Mevacor

Beskrivelse for Mevacor

Mevacor® (Lovastatin) er et kolesterol -sænkningsmiddel isoleret fra en stamme på Aspergillus . Efter oral indtagelse er lovastatin, som er en inaktiv lacton, hydrolyseret til den tilsvarende a-hydroxyacid-form. Dette er en hovedmetabolit og en hæmmer af 3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzym A (HMG-CoA) reduktase. Dette enzym katalyserer omdannelsen af ​​HMG-CoA til mevalonat, som er et tidligt og hastighedsbegrænsende trin i biosyntesen af ​​kolesterol.

Lovastatin er [1s- [1a (R*) 3a7a8a (2S*4S*) 8Aa]-1237 88A-HEXAHYDRO-37-DIMETHYL-8- [2- (Tetrahydro-4-Hydroxy-6-Oxo-2h-Pyran-2-yl) ethyl] -1-Naphthalenyl 2-Methylbutanoo-Oxo-2h-pyran-2-2-yl) ethyl] -1-Naphthalenyl 2-methylbutanooe. Den empiriske formel af lovastatin er c ₂₄ H ₃₆ O ₅ og dens molekylvægt er 404,55. Dens strukturelle formel er:

Lovastatin er et hvidt ikke -hybroskopisk krystallinsk pulver, der er uopløseligt i vand og sparsomt opløselig i ethanolmethanol og acetonitril.

Tabletter Mevacor leveres som 20 mg og 40 mg tabletter til oral administration. Foruden den aktive ingrediens Lovastatin indeholder hver tablet følgende inaktive ingredienser: celluloselaktosemagnesiumstearat og stivelse. Butyleret hydroxyanisol (BHA) tilsættes som et konserveringsmiddel. Tabletter mevacor 20 mg indeholder også FD

Anvendelser til Mevacor

Terapi med Mevacor bør være en komponent i flere risikofaktorintervention hos de personer med dyslipidæmi i fare for aterosklerotisk vaskulær sygdom. Mevacor skal bruges ud over en diæt, der er begrænset i mættet fedt og kolesterol som en del af en behandlingsstrategi for at sænke total-C og LDL-C til målniveauer, når responsen på diæt og andre ikke-farmakologiske foranstaltninger alene har været utilstrækkelig til at reducere risikoen.

Primær forebyggelse af koronar hjertesygdom

Hos individer uden symptomatisk hjerte-kar-sygdom gennemsnit til moderat forhøjet total-C og LDL-C og under gennemsnittet HDL-C Mevacor er indikeret for at reducere risikoen for:

• Myokardieinfarkt
• Ustabil angina
• Koronar revaskulariseringsprocedurer (se Klinisk farmakologi Kliniske studier .)

Koronar hjertesygdom

Mevacor er indikeret for at bremse progressionen af ​​koronar aterosklerose hos patienter med koronar hjertesygdom som en del af en behandlingsstrategi for at sænke total-C og LDL-C til målniveauer.

Hypercholesterolæmi

Terapi med lipidændrende midler bør være en komponent i multiple risikofaktorintervention hos disse individer med signifikant øget risiko for aterosklerotisk vaskulær sygdom på grund af hypercholesterolæmi. Mevacor er indikeret som et supplement til diæt til reduktion af forhøjet total-C- og LDL-C-niveauer hos patienter med primær hypercholesterolæmi (typer IIa og IIB ² ) Når responsen på diæt begrænset i mættet fedt og kolesterol og til andre ikke -farmakologiske foranstaltninger alene har været utilstrækkelig.

Unge patienter med heterozygot familiær hypercholesterolæmi

Mevacor er indikeret som et supplement til diæt for at reducere total-C LDL-C og apolipoprotein B-niveauer hos unge drenge og piger, der er mindst et år efter menarche 10-17 år gammel med HEFH, hvis følgende fund efter en tilstrækkelig prøve med diætterapi er følgende fund:

1. ldl-C forbliver> 189 mg/dl eller

2. LDL-C forbliver> 160 mg/dl og:

• Der er en positiv familiehistorie med for tidlig hjerte -kar -sygdom eller
• To eller flere andre CVD -risikofaktorer er til stede i den unge patient

Generelle anbefalinger

Før han indledte terapi med lovastatin sekundære årsager til hypercholesterolæmi (f.eks. Dårligt kontrolleret diabetes mellitus hypothyreoidisme nefrotisk syndrom dysproteinemier obstruktiv leversygdom anden lægemiddelterapi alkoholisme) skal udelukkes og en lipidprofil udføres til måling af total-C HDL-C og TG. For patienter med TG mindre end 400 mg/dl ( <4.5 mmol/L) Ldl-C can be estimated usig the followig equation:

Ldl-C = total-C – [0.2 × (TG) + HDL-C]

For TG-niveauer> 400 mg/dL (> 4,5 mmol/L) er denne ligning mindre nøjagtig, og LDL-C-koncentrationer skal bestemmes ved ultracentrifugering. Hos hypertriglyceridemiske patienter kan LDL-C være lav eller normal på trods af forhøjet total-C. I sådanne tilfælde er Mevacor ikke indikeret.

National Cholesterol Education Program (NCEP) behandlingsretningslinjer er sammenfattet nedenfor:

NCEP-behandlingsretningslinjer: LDL-C-mål og skavepunkter til terapeutiske livsstilsændringer og lægemiddelterapi i forskellige risikokategorier

Efter at LDL-C-målet er nået, hvis TG stadig er ≥ 200 mg/dl ikke-HDL-C (total-C minus HDLC) bliver et sekundært mål for terapi. Ikke-HDL-C-mål sættes 30 mg/dl højere end LDL-C-mål for hver risikokategori.

På indlæggelsestidspunktet for en akut overvejelse af koronar begivenhed kan der tages hensyn til at indlede lægemiddelterapi ved udskrivning, hvis LDL-C er ≥ 130 mg/dl (se NCEP -retningslinjer ovenfor ).

Da målet med behandlingen er at sænke LDL-C, anbefaler NCEP, at LDL-C-niveauer bruges til at starte og vurdere behandlingsrespons. Kun hvis LDL-C-niveauer ikke er tilgængelige, hvis den samlede C bruges til at overvåge terapi.

Selvom Mevacor kan være nyttigt til at reducere forhøjede LDL-C-niveauer hos patienter med kombineret hypercholesterolæmi og hypertriglyceridæmi, hvor hypercholesterolæmi er den vigtigste abnormitet (type IIb Hyperlipoproteinemia), er det ikke undersøgt under tilstande, hvor den største abnormalitet er øget af chylomicrons VLDL eller idl (i.e.e.e.e.e.e.e.e. III IV eller V). ² NCEP -klassificeringen af ​​kolesterolniveauer hos pædiatriske patienter med en familiær historie med hypercholesterolæmi eller for tidlig hjerte -kar -sygdom er sammenfattet nedenfor:

Børn behandlet med lovastatin i ungdomsårene bør evalueres i voksen alder og passende ændringer foretaget i deres kolesterolsenkende regime for at nå voksne mål for LDL-C.

Dosering til Mevacor

Patienten skal placeres på en standard kolesterolsenkende diæt, før han modtager Mevacor og skal fortsætte på denne diæt under behandling med Mevacor (se NCEP -behandlingsretningslinjer for detaljer om diætterapi ). Mevacor should be given with meals.

Voksne patienter

Den sædvanlige anbefalede startdosis er 20 mg en gang om dagen givet med aftenmåltidet. Det anbefalede doseringsområde af lovastatin er 10-80 mg/dag i enkelt eller to opdelte doser; Den maksimale anbefalede dosis er 80 mg/dag. Doser skal individualiseres i henhold til det anbefalede mål om terapi (se NCEP -retningslinjer og Klinisk farmakologi ). Patients requirig reductions i LdlC of 20% or more to achieve their goal (see Indikationer og brug ) skal startes på 20 mg/dag Mevacor. En startdosis på 10 mg lovastatin kan overvejes for patienter, der kræver mindre reduktioner. Justeringer skal foretages med intervaller på 4 uger eller mere. Dosis på 10 mg leveres kun til informationsformål. Selvom Lovastatin -tabletter 10 mg er tilgængelige på markedet, markedsføres Mevacor ikke længere i den 10 mg styrke.

Kolesterolniveauer skal overvåges med jævne mellemrum, og der skal tages hensyn til at reducere doseringen af ​​Mevacor, hvis kolesterolniveauer falder markant under det målrettede interval.

Dosering i Patients takig Danazol Diltiazem Dronedarone eller Verapamil

Hos patienter, der tager Danazol Diltiazem, skal dronedaron eller verapamil samtidigt med lovastatinbehandling begynde med 10 mg lovastatin og bør ikke overstige 20 mg/dag (se Klinisk farmakologi Farmakokinetik Advarsler Myopati/rhabdomyolyse FORHOLDSREGLER: Lægemiddelinteraktioner Andre lægemiddelinteraktioner ).

Dosering i Patients takig Amiodarone

Hos patienter, der tager amiodaron samtidigt med Mevacor, bør dosis ikke overstige 40 mg/dag (se Advarsler Myopati/rhabdomyolyse og FORHOLDSREGLER: Lægemiddelinteraktioner Andre lægemiddelinteraktioner ).

Ungdomspatienter (10-17 år) med heterozygot familiær hypercholesterolæmi

Det anbefalede doseringsområde af lovastatin er 10-40 mg/dag; Den maksimale anbefalede dosis er 40 mg/dag. Doser skal individualiseres i henhold til det anbefalede mål om terapi (se NCEP -pædiatriske panelretningslinjer ⁴ Klinisk farmakologi og Indikationer og brug ). Patients requirig reductions i Ldl-C of 20% or more to achieve their goal should be started on 20 mg/day of Mevacor. A startig dose of 10 mg of lovastati may be considered for patients requirig smaller reductions. Adjustments should be made at itervals of 4 weeks or more.

Samtidig lipidsænkende terapi

Mevacor er effektiv alene, eller når det bruges samtidig med galdesyres sekvestranter (se Advarsler Myopati/rhabdomyolyse og FORHOLDSREGLER: Lægemiddelinteraktioner ).

Dosering i Patients with Renal Insufficiency

Hos patienter med alvorlig nyreinsufficiens (kreatinin clearance <30 mL/mi) dosage icreases above 20 mg/day should be carefully considered og if deemed necessary implemented cautiously (see Klinisk farmakologi og Advarsler Myopati/rhabdomyolyse ).

Hvor leveret

Nr. 8123 - Tabletter Mevacor 20 mg er blå ottekantede tabletter kodet MSD 731 på den ene side og almindelig på den anden. De leveres som følger:

NDC 0006-0731-61 UNDERSØGELSESFRAFTER PÅ 60.

Nr. 8124 - tabletter Mevacor 40 mg er grønne ottekantede tabletter kodet MSD 732 på den ene side og almindelig på den anden. De leveres som følger:

NDC 0006-0732-61 UNDERSØGELSESFRAFTER PÅ 60.

Opbevaring

Opbevares ved 20-25 ° C (68-77 ° F). [Se USP -kontrolleret stuetemperatur .] Tabletter Mevacor skal beskyttes mod lys og opbevares i en godt lukket lysbestandig beholder.

Referencer

² Klassificering af hyperlipoproteinemier

⁴ National Cholesterol Education Program (NCEP): Højdepunkter i rapporten fra ekspertpanelet om blodcholesterolniveauer hos børn og unge. Pædiatri. 89 (3): 495-501. 1992.

Af: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown WV 26505 USA eller Mylan Pharmaceuticals Ulc Etobicoke Ontario Canada M8Z 2S6. Revideret: 10/2012

Bivirkninger for Mevacor

Mevacor tolereres generelt godt; Bivirkninger har normalt været milde og kortvarige.

Fase III kliniske undersøgelser

I fase III kontrollerede kliniske undersøgelser, der involverede 613 patienter behandlet med Mevacor, var den ugunstige oplevelsesprofil svarende til den, der er vist nedenfor for 8245-patient-excel-undersøgelsen (se Udvidet klinisk evaluering af lovastatin [Excel] -undersøgelse ).

Vedvarende stigninger i serumtransaminaser er blevet bemærket (se Advarsler Leverdysfunktion ). About 11% of patients had elevations of CK levels of at least twice the normal value on one or more occasions. The correspondig values for the control agent cholestyramie was 9 percent. This was attributable to the noncardiac fraction of CK. Large icreases i CK have sometimes been reported (see Advarsler Myopati/rhabdomyolyse ).

Udvidet klinisk evaluering af Lovastatin (Excel) undersøgelse

Mevacor blev sammenlignet med placebo hos 8245 patienter med hypercholesterolæmi (total-C 240-300 mg/dL [6,2-7,8 ​​mmol/L]) i den randomiserede dobbeltblinde parallelle 48-ugers Excel-undersøgelse. Kliniske bivirkninger rapporteret som muligvis sandsynligvis eller bestemt lægemiddelrelateret i ≥ 1% i enhver behandlingsgruppe er vist i nedenstående tabel. For ingen begivenhed var forekomsten på lægemiddel og placebo statistisk forskellig.

Andre kliniske bivirkninger rapporteret som muligvis sandsynligvis eller bestemt lægemiddelrelateret i 0,5 til 1,0 procent af patienterne i enhver lægemiddelbehandlet gruppe er anført nedenfor. I alle disse tilfælde var forekomsten af ​​lægemiddel og placebo ikke statistisk anderledes. Krop som helhed: brystsmerter; Gastrointestinal: Syre regurgitation tør mundopkast; Muskuloskeletal: Smertersmerter i benene skuldersmerter; Nervesystem/psykiatrisk: søvnløs paræstesi; Hud: alopecia kløe; Særlige sanser: Øjenirritation.

I Excel -undersøgelsen (se Klinisk farmakologi Kliniske studier ) 4,6% af de patienter, der blev behandlet op til 48 uger, blev afbrudt på grund af kliniske ugunstige oplevelser, som blev bedømt af efterforskeren som muligvis sandsynligvis eller bestemt relateret til terapi med Mevacor. Værdien for placebogruppen var 2,5%.

Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TEXCAPS)

I AFCAPS/TEXCAPS (se Klinisk farmakologi Kliniske studier ) involverende 6605 deltagere behandlet med 20-40 mg/dag Mevacor (n = 3304) eller placebo (n = 3301) Sikkerheds- og tolerabilitetsprofilen for gruppen behandlet med Mevacor var sammenlignelig med gruppen, der blev behandlet med placebo i en median på 5,1 års opfølgning. De negative oplevelser rapporteret i AFCAPS/Texcaps svarede til dem, der blev rapporteret i Excel (se Bivirkninger Udvidet klinisk evaluering af Lovastatin (Excel) undersøgelse ).

Samtidig terapi

I kontrollerede kliniske studier, hvor lovastatin blev administreret samtidig med cholestyramin, blev der ikke observeret nogen bivirkninger, der var særligt for denne samtidige behandling. De bivirkninger, der opstod, var begrænset til dem, der tidligere blev rapporteret med lovastatin eller cholestyramin. Andre lipidsænkende midler blev ikke administreret samtidig med lovastatin under kontrollerede kliniske studier. Foreløbige data antyder, at tilsætning af gemfibrozil til terapi med lovastatin ikke er forbundet med større reduktion i LDL-C end den, der opnås med lovastatin alene. I ukontrollerede kliniske undersøgelser modtog de fleste af de patienter, der har udviklet myopati, samtidig terapi med cyclosporin gemfibrozil eller niacin (nikotinsyre). Den kombinerede anvendelse af lovastatin med cyclosporin eller gemfibrozil bør undgås. Forsigtighed skal bruges, når der ordineres andre fibrater eller lipidsænkende doser (≥ 1 g/dag) af niacin med lovastatin (se Advarsler Myopati/rhabdomyolyse ).

The following effects have been reported with drugs in this class. Not all the effects listed below have necessarily been associated with lovastatin therapy.

Skelet: Muskelkramper Myalgi Myopati Rhabdomyolyse Arthralgias.

Der har været sjældne rapporter om immunmedieret nekrotiserende myopati forbundet med statinbrug (se Advarsler Myopati/rhabdomyolyse ).

Neurologisk: Dysfunktion af visse kraniale nerver (inklusive ændring af smagsnedsættelse af ekstraokulær bevægelse Ansigtsparese) Tremor Dizziness Vertigo Paræstesi Perifer neuropati Perifer nerveparese Psy Psychic Forstyrrelser Angst Insomnia depression.

Der har været sjældne postmarkedsrapporter om kognitiv svækkelse (f.eks. Hukommelsestab glemsomhed amnesi Hukommelsesnedsættelse Forvækkelse) forbundet med statinbrug. Disse kognitive problemer er rapporteret for alle statiner. Rapporterne er generelt ikke -seriøse og reversible ved statinoptaget med variable tider til symptomdebut (1 dag til år) og symptomopløsning (median på 3 uger).

Overfølsomhedsreaktioner: Der er rapporteret et tilsyneladende overfølsomhedssyndrom sjældent, som har inkluderet en eller flere af følgende funktioner: anafylaksisk angioødema lupus erythematøs-lignende syndrom polymyalgi rheumatica dermatomyositis vasculitis purpura thrombocytopenia leukopenia hemolytic anemia positiv anemi esr. Arthralgia urticaria asthenia fotosensitivitet feber kulderystelser skylle ubehag dyspnø giftig epidermal nekrolyse erythema multiforme inklusive stevens-johnson syndrom.

Gastrointestinal: Pancreatitis hepatitis inklusive kronisk aktiv hepatitis cholestatisk gulsot fedtændring i leveren; og sjældent cirrhose fulminant hepatisk nekrose og hepatom; Anorexia opkast dødelig og ikke-dødelig leverfejl.

Hud: alopecia kløe. Der er rapporteret om en række hudændringer (f.eks. Noduler, der er misfarvet tørhed af hud/slimhinder, ændringer til hår/negle).

Reproduktiv: Gynecomastia -tab af libido erektil dysfunktion.

Øje: Progression af grå stær (objektivopaciteter) oftalmoplegi.

Laboratorie abnormiteter

Forhøjede transaminaser alkaliske phosphatase y-glutamyltranspeptidase og bilirubin; Skjoldbruskkirtelfunktions abnormiteter.

Ungdomspatienter (i alderen 10-17 år)

I en 48-ugers kontrolleret undersøgelse hos unge drenge med HEFH (n = 132) og en 24-ugers kontrolleret undersøgelse hos piger, der var mindst 1 år efter menarche med HEFH (n = 54) Sikkerheden og tolerabilitetsprofil Klinisk farmakologi Kliniske studier hos unge patienter og FORHOLDSREGLER Pædiatrisk brug ).

Lægemiddelinteraktioner for Mevacor

CYP3A4 -interaktioner

Lovastatin metaboliseres af CYP3A4, men har ingen CYP3A4 -hæmmende aktivitet; Derfor forventes det ikke at påvirke plasmakoncentrationerne af andre lægemidler, der metaboliseres af CYP3A4. Stærke hæmmere af CYP3A4 (f.eks. Itraconazol ketoconazol posaconazol voriconazol clarithromycin telithromycin HIV -proteaseinhibitorer Boceprevir telaprevir nefazodone og erythromycin) og grapyrsaft øger risikoen for, at minopathy ved at reducere elimineringen af ​​elskov. (Se Kontraindikationer Advarsler Myopati/rhabdomyolyse og Klinisk farmakologi Farmakokinetik .)

Interaktioner med lipidsænkende medikamenter, der kan forårsage myopati, når de gives alene

Risikoen for myopati øges også af følgende lipidsænkende lægemidler, der ikke er stærke CYP3A4-hæmmere, men som kan forårsage myopati, når de gives alene.

Se Advarsler Myopati/rhabdomyolyse.

Gemfibrozil

Andre fibrater

Niacin (nikotinsyre) (≥ 1 g/dag)

Andre lægemiddelinteraktioner

Cyclosporin : Risikoen for myopati/rhabdomyolyse øges ved samtidig administration af cyclosporin (se Advarsler Myopati/rhabdomyolyse ).

Danazol Diltiazem Dronedarone eller Verapamil : Risikoen for myopati/rhabdomyolyse øges ved samtidig administration af Danazol Diltiazem dronedaron eller verapamil, især med højere doser af lovastatin (se Advarsler Myopati/rhabdomyolyse ; Klinisk farmakologi Farmakokinetik ).

Amiodarone : The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when amiodarone is used concomitantly with a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class (see Advarsler Myopati/rhabdomyolyse ).

Coumarin antikoagulantia : I et lille klinisk forsøg, hvor lovastatin blev administreret til Warfarin -behandlede patienter, blev der ikke påvist nogen indflydelse på protrombintid. Imidlertid har en anden HMG-CoA-reduktaseinhibitor vist sig at producere en mindre end to-sekunders stigning i protrombintid hos raske frivillige, der får lave doser af warfarin. Der er også rapporteret om blødning og/eller øget protrombin -tid hos nogle få patienter, der tager coumarin -antikoagulanter, samtidig med lovastatin. Det anbefales, at hos patienter, der tager antikoagulantia, skal protrombin -tid bestemmes, før der starter lovastatin og ofte nok under tidlig terapi til at sikre, at der ikke opstår nogen signifikant ændring af protrombintid. Når en stabil protrombintid er blevet dokumenteret, kan protrombin -gange overvåges med de intervaller, der normalt anbefales til patienter på coumarin -antikoagulantia. Hvis dosis af lovastatin ændres, skal den samme procedure gentages. Lovastatin -terapi har ikke været forbundet med blødning eller med ændringer i protrombintid hos patienter, der ikke tager antikoagulantia.

Colchicine : Tilfælde af myopati inklusive rhabdomyolyse er rapporteret med Lovastatin coadministreret med colchicine. Se Advarsler Myopati/rhabdomyolyse .

Ranolazine : Risikoen for myopati inklusive rhabdomyolyse kan øges ved samtidig administration af ranolazin. Se Advarsler Myopati/rhabdomyolyse .

Propranolol : I normale frivillige var der ingen klinisk signifikant farmakokinetisk eller farmakodynamisk interaktion med samtidig administration af enkeltdoser af lovastatin og propranolol.

Digoxin : Hos patienter med hypercholesterolæmi resulterede samtidig administration af lovastatin og digoxin ikke i nogen effekt på digoxinplasmakoncentrationer.

Orale hypoglykæmiske midler : I farmakokinetiske undersøgelser af Mevacor i hypercholesterolemisk ikke -insulinafhængige diabetespatienter var der ingen lægemiddelinteraktion med Glipizide eller med chlorpropamid (se Klinisk farmakologi Kliniske studier ).

Endokrin funktion

Stigninger i HbA1c og fastende serumglukoseniveauer er rapporteret med HMG-CoA-reduktaseinhibitorer inklusive Mevacor.

HMG-CoA reductase inhibitors interfere with cholesterol synthesis and as such might theoretically blunt adrenal and/or gonadal steroid production. Results of clinical trials with drugs in this class have been inconsistent with regard to drug effects on basal and reserve steroid levels. However clinical studies have shown that lovastatin does not reduce basal plasma cortisol concentration or impair adrenal reserve and does not reduce basal plasma testosterone concentration. Another HMG-CoA reductase inhibitor has been shown to reduce the plasma testosterone response to HCG. In the same study the mean testosterone response to HCG was slightly but not significantly reduced after treatment with lovastatin 40 mg daily for 16 weeks in 21 men. The effects of HMG-CoA reductase inhibitors on male fertility have not been studied in adequate numbers of male patients. The effects if any on the pituitarygonadal axis in pre-menopausal women are unknown. Patients treated with lovastatin who develop clinical evidence of endocrine dysfunction should be evaluated appropriately. Caution should also be exercised if an HMG-CoA reductase inhibitor or other agent used to lower cholesterol levels is administered to patients also receiving other drugs (e.g. spironolactone cimetidine) that may decrease the levels or activity of endogenous steroid hormones.

CNS -toksicitet

Lovastatin producerede optisk nervedegeneration (Wallerisk degeneration af retinogenikulære fibre) i klinisk normale hunde på en dosisafhængig måde, der starter ved 60 mg/kg/dag en dosis, der producerede gennemsnitlige plasma-lægemiddelniveauer omkring 30 gange højere end det gennemsnitlige lægemiddelniveau hos mennesker, der tager den højeste anbefalede dosis (AS-målet ved total enzymhæmmende aktivitet). Vestibulocochlear Wallerian-lignende degeneration og retinal ganglioncellekromatolyse blev også set hos hunde behandlet i 14 uger ved 180 mg/kg/dag en dosis, der resulterede i et gennemsnitligt plasmadosparkniveau (Cmax) svarende til det, der blev set med 60 mg/kg/dag dosis.

CNS vaskulære læsioner, der er kendetegnet ved perivaskulær blødning og ødemer mononukleær celleinfiltration af perivaskulære rum perivaskulære fibrinaflejringer og nekrose af små kar blev set hos hunde, der blev behandlet med lovastatin i en dosis af 180 mg/kg/dag en dosis, som producerede plasma -lægemiddelniveauer (Cmax), som var ca. 30 gange overhøjt end de gennemsnitlige værdier i Humans, der producerede 8 dosis, som producerede plasma -lægemiddelniveauer (CMAX), som var ca. 30 gange overhøjt end i gennemsnit værdier i Humans. mg/dag.

Similar optic nerve and CNS vascular lesions have been observed with other drugs of this class.

Katarakter blev set hos hunde behandlet i 11 og 28 uger ved 180 mg/kg/dag og 1 år ved 60 mg/kg/dag.

Advarsler for Mevacor

Myopati/rhabdomyolyse

Lovastatin som andre hæmmere af HMG-CoA-reduktase forårsager lejlighedsvis myopati manifesteret som muskelsmerter ømhed eller svaghed med kreatinkinase (CK) over ti gange den øvre normal (ULN). Myopati har undertiden form af rhabdomyolyse med eller uden akut nyresvigt sekundær til myoglobinuri, og sjældne dødsfald er forekommet. Risikoen for myopati øges med høje niveauer af HMG-CoA-reduktaseinhiberende aktivitet i plasma.

Som med andre HMG-CoA-reduktaseinhibitorer er risikoen for myopati/rhabdomyolyse dosisrelateret. I en klinisk undersøgelse (Excel), hvor patienterne blev omhyggeligt overvåget, og nogle interagerende lægemidler blev udelukket, var der et tilfælde af myopati blandt 4933 patienter, der blev randomiseret til lovastatin 20- 40 mg dagligt i 48 uger og 4 blandt 1649 patienter, der blev randomiseret til 80 mg dagligt.

Der har været sjældne rapporter om immunmedieret nekrotisering af myopati (IMNM) en autoimmun myopati forbundet med statinbrug. IMNM er kendetegnet ved: proximal muskelsvaghed og forhøjet serumkreatinkinase, der vedvarer på trods af ophør af statinbehandling; Muskelbiopsi, der viser nekrotisering af myopati uden signifikant betændelse; Forbedring med immunsuppressive midler.

Alle patienter, der starter terapi med MeVacor, eller hvis dosis af Mevacor øges, bør rådes om risikoen for myopati og beder om at rapportere om uforklarlig muskelsmerterhed eller svaghed, især hvis de ledsages af ubehag eller feber, eller hvis muskelskilt og symptomer fortsætter efter at have ophørt med Mevacor. Mevacor -terapi bør straks afbrydes, hvis myopati diagnosticeres eller mistænkes. I de fleste tilfælde øges muskelsymptomer og CK, der blev løst, når behandlingen straks blev afbrudt. Periodiske CK -bestemmelser kan overvejes hos patienter, der starter terapi med Mevacor, eller hvis dosis øges, men der er ingen sikkerhed for, at sådan overvågning vil forhindre myopati.

Mange af de patienter, der har udviklet rhabdomyolyse på terapi med lovastatin, har haft komplicerede medicinske historier, herunder nyreinsufficiens normalt som en konsekvens af langvarig diabetes mellitus. Sådanne patienter fortjener tættere overvågning. Mevacor -terapi skal afbrydes, hvis der forekommer markant forhøjede CPK -niveauer, eller myopati diagnosticeres eller mistænkes. Mevacor -terapi bør også midlertidigt tilbageholdes hos enhver patient, der oplever en akut eller alvorlig tilstand, der disponerer for udviklingen af ​​nyresvigt sekundært til rhabdomyolyse, f.eks. sepsis; hypotension; større operation; trauma; alvorlige metaboliske endokrine eller elektrolytforstyrrelser; eller ukontrolleret epilepsi.

Risikoen for myopati/rhabdomyolyse øges ved samtidig brug af lovastatin med følgende:

Stærke hæmmere af CYP3A4 : Lovastatin som flere andre hæmmere af HMG-CoA-reduktase er et substrat af cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Visse lægemidler, der hæmmer denne metaboliske vej, kan hæve plasmaniveauerne af lovastatin og kan øge risikoen for myopati. Disse inkluderer itraconazol ketoconazol posaconazol voriconazol Makrolidantibiotika erythromycin og clarithromycin Ketolid -antibiotika -telithromycin -HIV -proteaseinhibitorer Boceprevir Telaprevir eller antidepressiv nefazodon. Kombination af disse lægemidler med lovastatin er kontraindiceret. Hvis kortvarig behandling med stærke CYP3A4-hæmmere er uundgåelig terapi med lovastatin, bør suspenderes i løbet af behandlingen (se Kontraindikationer ; FORHOLDSREGLER: Lægemiddelinteraktioner ).

Gemfibrozil : Den kombinerede anvendelse af lovastatin med gemfibrozil bør undgås.

Andre lipidsænkende medikamenter (andre fibrater eller ≥ 1 g/dag niacin) : Der skal anvendes forsigtighed, når der ordineres andre fibrater eller lipidsænkende doser (≥ 1 g/dag) af niacin med lovastatin, da disse midler kan forårsage myopati, når de gives alene. Fordelen ved yderligere ændringer i lipidniveauer ved den kombinerede anvendelse af lovastatin med andre fibrater eller niacin bør omhyggeligt vejes mod de potentielle risici ved disse kombinationer.

Cyclosporin : Anvendelsen af ​​lovastatin med cyclosporin bør undgås.

Danazol Diltiazem dronedaron eller verapamil med højere doser af lovastatin : Dosis af lovastatin bør ikke overstige 20 mg dagligt hos patienter, der får samtidig medicin med danazol diltiazem dronedaron eller verapamil. Fordelene ved brugen af ​​lovastatin hos patienter, der modtager Danazol Diltiazem -dronedaron eller verapamil, skal omhyggeligt vejes mod risikoen for disse kombinationer.

Amiodarone : The dose of lovastatin should not exceed 40 mg daily in patients receiving concomitant medication with amiodarone. The combined use of lovastatin at doses higher than 40 mg daily with amiodarone should be avoided unless the clinical benefit is likely to outweigh the increased risk of myopathy. The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when amiodarone is used concomitantly with higher doses of a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class.

Colchicine : Tilfælde af myopati inklusive rhabdomyolyse er rapporteret med lovastatin, der er fremtrædende med colchicine og forsigtighed, skal udøves, når man ordinerer lovastatin med colchicine (se FORHOLDSREGLER: Lægemiddelinteraktioner ).

Ranolazine : Risikoen for myopati inklusive rhabdomyolyse kan øges ved samtidig administration af ranolazin. Dosisjustering af lovastatin kan overvejes under samtidig administration med ranolazin.

Ordinering af anbefalinger til interagerende agenter er sammenfattet i tabel VII (se også Klinisk farmakologi Farmakokinetik ; FORHOLDSREGLER: Lægemiddelinteraktioner ; Dosering og administration ).

Tabel VII: Lægemiddelinteraktioner forbundet med øget risiko for myopati/rhabdomyolyse

Hvad er bivirkninger af methotrexat

Leverdysfunktion

Vedvarende stigninger (til mere end 3 gange den øvre normale grænse) i serumtransaminaser forekom hos 1,9% af voksne patienter, der modtog lovastatin i mindst et år i tidlige kliniske forsøg (se Bivirkninger ). Når lægemidlet blev afbrudt eller afbrudt hos disse patienter, faldt transaminase -niveauerne normalt langsomt til forbehandlingsniveauer. Stigningerne optrådte normalt 3 til 12 måneder efter behandlingsstart med lovastatin og var ikke forbundet med gulsot eller andre kliniske tegn eller symptomer. Der var ingen tegn på overfølsomhed. I Excel -undersøgelsen (se Klinisk farmakologi Kliniske studier ) Forekomsten af ​​vedvarende stigninger i serumtransaminaser over 48 uger var 0,1% for placebo 0,1% ved 20 mg/dag 0,9% ved 40 mg/dag og 1,5% ved 80 mg/dag hos patienter på lovastatin. Imidlertid er der rapporteret om alle doseringer (se efter markedsføringsoplevelse med mevacor-symptomatisk leversygdom Bivirkninger ).

I AFCAPS/TEXCAPS antallet af deltagere med på hinanden følgende forhøjelser af enten alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) (> 3 gange den øvre grænse for normal) over en median på 5,1 års opfølgning var ikke signifikant forskellig mellem Mevacor og placebogrupper (18 [0,6%] mod 11 [0,3%]). Startdosis af MeVacor var 20 mg/dag; 50%af Mevacor -behandlede deltagere blev titreret til 40 mg/dag i uge 18. Af de 18 deltagere på Mevacor med på hinanden følgende forhøjelser af enten ALT eller AST 11 (NULL,7%) forhøjninger forekom i deltagere, der tog 20 mg/dag, mens 7 (NULL,4%) forhøjelser forekom i deltagere titreret til 40 mg/dag. Forhøjede transaminaser resulterede i seponering af 6 (NULL,2%) deltagere fra terapi i Mevacor -gruppen (n = 3304) og 4 (NULL,1%) i placebogruppen (n = 3301).

Det anbefales, at der opnås leverenzymtest inden indledningen af ​​terapi med Mevacor og gentages som klinisk indikeret.

Der har været sjældne postmarketingrapporter om dødelige og ikke-dødelige leverfejl hos patienter, der tager statiner, herunder lovastatin. Hvis alvorlig leverskade med kliniske symptomer og/eller hyperbilirubinæmi eller gulsot forekommer under behandling med Mevacor, afbryder straks terapi. Hvis en alternativ etiologi ikke findes, skal du ikke genstarte Mevacor.

Lægemidlet skal bruges med forsigtighed hos patienter, der forbruger betydelige mængder alkohol og/eller har en tidligere historie med leversygdom. Aktiv leversygdom eller uforklarlige transaminaseforhøjelser er kontraindikationer til brugen af ​​lovastatin.

Som med andre lipidsænkende midler er der rapporteret om moderat (mindre end tre gange den øvre grænse for normale) forhøjelser af serumtransaminaser Bivirkninger ). These changes appeared soon after iitiation of therapy with Mevacor were often transient were not accompanied by any symptoms og iterruption of treatment was not required.

Forholdsregler for Mevacor

Generel

Lovastatin kan hæve kreatinphosphokinase og transaminase niveauer (se Advarsler og Bivirkninger ). This should be considered i the differential diagnosis of chest pai i a patient on therapy with lovastati.

Homozygot familiær hypercholesterolæmi

Mevacor er mindre effektiv hos patienter med den sjældne homozygote familiære hypercholesterolæmi muligvis fordi disse patienter ikke har nogen funktionelle LDL -receptorer. Mevacor ser ud til at være mere tilbøjelig til at hæve serumtransaminaser (se Bivirkninger ) hos disse homozygote patienter.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

I en 21-måneders kræftfremkaldende undersøgelse hos mus var der en statistisk signifikant stigning i forekomsten af ​​hepatocellulære carcinomer og adenomer hos både mænd og kvinder ved 500 mg/kg/dag. Denne dosis producerede en total eksponering for plasmamedicin 3 til 4 gange den for mennesker, der blev givet den højeste anbefalede dosis af lovastatin (lægemiddeleksponering blev målt som total HMG-CoA-reduktaseinhiberende aktivitet i ekstraheret plasma). Tumorforøgelser blev ikke set ved 20 og 100 mg/kg/dagdoser, der producerede medikamenteksponeringer på 0,3 til 2 gange mennesker ved dosis på 80 mg/dag. En statistisk signifikant stigning i lungeadenomer blev set hos kvindelige mus ca. 4 gange den menneskelige lægemiddeleksponering. (Selvom mus fik 300 gange den humane dosis [HD] på en mg/kg kropsvægtbasisplasmaniveauer af total inhiberende aktivitet, var kun 4 gange højere hos mus end hos mennesker, der blev givet 80 mg mevacor.)

Der var en stigning i forekomsten af ​​papilloma i den ikke-glandulære slimhinde i maven af ​​mus, der begyndte ved eksponeringer af 1 til 2 gange mennesker. Kirtelminden blev ikke påvirket. Den menneskelige mave indeholder kun kirtelslimhinde.

I en 24-måneders carcinogenicitetsundersøgelse hos rotter var der et positivt dosisresponsforhold for hepatocellulær carcinogenicitet hos mænd ved lægemiddeleksponeringer mellem 2-7 gange for menneskelig eksponering ved 80 mg/dag (doser i rotter var 5 30 og 180 mg/kg/dag).

En øget forekomst af skjoldbruskkirtel-neoplasmer hos rotter ser ud til at være et svar, der er set med andre HMG-CoA-reduktaseinhibitorer.

A chemically similar drug in this class was administered to mice for 72 weeks at 25 100 and 400 mg/kg body weight which resulted in mean serum drug levels approximately 3 15 and 33 times higher than the mean human serum drug concentration (as total inhibitory activity) after a 40 mg oral dose. Liver carcinomas were significantly increased in high dose females and mid- and high dose males with a maximum incidence of 90 percent in males. The incidence of adenomas of the liver was significantly increased in mid- and high dose females. Drug treatment also significantly increased the incidence of lung adenomas in mid- and high dose males and females. Adenomas of the Harderian gland (a gland of the eye of rodents) were significantly higher in high dose mice than in controls.

Der blev ikke observeret noget bevis for mutagenicitet i en mikrobiel mutagen -test under anvendelse af mutante stammer af Salmonella typhimurium med eller uden rotte- eller muselevermetabolisk aktivering. Derudover blev der ikke observeret noget bevis for skader på genetisk materiale i en In vitro Alkalisk elueringsassay ved hjælp af rotte- eller mushepatocytter En V-79 pattedyrscelle fremad mutationsundersøgelse en In vitro Kromosomafvigelsesundersøgelse i CHO -celler eller en forgæves Kromosomal aberrationsassay i museknoglemarv.

Drug-related testicular atrophy decreased spermatogenesis spermatocytic degeneration and giant cell formation were seen in dogs starting at 20 mg/kg/day. Similar findings were seen with another drug in this class. No drug-related effects on fertility were found in studies with lovastatin in rats. However in studies with a similar drug in this class there was decreased fertility in male rats treated for 34 weeks at 25 mg/kg body weight although this effect was not observed in a subsequent fertility study when this same dose was administered for 11 weeks (the entire cycle of spermatogenesis including epididymal maturation). In rats treated with this same reductase inhibitor at 180 mg/kg/day seminiferous tubule degeneration (necrosis and loss of spermatogenic epithelium) was observed. No microscopic changes were observed in the testes from rats of either study. The clinical significance of these findings is unclear.

Graviditet

Graviditet Kategori X

Se Kontraindikationer .

Sikkerhed hos gravide kvinder er ikke blevet etableret.

Lovastatin har vist sig at producere skeletmisdannelser hos afkom af gravide mus og rotter doseret under drægtighed ved 80 mg/kg/dag (påvirkede musefostre/i alt: 8/307 sammenlignet med 4/289 i kontrolgruppen; påvirkede rottefostre/i alt: 6/324 sammenlignet med 2/308 i kontrolgruppen). Kvindelige rotter doserede før parring gennem drægtighed ved 80 mg/kg/dag havde også fostre med skeletmisdannelser (påvirkede fostre/i alt: 1/152 sammenlignet med 0/171 i kontrolgruppen). Dosis på 80 mg/kg/dag hos mus er 7 gange den menneskelige dosis baseret på kropsoverfladeareal og i rotter resulterer i 5 gange den menneskelige eksponering

baseret på AUC. Hos gravide rotter fik doser på 2 20 eller 200 mg/kg/dag og behandlet gennem amning Følgende effekter blev observeret: neonatal dødelighed (NULL,1% 3,5% og 46% sammenlignet med henholdsvis 0,6% i kontrolgruppen) faldt hvalpens kropsvægte i hele laktation (op til 5% 8% og 38% under kontrol) supernumerary ribs i dødpande (påvirket fetuser/i alt: 0/7 Henholdsvis 11/79 sammenlignet med 0/5 i kontrolgruppen) forsinkelser i ossificering i døde hvalpe (påvirkede fostre/i alt: 0/7 0/17 og 1/79 henholdsvis sammenlignet med 0/5 i kontrolgruppen) og forsinkelser i hvalpens udvikling (forsinkelser i udseendet af en auditiv startlig respons ved 200 mg/kg/dag og fri-fall højre Reflexes ved 20 og 200 mg/kg/kg/kg/dag).

Direkte dosering af neonatale rotter ved subkutan injektion med 10 mg/kg/dag af den åbne hydroxyacidform af lovastatin resulterede i forsinket passiv undgåelse af læring i kvindelige rotter (gennemsnit af 8,3 forsøg med kriterier sammenlignet med 7,3 og 6,4 i ubehandlet og køretøjsbehandlet kontroller baseret på AUC. Ingen virkning blev set hos hanrotter. Der blev ikke observeret noget bevis for misdannelser, når gravide kaniner blev givet 5 mg/kg/dag (doser svarende til en human dosis på 80 mg/dag baseret på kropsoverfladeareal) eller en mødre giftig dosis på 15 mg/kg/dag (3 gange den humane dosis på 80 mg/dag baseret på kropsoverfladeareal).

Sjældne kliniske rapporter om medfødte afvigelser efter intrauterin eksponering for HMG-CoA-reduktaseinhibitorer er modtaget. Dog i en analyse ³ af mere end 200 prospektivt fulgte graviditeter udsat i første trimester til Mevacor eller en anden tæt beslægtet HMG-CoA-reduktaseinhibitor, forekomsten af ​​medfødte anomalier var sammenlignelig med den, der blev set i den generelle befolkning. Dette antal graviditeter var tilstrækkelige til at udelukke en 3 gange eller større stigning i medfødte anomalier over baggrundsforekomsten.

Mødrebehandling med Mevacor kan reducere føtalniveauerne af mevalonat, hvilket er en forløber for cholesterolbiosyntesen. Aterosklerose er en kronisk proces, og normalt seponering af lipidlowering-medikamenter under graviditet skal have ringe indflydelse på den langsigtede risiko forbundet med primær hypercholesterolæmi. Af disse grunde bør Mevacor ikke bruges hos kvinder, der er gravide eller kan blive gravide (se Kontraindikationer ). Mevacor should be admiistered to women of child-bearig potential only when such patients are highly unlikely to conceive og have been iformed of the potential hazards. Treatment should be immediately discontiued as soon as pregnancy is recognized.

Sygeplejerske mødre

It is not known whether lovastatin is excreted in human milk. Because a small amount of another drug in this class is excreted in human breast milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants women taking MEVACOR should not nurse their infants (see Kontraindikationer ).

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos patienter 10-17 år med HEFH er blevet evalueret i kontrollerede kliniske forsøg på 48 ugers varighed hos unge drenge og kontrollerede kliniske forsøg på 24 ugers varighed hos piger, der var mindst 1 år efter menarche. Patienter behandlet med lovastatin havde en negativ erfaringsprofil, der generelt ligner den hos patienter, der blev behandlet med placebo. Doser større end 40 mg er ikke undersøgt i denne population. I disse begrænsede kontrollerede undersøgelser var der ingen detekterbar virkning på vækst eller seksuel modning hos de unge drenge eller på menstruationscykluslængde hos piger. Se Klinisk farmakologi Kliniske studier i Unge patienter ; Bivirkninger Unge patienter ; og Dosering og administration Unge patienter (10-17 år) med heterozygot familiær hypercholesterolæmi. Ungdoms kvinder skal rådes om passende præventionsmetoder, mens de er på lovastatinbehandling (se Kontraindikationer og FORHOLDSREGLER Graviditet ). Lovastatin has not been studied i pre-pubertal patients or patients younger than 10 years of age.

Geriatrisk brug

En farmakokinetisk undersøgelse med lovastatin viste det gennemsnitlige plasmaniveau af HMG-CoA-reduktaseinhiberende aktivitet, der var ca. 45% højere hos ældre patienter mellem 70-78 år sammenlignet med patienter mellem 18-30 år; Imidlertid indikerer klinisk undersøgelseserfaring hos ældre, at doseringsjustering baseret på denne aldersrelaterede farmakokinetiske forskel ikke er nødvendig. I de to store kliniske undersøgelser udført med lovastatin (Excel og AFCAPS/TEXCAPS) var 21% (3094/14850) af patienter ≥ 65 år gammel. Lipidsænkende effektivitet med lovastatin var mindst lige så stor hos ældre patienter sammenlignet med yngre patienter, og der var ingen samlede forskelle i sikkerhed over doseringen 20 til 80 mg/dag (se Klinisk farmakologi ).

Overdoseringsoplysninger til Mevacor

Efter oral administration af mevacor til mus var den median -dødelige dosis observeret> 15 g/m².

Fem sunde menneskelige frivillige har modtaget op til 200 mg lovastatin som en enkelt dosis uden klinisk signifikante negative oplevelser. Der er rapporteret om et par tilfælde af utilsigtet overdosering; Ingen patienter havde nogen specifikke symptomer, og alle patienter blev udvundet uden følger. Den maksimale dosis, der blev taget, var 5-6 g.

Indtil der opnås yderligere erfaring, kan der ikke anbefales nogen specifik behandling af overdosering med Mevacor.

Dialzabiliteten af ​​Lovastatin og dens metabolitter hos mennesker er ikke kendt i øjeblikket.

Kontraindikationer for Mevacor

Overfølsomhed over for enhver komponent i denne medicin.

Aktiv leversygdom eller uforklarlige vedvarende forhøjelser af serumtransaminaser (se Advarsler ).

Samtidig administration med stærke CYP3A4 -hæmmere (f.eks. Itraconazol ketoconazol posaconazol voriconazol HIV -proteaseinhibitorer Boceprevir Telaprevir Erythromycin Clarithromycin Telithromycin og Nefazodon) (se Advarsler Myopati/rhabdomyolyse ).

Graviditet og lactation (see FORHOLDSREGLER Graviditet og Sygeplejerske mødre ). Aterosklerose is a chronic process og the discontiuation of lipid-lowerig drugs durig pregnancy should have little impact on the outcome of long-term therapy of primary hyperKolesterolemia. Moreover Kolesterol og other products of the Kolesterol biosynthesis pathway are essential components for fetal development icludig synthesis of steroids og cell membranes. Because of the ability of ihibitors of HMG-CoA reductase such as Mevacor to decrease the synthesis of Kolesterol og possibly other products of the Kolesterol biosynthesis pathway Mevacor is contraidicated durig pregnancy og i nursig mothers. Mevacor should be admiistered to women of childbearig age only when such patients are highly unlikely to conceive. If the patient becomes pregnant while takig this drug Mevacor should be discontiued immediately og the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus (see FORHOLDSREGLER Graviditet ).

Klinisk farmakologi for Mevacor

Inddragelse af lipoproteinkolesterol med lav densitet (LDL-C) i atherogenese er blevet veldokumenteret i kliniske og patologiske studier såvel som i mange dyreforsøg. Epidemiologiske og kliniske undersøgelser har konstateret, at høj LDL-C og lavtæthed lipoproteinkolesterol (HDLC) begge er forbundet med koronar hjertesygdom. Imidlertid er risikoen for at udvikle koronar hjertesygdom kontinuerlig og klassificeres over området af kolesterolniveauer, og mange koronarhændelser forekommer hos patienter med total kolesterol (total-C) og LDL-C i den nedre ende af dette interval.

Mevacor har vist sig at reducere både normale og forhøjede LDL-C-koncentrationer. LDL dannes af lipoprotein (VLDL) med meget lav densitet og kataboliseres overvejende af LDL-receptoren med høj affinitet. Mekanismen for den LDL-sænkende virkning af Mevacor kan involvere både reduktion af VLDL-C-koncentration og induktion af LDL-receptoren, der fører til reduceret produktion og/eller øget katabolisme af LDL-C. Apolipoprotein B falder også væsentligt under behandling med Mevacor. Da hver LDL -partikel indeholder et molekyle af apolipoprotein B, og da der findes lidt apolipoprotein B i andre lipoproteiner, antyder dette stærkt, at Mevacor ikke blot forårsager kolesterol at gå tabt fra LDL, men reducerer også koncentrationen af ​​cirkulerende LDL -partikler. Derudover kan Mevacor give stigninger i variabel størrelse i HDL-C og reducerer beskedent VLDL-C og plasma-triglycerider (TG) (se Tabel II-IV under kliniske undersøgelser ). The effects of Mevacor on Lp(a) fibriogen og certai other idependent biochemical risk markers for coronary heart disease are unknown.

Mevacor er en specifik hæmmer af HMG-CoA-reduktase det enzym, der katalyserer omdannelsen af ​​HMG-CoA til mevalonat. Konvertering af HMG-CoA til mevalonat er et tidligt skridt i den biosyntetiske vej til kolesterol.

Farmakokinetik

Lovastatin er en lacton, der let hydrolyseres forgæves Til den tilsvarende a-hydroxyacid er en stærk inhibitor af HMG-CoA-reduktase. Inhibering af HMG-CoA-reduktase er grundlaget for et assay i farmakokinetiske undersøgelser af a-hydroxyacidmetabolitterne (aktive inhibitorer) og efter basishydrolyse aktive plus latente hæmmere (totale hæmmere) i plasma efter administration af lovastatin.

Efter en oral dosis på 14C-mærket lovastatin hos MAN 10% af dosis blev udskilt i urin og 83% i fæces. Sidstnævnte repræsenterer absorberede lægemiddelækvivalenter, der udskilles i galden såvel som ethvert uabsorberet lægemiddel. Plasmakoncentrationer af total radioaktivitet (lovastatin plus 14C-metabolitter) toppede sig ved 2 timer og faldt hurtigt til ca. 10% af toppen af ​​24 timer efter dosering. Absorption af lovastatin estimeret i forhold til en intravenøs referencedosis i hver af de testede fire dyrearter var i gennemsnit ca. 30% af en oral dosis. I dyreforsøg efter oral dosering havde lovastatin høj selektivitet for leveren, hvor det opnåede væsentligt højere koncentrationer end i ikke-målvæv. Lovastatin gennemgår omfattende første-pass-ekstraktion i leveren sit primære handlingssted med efterfølgende udskillelse af medikamentækvivalenter i galden. Som en konsekvens af omfattende leverekstraktion af lovastatin er tilgængeligheden af ​​lægemiddel til den generelle cirkulation lav og variabel. I en enkelt dosisundersøgelse hos fire hypercholesterolemiske patienter blev det estimeret, at mindre end 5% af en oral dosis af lovastatin når den generelle cirkulation som aktive hæmmere. Efter administration af lovastatin-tabletter var variationskoefficienten baseret på variabilitet mellem emnerne ca. 40% for området under kurven (AUC) for total inhiberende aktivitet i den generelle cirkulation.

Både lovastatin og dets a-hydroxyacidmetabolit er meget bundet (> 95%) til humane plasmaproteiner. Dyrestudier demonstrerede, at Lovastatin krydser blod-hjerne og placentale barrierer.

De vigtigste aktive metabolitter, der er til stede i humant plasma, er a-hydroxyacid af lovastatin dets 6'-hydroxyderivat og to yderligere metabolitter. Peak plasmakoncentrationer af både aktive og totale hæmmere blev opnået inden for 2 til 4 timer efter dosisadministration. Mens det anbefalede terapeutiske dosisområde er 10 til 80 mg/dag linearitet af hæmmende aktivitet i den generelle cirkulation blev etableret ved en enkelt dosisundersøgelse, der anvender lovastatin -tabletdoseringer fra 60 til så høje som 120 mg. Med en en-dag-doseringsregime-plasmakoncentration af totale hæmmere over et doseringsinterval opnåede en stabil tilstand mellem den anden og tredje dag af terapi og var ca. 1,5 gange dem, der følger en enkelt dosis. Da lovastatin blev givet under fastende betingelser, var plasmakoncentrationer af totale hæmmere i gennemsnit ca. to tredjedele, der blev fundet, da lovastatin blev administreret umiddelbart efter et standardtestmåltid.

I en undersøgelse af patienter med svær nyreinsufficiens (kreatinin-clearance 10-30 ml/min) var plasmakoncentrationerne af totale hæmmere efter en enkelt dosis af lovastatin cirka to gange højere end dem hos raske frivillige.

I en undersøgelse inklusive 16 ældre patienter mellem 70-78 år, der modtog Mevacor 80 mg/dag, blev det gennemsnitlige plasmaniveau for HMG-CoA-reduktaseinhiberende aktivitet øget ca. 45% sammenlignet med 18 patienter mellem 18-30 år (se FORHOLDSREGLER Geriatrisk brug ).

Selvom mekanismen ikke er fuldt ud forstået, har cyclosporin vist sig at øge AUC for HMG-CoA-reduktaseinhibitorer. Stigningen i AUC for lovastatins og lovastatinsyre skyldes formodentlig delvis hæmning af CYP3A4.

hvordan går man billigt til japan

Risikoen for myopati øges med høje niveauer af HMG-CoA-reduktaseinhiberende aktivitet i plasma. Stærke hæmmere af CYP3A4 kan hæve plasmaniveauerne af HMG-CoA-reduktaseinhiberende aktivitet og øge risikoen for myopati (se Advarsler Myopati/rhabdomyolyse og FORHOLDSREGLER: Lægemiddelinteraktioner ).

Lovastatin er et underlag til cytochrome P450 isoform 3A4 (CYP3A4) (se FORHOLDSREGLER: Lægemiddelinteraktioner ). Grapefrugtjuice contais one or more components that ihibit CYP3A4 og can icrease the plasma concentrations of drugs metabolized by CYP3A4. In one study ¹ 10 forsøgspersoner forbrugte 200 ml dobbeltstyrke grapefrugtjuice (en dåse frosset koncentrat fortyndet med en snarere end 3 dåser vand) tre gange dagligt i 2 dage og en yderligere 200 ml dobbeltstyrke grapefrugtjuice sammen med og 30 og 90 minutter efter en enkelt dosis på 80 mg lovastatin på den tredje dag. Dette regime af grapefrugtjuice resulterede i en gennemsnitlig stigning i serumkoncentrationen af ​​lovastatin og dets a-hydroxyacidmetabolit (som målt ved området under koncentrationstidskurven) på henholdsvis 15 gange og 5 gange [som målt ved anvendelse af en kemisk assay-højtydende væskekromatografi]. I en anden undersøgelse forbrugte emner et 8 oz glas grapefrugtjuice med en styrke (en dåse frosset koncentrat fortyndet med 3 dåser vand) med morgenmad i 3 på hinanden følgende dage og en enkelt dosis på 40 mg lovastatin om aftenen den tredje dag. This regimen of grapefruit juice resulted in a mean increase in the plasma concentration (as measured by the area under the concentration-time curve) of active and total HMG-CoA reductase inhibitory activity [using an enzyme inhibition assay both before (for active inhibitors) and after (for total inhibitors) base hydrolysis] of 1.34-fold and 1.36-fold respectively and of lovastatin and Dets a-hydroxyacidmetabolit [målt ved anvendelse af en kemisk assay-væskekromatografi/tandem-massespektrometri-forskellig fra den anvendte i den første1 undersøgelse] på henholdsvis 1,94 gange og 1,57 gange. Effekten af ​​mængder grapefrugtjuice mellem dem, der blev anvendt i disse to undersøgelser af Lovastatin -farmakokinetik, er ikke undersøgt.

Tabel I: Effekten af ​​andre lægemidler på lovastatineksponering, da begge blev administreret co-administreret

Kliniske studier i Adults

Mevacor har vist sig at være meget effektiv til at reducere total-C og LDL-C i heterozygote familiære og ikke-familiære former for primær hypercholesterolæmi og til blandet hyperlipidæmi. En markant respons blev set inden for 2 uger, og den maksimale terapeutiske respons forekom inden for 4-6 uger. Responsen blev opretholdt under fortsættelse af terapi. Enkelt daglige doser, der blev givet om aftenen, var mere effektive end den samme dosis, der blev givet om morgenen, måske fordi kolesterol hovedsageligt syntetiseres om natten.

I multicenter-dobbeltblinde undersøgelser hos patienter med familiær eller ikke-familiel hypercholesterolæmi mevacor administreret i doser, der spænder fra 10 mg q.p.m. til 40 mg B.I.D. blev sammenlignet med placebo. MEVACOR Konsekvent og signifikant nedsat plasma Total-C LDL-C TOTAL-C/ HDL-C-forhold og LDLC/ HDL-C-forhold. Derudover producerede MEVACOR stigninger af variabel størrelse i HDL-C og mindskede beskedent VLDL-C og plasma TG (se tabel II til IV for dosisresponsresultater). Resultaterne af en undersøgelse hos patienter med primær hypercholesterolæmi er vist i tabel II.

Tabel II: Mevacor vs. Placebo (gennemsnitlig procentvis ændring fra baseline efter 6 uger)

Mevacor was compared to cholestyramie i a rogomized open parallel study. The study was performed with patients with hyperKolesterolemia who were at high risk of myocardial ifarction. Summary results are presented i Table III.

Tabel III: Mevacor vs. cholestyramin (procent ændring fra baseline efter 12 uger)

Mevacor was studied i controlled trials i hyperKolesterolemic patients with well-controlled nonisuli dependent Diabetes mellitus med normal nyrefunktion. Effekten af ​​Mevacor på lipider og lipoproteis og the safety profile of Mevacor were similar to that demonstrated i studies i nondiabetics. Mevacor had no cliically important effect on glycemic control or on the dose requirement of oral hypoglycemic agents.

Udvidet klinisk evaluering af Lovastatin (Excel) undersøgelse

Mevacor blev sammenlignet med placebo hos 8245 patienter med hypercholesterolæmi (total-C 240-300 mg/dL [6,2 mmol/l-7,6 mmol/L] LDL-C> 160 mg/dL [4,1 mmol/l]) i den randomiserede dobbeltblinde parallelle 48-vin-excel-undersøgelse. Alle ændringer i lipidmålingerne (tabel IV) hos MEVACOR-behandlede patienter var dosisrelaterede og signifikant forskellige fra placebo (P ≤ 0,001). Disse resultater blev opretholdt under hele undersøgelsen.

Tabel IV: Mevacor vs. Placebo (procentændring fra baseline - gennemsnitsværdier mellem uger 12 og 48)

Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TEXCAPS)

Luftforsvaret/Texas koronar ateroskleroseforebyggelsesundersøgelse (AFCAPS/TEXCAPS) En dobbeltblind randomiseret placebokontrolleret primær forebyggelsesundersøgelse demonstrerede, at behandling med Mevacor reducerede hastigheden af ​​akut større koronarhændelser (sammensat endpoint af myocardial infarkt ustabil angina og pludselig hjerte-død) sammenlignet med placering af placering af 5. 1 år med opfølgning. Deltagerne var middelaldrende og ældre mænd (i alderen 45-73) og kvinder (i alderen 55-73) uden symptomatisk hjerte-kar-sygdom med gennemsnitlig til moderat forhøjet total-C og LDL-C under gennemsnittet HDL-C, og som var i høj risiko baseret på forhøjet total-C/HDL-C. Foruden 63% af deltagerne havde mindst en anden risikofaktor (Baseline HDL-C <35 mg/dL hypertension family history smokig og diabetes).

AFCAPS/TEXCAPS tilmeldte 6605 deltagere (5608 mænd 997 kvinder) baseret på følgende lipidindgangskriterier: samlet C-interval på 180-264 mg/dl LDL-C-interval på 130-190 mg/dl HDL-C på ≤ 45 mg/dl for mænd og ≤ 47 mg/dl for kvinder og Tg af ≤ 400 mg/dl. Deltagerne blev behandlet med standardpleje inklusive diæt og enten Mevacor 20-40 mg dagligt (n = 3304) eller placebo (n = 3301). Cirka 50% af deltagerne, der blev behandlet med Mevacor, blev titreret til 40 mg dagligt, da deres LDL-C forblev> 110 mg/dL ved 20 mg startdosis.

Mevacor reduced the risk of a first acute major coronary event the primary efficacy endpoit by 37% (Mevacor 3.5% placebo 5.5%; p <0.001; Figure 1). A first acute major coronary event was defied as myocardial ifarction (54 participants on Mevacor 94 on placebo) or unstable angia (54 vs. 80) or sudden cardiac death (8 vs. 9). Furthermore among the secondary endpoits Mevacor reduced the risk of unstable angia by 32% (1.8 vs. 2.6%; p=0.023) of myocardial ifarction by 40% (1.7 vs. 2.9%; p=0.002) og of undergoig coronary revascularization procedures (e.g. coronary artery bypass graftig or percutaneous translumial coronary angioplasty) by 33% (3.2 vs. 4.8%; p=0.001). Trends i risk reduction associated with treatment with Mevacor were consistent across men og women smokers og non-smokers hypertensives og non-hypertensives og older og younger participants. Participants with ≥ 2 risk factors had risk reductions (RR) i both acute major coronary events (RR 43%) og coronary revascularization procedures (RR 37%). Because there were too few events among those participants with age as their only risk factor i this study the effect of Mevacor on outcomes could not be adequately assessed i this subgroup.

Figur 1: Akutte større koronarbegivenheder (primært slutpunkt)

Aterosklerose

I den canadiske koronar aterosklerose -interventionsforsøg (CCAIT) blev virkningen af ​​terapi med lovastatin på koronar aterosklerose vurderet ved koronar angiografi hos hyperlipidemiske patienter. I de randomiserede dobbeltblinde kontrollerede kliniske forsøg blev patienter behandlet med konventionelle mål (normalt diæt og 325 mg aspirin hver anden dag) og enten lovastatin 20-80 mg daglig eller placebo. Angiogrammer blev evalueret ved baseline og på to år ved edb -kvantitativ koronar angiografi (QCA). Lovastatin bremsede signifikant progression af læsioner målt ved den gennemsnitlige ændring pr. Patient i minimum lumendiameter (det primære endepunkt) og procentdel af procentdiameter og faldt proportioner af patienter kategoriseret med sygdomsprogression (33% mod 50%) og med nye læsioner (16% mod 32%).

I et lignende designet forsøg blev de overvågede aterosklerose regressionsundersøgelse (MARS) patienter behandlet med diæt og enten lovastatin 80 mg daglig eller placebo. Ingen statistisk signifikant forskel mellem lovastatin og placebo blev set for det primære slutpunkt (gennemsnitlig ændring pr. Patient i procentdel af diameter af alle læsioner) eller for de fleste sekundære QCA -endepunkter. Visuel vurdering af angiografer, der dannede en konsensusudtalelse om den samlede angiografiske ændring (global ændrings score) var også et sekundært slutpunkt. Ved dette slutpunkt blev der set signifikant afmatning af sygdommen med regression hos 23% af patienterne behandlet med lovastatin sammenlignet med 11% af placebo -patienter.

I den familiære aterosklerosebehandlingsundersøgelse (fedt) Lovastatin eller niacin i kombination med en galdesyresekvestrant i 2,5 år i hyperlipidemiske individer reducerede hyppigheden af ​​hyppigheden af ​​progression og øgede hyppigheden af ​​regression af koronar aterosklerotiske læsioner ved QCA sammenlignet med diæt og i nogle tilfælde lav dosis forbehold.

Effekten af ​​lovastatin på progressionen af ​​åreforkalkning i koronararterierne er blevet bekræftet af lignende fund i en anden vaskulatur. I den asymptomatiske carotis-arterieprogression (ACAPS) blev virkningen af ​​terapi med lovastatin på carotis aterosklerose vurderet ved B-mode ultrasonografi hos hyperlipidemiske patienter med tidlige carotis-læsioner og uden kendt koronar hjertesygdom ved baseline. I dette dobbeltblinde kontrollerede kliniske forsøg blev 919-patienter randomiseret i et 2 x 2-faktorisk design til placebo-lovastatin 10-40 mg dagligt og/eller warfarin. Ultrasonogrammer af carotisvæggene blev anvendt til at bestemme ændringen pr. Patient fra baseline til tre år i gennemsnitlig maksimal intimal medisk tykkelse (IMT) på 12 målte segmenter. Der var en signifikant regression af carotislæsioner hos patienter, der fik lovastatin alene sammenlignet med dem, der modtog placebo alene (P = 0,001). Den forudsigelige værdi af ændringer i IMT for slagtilfælde er endnu ikke fastlagt. I Lovastatin-gruppen var der en signifikant reduktion i antallet af patienter med større kardiovaskulære begivenheder i forhold til placebogruppen (5 vs. 14) og en signifikant reduktion i dødeligheden af ​​al årsagen (1 mod 8).

Øje

Der var en høj forekomst af baseline -lentikulære opaciteter i patientpopulationen inkluderet i de tidlige kliniske forsøg med lovastatin. Under disse forsøg blev udseendet af nye opaciteter bemærket i både Lovastatin og placebogrupper. Der var ingen klinisk signifikant ændring i synsskarphed hos de patienter, der havde rapporteret nye opaciteter, og heller ikke nogen patient, inklusive dem med opaciteter, der blev bemærket ved baseline, der blev ophørt fra terapi på grund af et fald i synsskarphed.

En tre-årig dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse hos hypercholesterolemiske patienter for at vurdere virkningen af ​​lovastatin på den humane linse demonstrerede, at der ikke var nogen klinisk eller statistisk signifikante forskelle mellem lovastatin- og placebogrupper i forekomsten eller progressionen af ​​lentikulære opaciteter. Der er ingen kontrollerede kliniske data, der vurderer linsen til rådighed til behandling ud over tre år.

Kliniske studier i Unge patienter

Effektivitet af lovastatin hos unge drenge med heterozygot familiær hypercholesterolæmi

I en dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse blev 132 drenge 10-17 år (middelalder 12,7 år) med heterozygot familiær hypercholesterolæmi (HEFH) randomiseret til lovastatin (n = 67) eller placebo (n = 65) i 48 uger. Inkludering i undersøgelsen krævede et baseline LDL-C-niveau mellem 189 og 500 mg/dL og mindst en forælder med et LDL-C-niveau> 189 mg/dL. Den gennemsnitlige baseline LDL-C-værdi var 253,1 mg/dL (interval: 171-379 mg/dL) i Mevacor-gruppen sammenlignet med 248,2 mg/dL (interval: 158,5-413,5 mg/dL) i placebogruppen. Doseringen af ​​Lovastatin (en gang dagligt om aftenen) var 10 mg i de første 8 uger 20 mg i de anden 8 uger og 40 mg derefter.

Mevacor significantly decreased plasma levels of total-C Ldl-C og apolipoprotei B (see Table V).

Tabel V: Lipidsænkende effekter af lovastatin hos unge drenge med heterozygot familiær hypercholesterolæmi (gennemsnitlig procent ændring fra baseline i uge 48 i intention-to-treat-population)

Den gennemsnitlige opnåede LDL-C-værdi var 190,9 mg/dL (interval: 108-336 mg/dL) i Mevacor-gruppen sammenlignet med 244,8 mg/dL (interval: 135-404 mg/dL) i placebogruppen.

Effektivitet af lovastatin hos post-menarkale piger med heterozygot familiær hypercholesterolæmi

I en dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse blev 54 piger 10-17 år gammel, som var mindst 1 år efter menarche med HEFH, randomiseret til lovastatin (n = 35) eller placebo (n = 19) i 24 uger. Inkludering i undersøgelsen krævede et baseline LDL-C-niveau på 160-400 mg/dL og en forældrenes historie med familiær hypercholesterolæmi. Den gennemsnitlige baseline LDL-C-værdi var 218,3 mg/dL (interval: 136,3-363,7 mg/dL) i Mevacor-gruppen sammenlignet med 198,8 mg/dL (interval: 151,1-283,1 mg/dL) i placebogruppen. Doseringen af ​​Lovastatin (en gang dagligt om aftenen) var 20 mg i de første 4 uger og 40 mg derefter.

Mevacor significantly decreased plasma levels of total-C Ldl-C og apolipoprotei B (see Table VI).

Tabel VI: Lipidsænkende virkninger af lovastatin hos post-menarkale piger med heterozygot familiær hypercholesterolæmi (gennemsnitlig procentvis ændring fra baseline i uge 24 i intention-to-treat-population)

Den gennemsnitlige opnåede LDL-C-værdi var 154,5 mg/dL (interval: 82-286 mg/dL) i Mevacor-gruppen sammenlignet med 203,5 mg/dL (interval: 135-304 mg/dL) i placebogruppen.

Sikkerheden og effektiviteten af ​​doser over 40 mg dagligt er ikke undersøgt hos børn. Den langsigtede effektivitet af lovastatinbehandling i barndommen for at reducere sygelighed og dødelighed i voksen alder er ikke blevet fastlagt.

Referencer

¹ Kantola T et al. Clin Pharmacol Ther 1998; 63 (4): 397-402.

Patientinformation til Mevacor

Patienter skal rådes om stoffer, de ikke bør tage samtidig med Mevacor og rådes til at rapportere straks uforklarlig muskelsmerterhed eller svaghed, især hvis det ledsages af ubehag eller feber, eller hvis muskelsegn og symptomer vedvarer efter at have ophørt med mevacor (se listen nedenfor og Advarsler Myopati/rhabdomyolyse). Patients should also be advised to iform other physicians prescribig a new medication that they are takig Mevacor.

Det anbefales, at leverenzymer kontrolleres, før behandling af terapi, og hvis der opstår tegn eller symptomer på leverskade. Alle patienter, der er behandlet med Mevacor, skal rådes til hurtigt gulsot .