsmidler under induktion af anæstesi kan resultere i forsinket begyndelse af tilstande, der er egnede til endotracheal intubation eller utilstrækkelig muskelafslapning.

Blandt tilgængelige ikke -depolariserende midler er kun vecuronium pancuronium og atracurium -interaktioner blevet undersøgt under sevoflurananæstesi. I mangel af specifikke retningslinjer:

1. For endotracheal intubation reducerer ikke dosis af ikke -depolariserende muskelafslappende stoffer.
2. Under vedligeholdelse af anæstesi reduceres den krævede dosis af ikke -depolarisering af muskelafslappende stoffer sandsynligvis sammenlignet med den under N ₂ O/opioidbedøvelse. Administration af supplerende doser af muskelafslappende stoffer bør styres af responsen på nervestimulering.

Effekten af ​​sevofluran på varigheden af ​​depolarisering af neuromuskulær blokade induceret af succinylcholin er ikke undersøgt.

Lever Function

Resultaterne af evalueringer af laboratorieparametre (f.eks. Alt AST alkalisk phosphatase og total bilirubin osv.) Såvel som efterforskningsrapporteret forekomst af bivirkninger, der vedrører leverfunktion, viser, at sevofluran kan administreres til patienter med normal eller mild-tierately forringet hepatisk funktion. Patienter med svær lever -dysfunktion blev imidlertid ikke undersøgt.

Lejlighedsvise tilfælde af kortvarige ændringer i postoperative leverfunktionstest blev rapporteret med både sevofluran og referencemidler. Sevofluran viste sig at være sammenlignelig med isofluran med hensyn til disse ændringer i leverfunktion.

Tilfælde af mild moderat og svær lever -dysfunktion eller hepatitis (f.eks. Gulsot forbundet med feber og/eller eosinophilia) efter anæstesi med sevofluran er rapporteret. Klinisk vurdering bør udøves, når sevofluran bruges til patienter med underliggende leverforhold eller under behandling med lægemidler, der vides at forårsage leverdysfunktion (se Bivirkninger ).

Det er rapporteret, at tidligere eksponering for halogeneret carbonhydridanæstetika kan øge potentialet for leverskade.

Udtørret co ₂ Absorberende

En eksoterm reaktion opstår, når sevofluran udsættes for CO ₂ absorbenter. Denne reaktion øges, når CO ₂ Absorberende bliver udtørret, såsom efter en længere periode med tør gasstrøm gennem CO ₂ absorberende dåser. Rare cases of extreme heat smoke and/or spontaneous fire in the anesthesia breathing circuit have been reported during sevoflurane use in conjunction with the use of desiccated CO ₂ Absorberende specifikt dem, der indeholder kaliumhydroxid (f.eks. Baralym). Koh indeholdende co ₂ Absorbenter anbefales ikke til brug med sevofluran. En usædvanlig forsinket stigning eller uventet tilbagegang af inspireret sevoflurankoncentration sammenlignet med fordamperindstillingen kan være forbundet med overdreven opvarmning af CO ₂ Absorberende og kemisk sammenbrud af sevofluran.

Som med andre inhalationsanæstetika kan nedbrydning og produktion af nedbrydningsprodukter forekomme, når sevofluran udsættes for udtørrede absorbenter. Når en kliniker har mistanke om, at coen ₂ Absorberende kan udtørres, at den skal udskiftes. Farveindikatoren for de fleste CO ₂ Absorbenter ændres muligvis ikke ved udtørring. Derfor bør manglen på betydelig farveændring ikke tages som en forsikring om tilstrækkelig hydrering. Co ₂ Absorbenter skal udskiftes rutinemæssigt uanset hvilken tilstand af farveindikatoren.

Advarsler for Ultane

Risiko for nyreskade

Selvom data fra kontrollerede kliniske undersøgelser med lave strømningshastigheder er begrænsede fund, der er taget fra patient- og dyreforsøg, antyder, at der er et potentiale for nyreskade, der antages på grund af sammensatte A. Animal og humane studier viser, at sevofluran administreres i mere end 2 MAC · timer og ved friske gasstrømningshastigheder på <2 L/min may be associated with proteinuria og glycosuria.

Mens et niveau af forbindelse en eksponering, hvor klinisk nefrotoksicitet kan forventes at forekomme, ikke er blevet fastlagt, er det forsigtigt at overveje alle de faktorer, der fører til sammensat en eksponering hos mennesker, især varigheden af ​​eksponeringen frisk gasstrømningshastighed og koncentration af sevofluran. Under sevofluranbedøvelse skal klinikeren justere inspireret koncentration og frisk gasstrømningshastighed for at minimere eksponering for sammensat A. for at minimere eksponering for sammensætning af en sevofluraneksponering bør ikke overstige 2 MAC · timer ved strømningshastigheder på 1 til <2 L/min. Fresh gas flow rates < 1 L/min are not recommended.

Fordi klinisk erfaring med indgivelse af sevofluran til patienter med nyreinsufficiens (kreatinin> 1,5 mg/dL) er begrænset, er det ikke fastlagt, at dens sikkerhed hos disse patienter er blevet etableret.

Sevofluran kan være forbundet med glycosuria og proteinuri, når de bruges til lange procedurer ved lave strømningshastigheder. Sikkerheden ved lav strømning sevofluran på nyrefunktion blev evalueret hos patienter med normal præoperativ nyrefunktion. En undersøgelse sammenlignede sevofluran (n = 98) med en aktiv kontrol (n = 90) administreret i ≥ 2 timer ved en frisk gasstrømningshastighed på ≤ 1 liter/minut. Per undersøgelse definerede kriterier en patient i sevofluran -gruppen udviklede forhøjelser af kreatinin ud over glycosuria og proteinuri. Denne patient modtog sevofluran ved friske gasstrømningshastigheder på ≤ 800 ml/minut. Ved hjælp af disse samme kriterier var der ingen patienter i den aktive kontrolgruppe, der udviklede behandlingsoprettede forhøjelser i serumkreatinin.

Sevofluran kan udgøre en øget risiko hos patienter med kendt følsomhed over for flygtige halogenerede anæstetiske midler. Koh indeholdende co ₂ Absorbenter anbefales ikke til brug med sevofluran.

Risiko for luftvejsdepression

Sevofluran kan forårsage åndedrætsdepression, som kan forstærkes ved opioidpræmning eller andre midler, der forårsager luftvejsdepression. Overvåge respiration og om nødvendigt hjælpe med ventilation (se FORHOLDSREGLER ).

Risiko for QT -forlængelse

Rapporter om QT -forlængelse forbundet med torsade de pointes (i usædvanlige tilfælde er der dødelig dødelig). Der skal udvises forsigtighed, når man administrerer sevofluran til modtagelige patienter (f.eks. Patienter med medfødt langt QT -syndrom eller patienter, der tager lægemidler, der kan forlænge QT -intervallet).

Ondartet hypertermi

Hos modtagelige individer kan flygtige bedøvelsesmidler inklusive sevofluran udløse malign hypertermi en skeletmuskelhypermetabolisk tilstand, der fører til et højt iltbehov. Der er rapporteret om dødelige resultater af ondartet hypertermi. I kliniske undersøgelser af Ultane 1 -tilfælde af malign hypertermi blev rapporteret.

Risikoen for at udvikle ondartet hypertermi øges med den samtidige administration af succinylcholin og flygtige bedøvelsesmidler. Ultan kan fremkalde ondartet hypertermi hos patienter med kendt eller mistænkt følsomhed baseret på genetiske faktorer eller familiehistorie inklusive dem med visse arvelige ryanodinreceptor (RYR1) eller dihydropyridinreceptor (CACNA1S) varianter (se Kontraindikationer Klinisk farmakologi - Farmakogenomik ).

Tegn, der er i overensstemmelse med ondartet hypertermi, kan omfatte hypertermi hypoxia hypercapnia muskelstivhed (f.eks. Jaw muskelspasme) tachycardia (f.eks. Især den ikke reagerer på at uddybe anæstesi eller analgesisk medicinadministration) tachypnea cyanosisarytmier hypovolæmi og hæmodynamiske ustabilitet. Skin -flydende koagulopatier og nyresvigt kan forekomme senere i løbet af den hypermetaboliske proces.

Succesfuld behandling af ondartet hypertermi afhænger af tidlig genkendelse af de kliniske tegn. Hvis der er mistanke om ondartet hypertermi, er der mistanke om, at alle udløsermidler (dvs. flygtige anæstetiske midler og succinylcholin) administrerer intravenøs dantrolen natrium og initierer understøttende terapier. Konsulter ordinerende oplysninger til intravenøs dantrolen natrium for yderligere information om patientstyring. Støttende terapier inkluderer administration af supplerende ilt og respiratorisk understøttelse baseret på klinisk behovsvedligeholdelse af hæmodynamisk stabilitet og tilstrækkelig urinudgangshåndtering af væske- og elektrolytbalancekorrektion af syrebasisforhøjninger og institution for målinger til kontrol af stigende temperatur.

Perioperativ hyperkalæmi

Brug af inhalerede anæstetiske midler er blevet forbundet med sjældne stigninger i serumkaliumniveauer, der har resulteret i hjertearytmier og død hos pædiatriske patienter i den postoperative periode. Patienter med latent såvel som åbenlyst neuromuskulær sygdom, især Duchenne muskeldystrofi, ser ud til at være mest sårbar. Samtidig brug af succinylcholin har været forbundet med de fleste, men ikke alle disse tilfælde. Disse patienter oplevede også betydelige højder i serumkreatinkinaseniveauer og i nogle tilfælde ændringer i urin, der var i overensstemmelse med myoglobinuri. På trods af ligheden i præsentationen til ondartet hypertermi udviste ingen af ​​disse patienter tegn eller symptomer på muskelstivhed eller hypermetabolisk tilstand. Tidlig og aggressiv indgriben til behandling af hyperkalæmi og resistente arytmier anbefales som efterfølgende evaluering for latent neuromuskulær sygdom.

Pædiatrisk neurotoksicitet

Offentliggjorte dyreforsøg viser, at administrationen af ​​bedøvelses- og sedationsmedicin, der blokerer NMDA-receptorer og/eller styrker GABA-aktiviteten, øger neuronal apoptose i den udviklende hjerne og resulterer i langvarige kognitive underskud, når de bruges i længere end 3 timer. Den kliniske betydning af disse fund er ikke klar. Baseret på de tilgængelige data antages, at vinduet med sårbarhed over for disse ændringer korrelerer med eksponeringer i tredje trimester af drægtighed gennem de første flere måneder af livet, men kan strække sig ud til cirka tre år gammel hos mennesker (se FORHOLDSREGLER - Graviditet FORHOLDSREGLER - Pædiatrisk brug Dyretoksikologi og/eller farmakologi ).

Nogle offentliggjorte undersøgelser hos børn antyder, at lignende underskud kan forekomme efter gentagne eller langvarige eksponeringer for bedøvelsesmidler tidligt i livet og kan resultere i ugunstige kognitive eller adfærdsmæssige virkninger. Disse undersøgelser har betydelige begrænsninger, og det er ikke klart, om de observerede virkninger skyldes bedøvelses-/sedationsmedicinadministration eller andre faktorer, såsom operationen eller underliggende sygdom.

Bedøvelses- og sedationsmedicin er en nødvendig del af plejen af ​​børn, der har brug for kirurgi andre procedurer eller test, der ikke kan forsinkes, og ingen specifikke medicin har vist sig at være mere sikre end nogen anden. Beslutninger vedrørende tidspunktet for eventuelle valgfrie procedurer, der kræver anæstesi, bør tage hensyn til fordelene ved proceduren, der vejes mod de potentielle risici.

Bradycardia i Downs syndrom

Episoder med svær bradykardi og hjertestop, der ikke er relateret til underliggende medfødt hjertesygdom, er rapporteret under anæstesiinduktion med sevofluran hos pædiatriske patienter med Downs syndrom. I de fleste tilfælde forbedrede bradycardia sig med at reducere koncentrationen af ​​sevofluran, der manipulerer luftvejen eller administrerer en antikolinerg eller epinephrin.

Under induktion overvåger nøje hjerterytmen og overvejer trinvist at øge den inspirerede sevoflurankoncentration, indtil der opnås et passende niveau af anæstesi. Overvej at have en antikolinergisk og epinephrin tilgængelig, når man administrerer sevofluran til induktion i denne patientpopulation.

Risiko for at køre og betjene maskineri

Udførelse af aktiviteter, der kræver mental årvågenhed, såsom kørsel eller driftsmaskineri, kan være forringet efter sevofluranbedøvelse.

Forholdsregler for Ultane

Under opretholdelsen af ​​anæstesi producerer forøgelse af koncentrationen af ​​sevofluran dosisafhængige fald i blodtrykket. På grund af sevofluranes uopløselighed i blod kan disse hæmodynamiske ændringer forekomme hurtigere end med andre flygtige anæstetika. Overdreven fald i blodtryk eller luftvejsdepression kan være relateret til dybde af anæstesi og kan korrigeres ved at reducere den inspirerede koncentration af sevofluran.

Sjældne tilfælde af anfald er rapporteret i forbindelse med sevofluranbrug (se FORHOLDSREGLER - Pædiatrisk brug Bivirkninger ).

Gendannelse fra generel anæstesi skal vurderes omhyggeligt, før en patient udskrives fra plejenheden efter anæstesi.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Undersøgelser af kræftfremkaldende stoffer er ikke blevet udført for hverken sevofluran eller sammensat A.

Mutagenese

Ingen mutagen virkning af sevofluran blev bemærket i AMES -testmusen Micronucleus Test Mus lymfom Mutagenicitetsassay Human lymfocytkulturassay -analyse af pattedyrtransformationsassay 32p DNA -adduktassay og ingen kromosomale aberrationer blev induceret i dyrkede pattedyrceller.

Tilsvarende blev der ikke bemærket nogen mutagen virkning af forbindelse A i Ames -testen den kinesiske hamster -kromosomale aberrationsassay og forgæves Musmikronukleusassay. Imidlertid blev der observeret positive responser i den humane lymfocytkromosomafvigelsesassay. Disse responser blev kun set ved høje koncentrationer og i fravær af metabolisk aktivering (human S-9).

Værdiforringelse af fertiliteten

I en undersøgelse, hvor hanrotter blev behandlet med sevofluran (NULL,22% 0,66% 1,1% eller 2,2% svarer til 0,1 0,3 0,5 eller 1,0 MAC) tre timer om dagen hver anden dag startede 64 dage før parringen og kvindelige rotter blev behandlet med den samme doseringsregime 14 dage før parringen af ​​gestation Dag 7 var der ingen klar indflydelse på mandlige eller kvindelige frugtbarhed.

Graviditet

Risikooversigt

Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder.

I dyreproduktionsundersøgelser blev der observeret reducerede føtalvægte efter eksponering for 1 Mac sevofluran i tre timer om dagen under organogenese. Udviklings- og reproduktionstoksicitetsundersøgelser af sevofluran hos dyr i nærvær af stærke alkalier (dvs. nedbrydning af sevofluran og produktion af forbindelse A) er ikke blevet udført. Publicerede undersøgelser i gravide primater demonstrerer, at administrationen af ​​bedøvelses- og sedationsmedicin, der blokerer NMDA -receptorer og/eller forstærkede GABA -aktivitet i perioden med spids hjerneudvikling, øger neuronal apoptose i den udviklende hjerne hos afkom, når de bruges i længere end 3 timer. Der er ingen data om graviditetseksponeringer i primater, der svarer til perioder før tredje trimester hos mennesker.

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Data

Dyredata

Gravide rotter blev behandlet med sevofluran (NULL,22% 0,66% eller 2,2% svarer til 0,1 0,3 eller 1,0 Mac) uden CO ₂ Absorberende i tre timer om dagen under organogenese (fra drægtighedsdag 7 til 17). Fostre opnået ved kejsersnit blev undersøgt på drægtighedsdag 20, mens nogle dyr blev opretholdt for strøelse og hvalpe blev undersøgt for bivirkninger. Der var ingen bivirkninger på fostre ved 0,3 Mac. Nedsat føtal kropsvægt og øgede skeletvariationer, såsom forsinkede osificeringer i nærvær af moderlig toksicitet (reduceret mad og vandindtag og kropsvægt af dæmningerne) blev noteret ved 1 Mac. I dæmninger, der er tilladt at kuld, reducerede kroppens vægtforøgelse af hvalvevægt og bevis for udviklingsforsinkelser (let forsinkelse i øjenlågåbningen og øget forekomst af ikke -reaktive dyr i den visuelle placeringsrefleks -test) i 1.0 MAC -behandlingsgruppen.

Gravide kaniner blev behandlet med sevofluran (NULL,1 0,3 eller 1,0 Mac) uden CO ₂ Absorberende i tre timer om dagen under organogenese (fra drægtighedsdag 6 til 18). Der var ingen bivirkninger på fosteret i nogen dosis; Midt- og højdosis producerede henholdsvis et fald på 5% og 6% i moderens kropsvægt.

I en anden undersøgelse blev gravide rotter administreret sevofluran (NULL,1 0,3 eller 1,0 MAC) fra drægtighedsdag 17 til postnatal dag 21. Pup -kropsvægte blev reduceret i 1,0 MAC -behandlingsgruppen i fravær af moders toksicitet. Der var ingen effekt af sevofluran på sensorisk funktion (visuel auditiv nociception-højreflekser) motor (ROTO-ROD) Åben felttest eller læringsopgaver (Undgåelse af shuttle Box og vandt-labyrint).

I en offentliggjort undersøgelse i primats administration af en bedøvelsesdosis af ketamin i 24 timer på drægtighedsdag 122 øgede neuronal apoptose i den udviklende hjerne i fosteret. I andre offentliggjorte undersøgelser resulterede administration af enten isofluran eller propofol i 5 timer på drægtighedsdag 120 i øget neuronal og oligodendrocyt -apoptose i den udviklende hjerne hos afkom. Med hensyn til hjerneudvikling svarer denne tidsperiode til tredje trimester af drægtighed hos mennesket. Den kliniske betydning af disse fund er ikke klar; Undersøgelser i unge dyr antyder imidlertid, at neuroapoptose korrelerer med langvarige kognitive underskud (se Advarsler - Pædiatrisk neurotoksicitet FORHOLDSREGLER - Pædiatrisk brug Dyretoksikologi og/eller farmakologi ).

Arbejde og levering

Sevofluran er blevet anvendt i kliniske studier som en del af generel anæstesi til valgfri kejsersnit hos 29 kvinder. Der var ingen uheldige virkninger hos mor eller nyfødte (se Kliniske studier ). The safety of sevoflurane in labor og delivery has not been demonstrated.

Sevofluran kan forårsage afslapning af glat muskel for livmoderen og kan bidrage til livmoderatony.

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om sevofluran eller dens metabolitter er til stede i human mælk. For at minimere spædbarnseksponering for sevofluran eller dets metabolitter kan en sygeplejemor midlertidigt pumpe og kassere modermælk produceret i løbet af de første 24 timer efter administration af sevofluran. Træk forsigtighed, når du administrerer sevofluran til en sygeplejemor.

Geriatrisk brug

Mac falder med stigende alder. Den gennemsnitlige koncentration af sevofluran for at opnå MAC i en 80 år gammel er ca. 50% af det, der kræves i en 20 -årig.

er brasilien sikkert for turister

Pædiatrisk brug

Induktion og maintenance of general anesthesia with sevoflurane have been established in controlled clinical studies in pediatric patients aged 1 to 18 years (see Kliniske studier Bivirkninger ). Sevoflurane has a nonpungent odor og is suitable for mask induction in pediatric patients.

Koncentrationen af ​​sevofluran, der kræves til vedligeholdelse af generel anæstesi, er aldersafhængig. Når det anvendes i kombination med nitrogenoxid, skal MAC -ækvivalent dosis af sevofluran reduceres hos pædiatriske patienter. Mac hos for tidlige spædbørn er ikke bestemt (se Lægemiddelinteraktioner Dosering og administration Til anbefalinger hos pædiatriske patienter 1 dag og ældre).

Brugen af ​​sevofluran har været forbundet med anfald (se FORHOLDSREGLER Bivirkninger ). The majority of these have occurred in children og young adults starting from 2 months of age most of whom had no predisposing risk factors. Clinical judgement should be exercised when using sevoflurane in patients who may be at risk for anfald.

Tilfælde af livstruende ventrikulære arytmier er rapporteret hos pædiatriske patienter med Pompe-sygdom (også almindeligt kendt som glycogen opbevaring sygdom type II eller syre maltase-mangel). I en offentliggjort case-serie om et klinisk forsøg med patienter med infantil-begyndende Pompe-sygdom oplevede seks procent af patienterne (9 af 139 med 6 af 9 efter at have modtaget sevofluran) arytmier efter induktion af anæstesi. Rapporterede arytmier inkluderede alvorlige bradykardi torsade de pointes og dødelig ventrikelflimmer, som normalt blev opløst efter behandling med farmakologiske midler og defibrillering. Undgå induktion og vedligeholdelse af anæstesi ved hjælp af eneste midler, såsom sevofluran, der reducerer systemisk vaskulær resistens eller diastolisk blodtryk.

Offentliggjorte juvenile dyreforsøg viser, at administrationen af ​​bedøvelses- og sedationsmedicin såsom ultan, der enten blokerer NMDA -receptorer eller forstærker aktiviteten af ​​GABA i perioden med hurtig hjernevækst eller synaptogenese resulterer i udbredt neuronal og oligodendrocytcelletab i den udviklende hjerne og ændringer i synaptisk morfologi og neurogenese. Baseret på sammenligninger på tværs af arter, som vinduet med sårbarhed over for disse ændringer antages at korrelere med eksponeringer i tredje trimester af drægtighed gennem de første flere måneder af livet, men kan strække sig ud til cirka 3 år hos mennesker.

I primater eksponering for 3 timers ketamin, der producerede et let kirurgisk plan af anæstesi, øgede ikke neuronalt celletab; Imidlertid øgede behandlingsregimer på 5 timer eller længere af isofluran neuronalt celletab. Data fra isofluran-behandlede gnavere og ketaminetreatede primater antyder, at de neuronale og oligodendrocytcelletab er forbundet med langvarige kognitive underskud i læring og hukommelse. Den kliniske betydning af disse ikke -kliniske fund vides ikke, og sundhedsudbydere bør afbalancere fordelene ved passende anæstesi hos gravide kvindelige nyfødte og små børn, der kræver procedurer med de potentielle risici, der er foreslået af de ikke -kliniske data (se Advarsler - Pædiatrisk neurotoksicitet FORHOLDSREGLER - Graviditet Dyretoksikologi og/eller farmakologi ).

Brug hos pædiatriske patienter med Downs syndrom

Se Advarsler - Bradycardia i Downs syndrom .

Overdoseringsoplysninger til Ultane

I tilfælde af overdosering eller hvad der kan se ud til at være overdosering, skal følgende handling træffes: at afbryde administrationen af ​​sevofluran opretholder en patentluftvejsinitiativ assisteret eller kontrolleret ventilation med ilt og opretholder tilstrækkelig kardiovaskulær funktion.

Kontraindikationer for Ultan

• Kendt eller mistænkt genetisk følsomhed for ondartet hypertermi (se Advarsler - Ondartet hypertermi Klinisk farmakologi - Farmakogenomik ).
• Kendt eller mistænkt følsomhed over for sevofluran eller for andre halogenerede inhalationsanæstetika.

Klinisk farmakologi for Ultane

Sevoflurane er et inhalationsbedøvelsesmiddel til anvendelse i induktion og vedligeholdelse af generel anæstesi. Minimum alveolær koncentration (MAC) af sevofluran i ilt for en 40-årig voksen er 2,1%. Macet fra sevofluran falder med alderen (se Dosering og administration For detaljer).

Farmakokinetik

Optagelse og distribution

Opløselighed

På grund af den lave opløselighed af sevofluran i blod (blod/gaspartitionskoefficient @ 37 ° C = 0,63-0,69) kræves en minimal mængde af sevofluran for at blive opløst i blodet, før det alveolære partielle tryk er i ligevægt med det arterielle partielle tryk. Derfor er der en hurtig stigning i den alveolære (slut-tidevand) koncentration (F _A ) mod den inspirerede koncentration (F _I ) under induktion.

Induktion of Anæstesi

I en undersøgelse, hvor syv raske mandlige frivillige blev administreret 70% N ₂ O/30%o ₂ I 30 minutter efterfulgt af 1,0% sevofluran og 0,6% isofluran i yderligere 30 minutter f _A /F _I Forholdet var større for sevofluran end isofluran på alle tidspunkter. Tiden for koncentrationen i alveolerne til at nå 50% af den inspirerede koncentration var 4-8 minutter for isofluran og cirka 1 minut for sevofluran.

F _A /F _I Data fra denne undersøgelse blev sammenlignet med F _A /F _I Data fra andre halogenerede anæstetiske midler fra en anden undersøgelse. Når alle data blev normaliseret til isofluran, blev optagelsen og fordelingen af ​​sevofluran vist at være hurtigere end isofluran og halothan, men langsommere end desfluran. Resultaterne er afbildet i figur 3.

Gendannelse fra anæstesi

Den lave opløselighed af sevofluran letter hurtig eliminering via lungerne. Elimineringshastigheden kvantificeres som ændringshastigheden for den alveolære (sluttidvande) koncentration efter afslutning af anæstesi (F _A ) i forhold til den sidste alveolære koncentration (FAO) målt umiddelbart før ophør af bedøvelse. I den sunde frivillige undersøgelse beskrevet ovenfor var eliminering af sevofluran lignende sammenlignet med desfluran, men hurtigere sammenlignet med enten halothan eller isofluran. Disse resultater er afbildet i figur 4.

Figur 3. Forhold mellem koncentration af bedøvelse i alveolær gas til inspireret gas

Figur 4. Koncentration af bedøvelse i alveolær gas efter afslutning af anæstesi

Proteinbinding

Virkningerne af sevofluran på forskydningen af ​​medikamenter fra serum- og vævsproteiner er ikke undersøgt. Andre fluorerede flygtige anæstetika har vist sig at fortrænge medikamenter fra serum- og vævsproteiner In vitro . Den kliniske betydning af dette er ukendt. Kliniske undersøgelser har ikke vist nogen uhensigtsmæssige virkninger, når sevofluran administreres til patienter, der tager lægemidler, der er meget bundet og har en lille mængde distribution (f.eks. Phenytoin).

Metabolisme

Sevofluran metaboliseres af cytochrome P450 2E1 til hexafluoroisopropanol (HFIP) med frigivelse af uorganisk fluorid og co ₂ . Når den er dannet, er HFIP hurtigt konjugeret med glukuronsyre og elimineret som en urinmetabolit. Ingen andre metaboliske veje til sevofluran er blevet identificeret. Forgæves Metabolismeundersøgelser antyder, at ca. 5% af den sevoflurandosis kan metaboliseres.

Cytochrome P450 2E1 er den vigtigste isoform identificeret til sevofluranmetabolisme, og dette kan induceres ved kronisk eksponering for isoniazid og ethanol. Dette svarer til metabolismen af ​​isofluran og enfluran og adskiller sig fra den af ​​methoxyfluran, der metaboliseres via en række cytochrome P450 -isoformer. Metabolismen af ​​sevofluran er ikke inducerbar af barbiturater. Som vist i figur 5 topper uorganiske fluoridkoncentrationer inden for 2 timer efter afslutningen af ​​sevofluranbedøvelse og vender tilbage til baseline-koncentrationer inden for 48 timer efter anæstesi i de fleste tilfælde (67%). Den hurtige og omfattende lungeeliminering af sevofluran minimerer mængden af ​​bedøvelse, der er tilgængelig for stofskifte.

Figur 5. Serum uorganiske fluoridkoncentrationer for sevofluran og andre flygtige anæstetika

Legende:
Før-enth. = Pre-Anedhesia

Eliminering

Op til 3,5% af den sevoflurandosis vises i urinen som uorganisk fluor. Undersøgelser af fluor indikerer, at op til 50% af fluorklarering er ikke -renal (via fluor, der optages i knogler).

Farmakokinetik Of Fluoride Ion

Fluoridionkoncentrationer påvirkes af varigheden af ​​anæstesi koncentrationen af ​​sevofluran indgivet og sammensætningen af ​​den bedøvelsesgasblanding. I undersøgelser, hvor anæstesi blev opretholdt udelukkende med sevofluran i perioder, der spænder fra 1 til 6 timers spidsbelastningskoncentrationer, varierede mellem 12 μM og 90 μM. Som vist i figur 6 forekommer topkoncentrationer inden for 2 timer efter afslutningen af ​​anæstesi og er mindre end 25 μM (475 ng/ml) for størstedelen af ​​befolkningen efter 10 timer. Halveringstiden ligger i intervallet 15-23 timer.

Hvad er mometasone furoate creme USP

Det er rapporteret, at efter administration af methoxyfluran-serum uorganiske fluoridkoncentrationer> 50 μM var korreleret med udviklingen af ​​vasopressinresistent polyurisk nyresvigt. I kliniske studier med sevofluran var der ingen rapporter om toksicitet forbundet med forhøjede fluorionniveauer.

Figur 6. Fluoridionkoncentrationer efter administration af sevofluran (gennemsnit MAC = 1,27 gennemsnitlig varighed = 2,06 timer) Gennemsnitlig fluoridionkoncentration (n = 48)

Fluoridkoncentrationer efter gentagelseseksponering og i specielle populationer

Fluoridkoncentrationer er blevet målt efter enkelt udvidet og gentagelseseksponering for sevofluran i normale kirurgiske og specielle patientpopulationer og farmakokinetiske parametre blev bestemt.

Sammenlignet med raske individer blev fluorion ion-halveringstiden forlænget hos patienter med nedsat nyrefunktion, men ikke hos ældre. En undersøgelse hos 8 patienter med nedsat leverfunktion antyder en let forlængelse af halveringstiden. Den gennemsnitlige halveringstid hos patienter med nedsat nyrefunktion var i gennemsnit ca. 33 timer (område 21-61 timer) sammenlignet med et gennemsnit på cirka 21 timer (område 10-48 timer) hos normale sunde individer. Den gennemsnitlige halveringstid hos ældre (større end 65 år) tilnærmede 24 timer (område 18-72 timer). Den gennemsnitlige halveringstid hos personer med leverfunktion var 23 timer (område 16-47 timer). Gennemsnitlige maksimale fluoridværdier (CMAX) bestemt i individuelle undersøgelser af specielle populationer vises nedenfor.

Tabel 1. Fluoridionestimater i særlige populationer efter administration af sevofluran

Farmakodynamik

Ændringer i dybden af ​​sevofluranbedøvelse følger hurtigt ændringer i den inspirerede koncentration.

I det kliniske program i Sevoflurane blev følgende gendannelsesvariabler evalueret:

1. Tid til begivenheder målt fra slutningen af ​​undersøgelsesmedicinen:
   • Tid til fjernelse af endotrachealrøret (ekstubationstid)
   • Tid, der kræves for, at patienten skal åbne hans/hendes øjne på verbal kommando (fremkomsttid)
   • Tid til at svare på enkel kommando (f.eks. Press min hånd) eller demonstrerer målrettet bevægelse (svar på kommando -tidsorienteringstid)
2. Gendannelse af kognitiv funktion og motorisk koordinering blev evalueret baseret på:
   • Psychomotory Performance Tests (Ciffer Symbol Substitution Test [DSST] Trailer Dot Test)
   • Resultaterne af subjektiv (visuel analog skala [VAS]) og objektiv (objektiv smerte-discomfort skala [OPDS]) målinger
   • Tid til administration af den første post-anestesi smertestillende medicin
   • Vurderinger af patientstatus efter anæstesi
3. Andre recovery times were:
   • Tid til at opnå en aldrett score på ≥ 8
   • Tid, der kræves for, at patienten er berettiget til udskrivning fra gendannelsesområdet pr. Standardkriterier på stedet
   • tid, hvor patienten var berettiget til udskrivning fra hospitalet
   • tid, hvor patienten var i stand til at sætte sig op eller stå uden svimmelhed

Nogle af disse variabler opsummeres som følger:

Tabel 2. Induktions- og genvindingsvariabler til evaluable pædiatriske patienter i to komparative undersøgelser: Sevofluran versus halothan

Tabel 3. Genopretningsvariabler til evaluerende voksne patienter i to komparative undersøgelser: Sevofluran versus isofluran

Tabel 4. Metaanalyser til induktion og fremkomstvariabler til evaluerende voksne patienter i sammenlignende undersøgelser: Sevofluran versus propofol

Kardiovaskulær Effects

Sevoflurane was studied in 14 healthy volunteers (18-35 years old) comparing sevoflurane-O ₂ (Sevo/o ₂ ) til sevofluran-n ₂ O/o ₂ (Sevo/n ₂ O/o ₂ ) i løbet af 7 timers anæstesi. Under kontrollerede ventilations hæmodynamiske parametre er målt i figur 7-10:

Figur 7. Hjertefrekvens

Figur 8. Gennemsnitligt arterielt tryk

Figur 9. Systemisk vaskulær modstand

Figur 10. Hjerteindeks

Sevoflurane is a dose-related cardiac depressant. Sevoflurane does not produce increases in heart rate at doses less than 2 MAC.

En undersøgelse, der undersøgte den epinephrin inducerede arytmogene virkning af sevofluran versus isofluran hos voksne patienter, der gennemgik transsphenoidal hypofysektomi, demonstrerede, at tærskeldosis af epinephrin (dvs. dosis, hvor det første tegn på arythmia blev observeret), der producerede multiple ventrikulær og isofluran. Følgelig synes samspillet mellem sevofluran med epinephrin at være lig med den, der ses med isofluran.

Farmakogenomik

Ryr1 og Cacna1s er polymorfe gener og flere patogene varianter har været forbundet med ondartet hypertermi -følsomhed (MHS) hos patienter, der får flygtige anæstetiske midler, herunder sevofluran. Sagsrapporter såvel som Tidligere vivo Undersøgelser har identificeret flere varianter i Ryr1 og Cacna1s forbundet med MHS. Variantpatogenicitet skal vurderes baseret på tidligere kliniske erfaringer med funktionelle undersøgelser udbredelsesoplysninger eller andre beviser (se Kontraindikationer Advarsler - Ondartet hypertermi ).

Kliniske studier

Sevoflurane was administered to a total of 3185 patients. The types of patients are summarized as follows:

Tabel 5. Patienter, der modtager sevofluran i kliniske studier

Klinisk erfaring med disse patienter er beskrevet nedenfor.

Voksenbedøvelse

Effektiviteten af ​​sevofluran i sammenligning med isofluran enflurane og propofol blev undersøgt på 3 ambulante og 25 inpatientundersøgelser, der involverede 3591 voksne patienter. Sevofluran viste sig at være sammenlignelig med isofluran enfluran og propofol til opretholdelse af anæstesi hos voksne patienter. Patienter, der blev administreret sevofluran, viste kortere tider (statistisk signifikant) til nogle gendannelsesbegivenheder (ekstubationsrespons på kommando og orientering) end patienter, der modtog isofluran eller propofol.

Maskeinduktion

Sevoflurane has a nonpungent odor og does not cause respiratory irritability. Sevoflurane is suitable for mask induction in adults. In 196 patients mask induction was smooth og rapid with complications occurring with the following frequencies: cough 6%; breathholding 6%; agitation 6%; laryngospasm 5%.

Ambulatorisk kirurgi

Sevoflurane was compared to isoflurane og propofol for maintenance of anesthesia supplemented with N ₂ O I to undersøgelser, der involverede 786 voksne (18-84 år) ASA-klasse I II- eller III-patienter. Kortere tider til fremkomst og respons på kommandoer (statistisk signifikant) blev observeret med sevofluran sammenlignet med isofluran og propofol.

Tabel 6. Gendannelsesparametre i to polikliniske kirurgi -undersøgelser: Mindst firkanter betyder ± SEM

Inpatient -kirurgi

Sevoflurane was compared to isoflurane og propofol for maintenance of anesthesia supplemented with N ₂ O I to multicenterundersøgelser, der involverer 741 voksne ASA -klasse I II eller III (1892 år) patienter. Kortere tid til fremkomstkommandoens respons og første post-anestesi analgesi (statistisk signifikant) blev observeret med sevofluran sammenlignet med isofluran og propofol.

Tabel 7. Gendannelsesparametre i to studiestudier til patienter: mindst kvadrater betyder ± SEM

Pædiatrisk anæstesi

Koncentrationen af ​​sevofluran, der kræves til vedligeholdelse af generel anæstesi, er aldersafhængig (se Dosering og administration ). Sevoflurane or halothane was used to anesthetize 1620 pediatric patients aged 1 day to 18 years og ASA physical status I or II (948 sevoflurane 672 halothane). In one study involving 90 infants og children there were no clinically significant decreases in heart rate compared to awake values at 1 MAC. Systolic blood pressure decreased 15%-20% in comparison to awake values following administration of 1 MAC sevoflurane; however clinically significant hypotension requiring immediate intervention did not occur. Overall incidences of bradycardia [more than 20 beats/min lower than normal (80 beats/min)] in comparative studies was 3% for sevoflurane og 7% for halothane. Patients who received sevoflurane had slightly faster emergence times (12 vs. 19 minutes) og a higher incidence of post-anesthesia agitation (14% vs. 10%).

Sevoflurane (n = 91) was compared to halothane (n = 89) in a single-center study for elective repair or palliation of congenital heart disease. The patients ranged in age from 9 days to 11.8 years with an ASA physical status of II III og IV (18% 68% og 13% respectively). No significant differences were demonstrated between treatment groups with respect to the primary outcome measures: cardiovascular decompensation og severe arterial desaturation. Adverse event data was limited to the study outcome variables collected during surgery og before institution of cardiopulmonary bypass.

Maskeinduktion

Sevoflurane has a nonpungent odor og is suitable for mask induction in pediatric patients. In controlled pediatric studies in which mask induction was performed the incidence of induction events is shown below (see Bivirkninger ).

Tabel 8. Forekomst af pædiatriske induktionsbegivenheder

Ambulatorisk kirurgi

Sevoflurane (n = 518) was compared to halothane (n = 382) for the maintenance of anesthesia in pediatric outpatients. All patients received N ₂ O og mange modtog fentanyl midazolam bupivacaine eller lidocaine. Tiden til støtteberettigelse til decharge fra plejeenheder efter anæstesien var ens mellem agenter (se Klinisk farmakologi Bivirkninger ).

Kardiovaskulær Surgery

Coronary Artery Bypass Graft (CABG) Surgery

Sevoflurane was compared to isoflurane as an adjunct with opioids in a multicenter study of 273 patients undergoing CABG surgery. Anæstesi was induced with midazolam (0.1-0.3 mg/kg); vecuronium (0.1-0.2 mg/kg) og fentanyl (5-15 mcg/kg). Both isoflurane og sevoflurane were administered at loss of consciousness in doses of 1.0 MAC og titrated until the beginning of cardiopulmonary bypass to a maximum of 2.0 MAC. The total dose of fentanyl did not exceed 25 mcg/kg. The average MAC dose was 0.49 for sevoflurane og 0.53 for isoflurane. There were no significant differences in hemodynamics cardioactive drug use or ischemia incidence between the two groups. Outcome was also equivalent. In this small multicenter study sevoflurane appears to be as effective og as safe as isoflurane for supplementation of opioid anesthesia for coronary bypass grafting.

Patienter, der ikke er i hjertekirurgi, i fare for myocardial iskæmi

Sevoflurane-N ₂ O blev sammenlignet med isoflurane-n ₂ O Til vedligeholdelse af anæstesi i en multicenterundersøgelse hos 214 patienter i alderen 40-87 år, der var i mild til moderat risiko for myokardisk iskæmi og gennemgik valgfri ikke-hjertekirurgi. Seksogfyrre procent (46%) af operationerne var kardiovaskulær med resten jævnt fordelt mellem gastrointestinal og muskuloskeletalt og et lille antal andre kirurgiske procedurer. Den gennemsnitlige kirurgi varer mindre end 2 timer. Anæstesiinduktion blev normalt udført med thiopental (2-5 mg/kg) og fentanyl (1-5 mcg/kg). Vecuronium (NULL,1-0,2 mg/kg) blev også administreret for at lette intubationsmuskelafslapning eller immobilitet under operationen. Den gennemsnitlige MAC -dosis var 0,49 for begge anæstetika. Der var ingen signifikant forskel mellem de bedøvelsesregimer for intraoperativ hæmodynamisk kardioaktivt stofbrug eller iskæmisk hændelser, skønt kun 83 patienter i sevofluran -gruppen og 85 patienter i isofluran -gruppen med succes blev overvåget for iskæmi. Resultatet var også ækvivalent med hensyn til bivirkninger død og postoperativ myokardieinfarkt. Inden for grænserne for denne lille multicenterundersøgelse hos patienter med mild-til-moderat risiko for myokardial iskæmi sevofluran var et tilfredsstillende ækvivalent til isofluran til at tilvejebringe supplerende inhalationsanæstesi til intravenøse lægemidler.

Kesarean sektion

Sevoflurane (n = 29) was compared to isoflurane (n = 27) in ASA Class I or II patients for the maintenance of anesthesia during cesarean section. Newborn evaluations og recovery events were recorded. With both anesthetics Apgar scores averaged 8 og 9 at 1 og 5 minutes respectively.

Anvendelse af sevofluran som en del af generel anæstesi til valgfri kejsersnit producerede ingen uheldige virkninger hos mor eller nyfødte. Sevofluran og isofluran demonstrerede ækvivalente gendannelsesegenskaber. Der var ingen forskel mellem sevofluran og isofluran med hensyn til effekten på det nyfødte som vurderet af Apgar score og neurologisk og adaptiv kapacitetsscore (gennemsnit = 29,5). Sikkerheden af ​​sevofluran i fødsel og vaginal levering er ikke evalueret.

Neurokirurgi

Tre undersøgelser sammenlignede sevofluran med isofluran til vedligeholdelse af anæstesi under neurokirurgiske procedurer. I en undersøgelse af 20 patienter var der ingen forskel mellem sevofluran og isofluran med hensyn til bedring fra anæstesi. I 2 undersøgelser modtog i alt 22 patienter med intrakranielt tryk (ICP) skærme enten sevofluran eller isofluran. Der var ingen forskel mellem sevofluran og isofluran med hensyn til ICP -respons på inhalation på 0,5 1,0 og 1,5 MAC -inspirerede koncentrationer af flygtigt middel under N ₂ O-o ₂ -fentanylanæstesi. Under progressiv hyperventilation fra Paco ₂ = 40 til Paco ₂ = 30 ICP -respons på hypokarbi blev konserveret med sevofluran ved både 0,5 og 1,0 MAC -koncentrationer. Hos patienter, der er i fare for forhøjninger af ICP-sevofluran, skal administreres forsigtigt sammen med ICP-reduktionsmanøvrer, såsom hyperventilation.

Lever Impairment

En multicenterundersøgelse (2 steder) sammenlignede sikkerheden for sevofluran og isofluran hos 16 patienter med mild-til-moderat leverfunktion ved anvendelse af lidocaine megx-assayet til vurdering af hepatocellulær funktion. Alle patienter modtog intravenøs propofol (1-3 mg/kg) eller thiopental (2-7 mg/kg) til induktion og succinylcholin vecuronium eller atracurium til intubation. Sevofluran eller isofluran blev administreret i enten 100% o ₂ eller op til 70% n ₂ O/o ₂ . Hverken lægemiddel påvirkede leveren negativt. Intet uorganisk fluorniveau i serum oversteg 45 μm/L, men sevofluranpatienter havde langvarig terminal disposition af fluor, som det fremgår af længere uorganisk fluoridhalveringstid end patienter med normal leverfunktion (23 timer mod 10-48 timer).

Nedskærmning af nyren

Sevofluran blev evalueret hos renalt nedsat patienter med baseline -serumkreatinin> 1,5 mg/dL. Fjorten patienter, der modtog sevofluran, blev sammenlignet med 12 patienter, der modtog isofluran. I en anden undersøgelse blev 21 patienter, der modtog sevofluran, sammenlignet med 20 patienter, der modtog enflurane. Kreatininniveauer steg hos 7% af patienterne, der modtog sevofluran 8% af patienterne, der modtog isofluran og 10% af patienterne, der modtog enflurane. På grund af det lille antal patienter med nyreinsufficiens (baseline -serumkreatinin større end 1,5 mg/dL) undersøgte sikkerheden for sevofluranadministration i denne gruppe endnu ikke blevet fuldt etableret. Derfor bør sevofluran bruges med forsigtighed hos patienter med nyreinsufficiens (se Advarsler ).

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Publicerede undersøgelser i dyr viser, at brugen af ​​anæstetiske midler i perioden med hurtig hjernevækst eller synaptogenese resulterer i udbredt neuronal og oligodendrocytcelletab i den udviklende hjerne og ændringer i synaptisk morfologi og neurogenese. Baseret på sammenligninger på tværs af arter, som vinduet med sårbarhed over for disse ændringer antages at korrelere med eksponeringer i tredje trimester gennem de første flere måneder af livet, men kan strække sig ud til cirka 3 år hos mennesker.

I primater eksponering for 3 timer med et bedøvelsesregime, der frembragte et let kirurgisk plan af anæstesi, øgede ikke neuronalt celletab; Imidlertid øgede behandlingsregimer på 5 timer eller længere øget neuronalt celletab. Data i gnavere og i primater antyder, at de neuronale og oligodendrocytcelletab er forbundet med subtile, men langvarige kognitive underskud i læring og hukommelse. Den kliniske betydning af disse ikke -kliniske fund vides ikke, og sundhedsudbydere bør afbalancere fordelene ved passende anæstesi hos gravide kvindelige nyfødte og små børn, der kræver procedurer mod de potentielle risici, der er foreslået af de ikke -kliniske data (se Advarsler - Pædiatrisk neurotoksicitet FORHOLDSREGLER - Graviditet FORHOLDSREGLER - Pædiatrisk brug ).

Patientinformation til Ultane

Risiko for at køre og betjene maskineri

Rådgive patienter om, at ydeevne af aktiviteter, der kræver mental årvågenhed, såsom kørsel eller driftsmaskineri, kan være nedsat efter sevofluranbedøvelse (se Advarsler ).

Effekt af bedøvelses- og sedationsmedicin på tidlig hjerneudvikling

Undersøgelser conducted in young animals og children suggest repeated or prolonged use of general anesthetic or sedation drugs in children younger than 3 years may have negative effects on their developing brains. Discuss with parents og caregivers the benefits risks og timing og duration of surgery or procedures requiring anesthetic og sedation drugs (see Advarsler Pædiatrisk neurotoksicitet ).