Proamatine

ADVARSEL

Fordi ProAmatine® kan forårsage markant højde af rygsøjle blodtryk, skal den bruges hos patienter, hvis liv er betydeligt forringet på trods af standard klinisk pleje. Indikationen for anvendelse af ProAmatine® til behandling af symptomatisk ortostatisk hypotension er primært baseret på en ændring i en surrogatmarkør for effektivitet En stigning i systolisk blodtryk målt et minut efter at have stået en surrogatmarkør, der sandsynligvis vil svare til en klinisk fordel. På nuværende tidspunkt er der imidlertid ikke verificeret kliniske fordele ved Proamatine®, hovedsageligt forbedret evne til at udføre aktiviteter i dagligdagen.

Beskrivelse for proamatine

Navn: Proamatine® (midodrin hydrochlorid) tabletter

Dosering Form: 2,5 mg 5 mg og 10 mg tabletter til oral administration

Aktiv ingrediens: Midodrin hydrochlorid 2,5 mg 5 mg og 10 mg

Inaktive ingredienser: Kolloidal silikondioxid NF majsstivelse NF FD

Farmakologisk klassificering: Vasopressor/antihypotensive kemiske navne (USAN: midodrin hydrochlorid): (1) acetamid 2-amino-N- [2- (25dimethoxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -monohydrochlorid (±)-; (2) (±) -2-amino-n- (ß-hydroxy-25-dimethoxyphenethyl) acetamidmonohydrochlorid Ban Inn Jan: Midodrin

Strukturformel :

Molekylær formel: C ₁₂ H ₁₈ N ₂ O ₄ HCL; Molekylvægt: 290.7 Organoleptiske egenskaber: Lugtfri hvidt krystallinsk pulver

Opløselighed:

Vand: Opløselig

Methanol: Sparsomt opløselig

PKA: 7,8 (NULL,3% vandig opløsning) Ph: 3,5 til 5,5 (5% vandig opløsning)

Smelteområde: 200 til 203 ° C.

Anvendelser til proamatine

Proamatine® er indikeret til behandling af symptomatisk ortostatisk hypotension (OH). Fordi ProAmatine® kan forårsage markant højde af liggende blodtryk (BP> 200 mmHg systolisk), skal det anvendes til patienter, hvis liv er betydeligt forringede på trods af standard klinisk pleje, herunder ikke-farmakologisk behandling (såsom understøttelsesstrømper) væskeudvidelse og livsstilsændringer. Indikationen er baseret på Proamatine®'s virkning på stigninger i 1 minuts stående systolisk blodtryk, en surrogatmarkør, der sandsynligvis vil svare til en klinisk fordel. På nuværende tidspunkt er der imidlertid ikke etableret kliniske fordele ved ProAmatine® -forbedret evne til at udføre livsaktiviteter. Yderligere kliniske forsøg er i gang for at verificere og beskrive de kliniske fordele ved Proamatine®.

Efter påbegyndelse af behandlingen bør Proamatine® kun fortsættes for patienter, der rapporterer betydelig symptomatisk forbedring.

Dosering til proamatin

Den anbefalede dosis af Proamatine® er 10 mg 3 gange dagligt. Dosering skal finde sted i de dagtimerne timer, hvor patienten skal være lodrette, der forfølger aktiviteterne i dagligdagen. En foreslået doseringsplan på cirka 4 timers intervaller er som følger: kort før eller ved at opstå om morgenen middag og sent på eftermiddagen (senest kl. 18). Doser kan gives i 3-timers intervaller om nødvendigt for at kontrollere symptomer, men ikke oftere. Enkelt doser så høje som 20 mg er blevet givet til patienter, men alvorlige og vedvarende systoliske rygsøjlehypertension forekommer med en høj hastighed (ca. 45%) i denne dosis. For at reducere potentialet for liggende hypertension under Sleep Proamatine® bør ikke gives efter aftenmåltidet eller mindre end 4 timer før sengetid. De samlede daglige doser større end 30 mg er tolereret af nogle patienter, men deres sikkerhed og nyttighed er ikke undersøgt systematisk eller etableret. På grund af risikoen for rygsøjlehypertension bør Proamatine® kun fortsættes hos patienter, der ser ud til at opnå symptomatisk forbedring under den første behandling.

Saglinjen og stående blodtryk skal overvåges regelmæssigt, og administrationen af ​​Proamatine® skal stoppes, hvis blodtrykket øges for meget.

Fordi desglymidodrin udskilles, skal dosering af patienter med unormal nyrefunktion være forsigtig; Selvom dette ikke er blevet undersøgt systematisk, anbefales det, at behandling af disse patienter initieres ved hjælp af 2,5 mg doser. Dosering hos børn er ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt.

Blodniveauer af midodrin og desglymidodrin var ens, når man sammenlignede niveauer hos patienter 65 eller ældre mod yngre end 65, og når man sammenligner mænd mod kvinder, der antyder dosismodifikationer for disse grupper, er det ikke nødvendigt.

Hvor leveret

2,5 mg 5 mg og 10 mg tabletter til oral administration. The 2.5-mg tablet is white round and biplanar with a bevelled edge and is scored on one side with RPC above and 2.5 below the score and 003 on the other side. The 5-mg tablet is orange round and biplanar with a bevelled edge and is scored on one side with RPC above and 5 below the score and 004 on the other side. The 10-mg is blue round and biplanar with a bevelled edge and is scored on one side with RPC above and 10 below the score and 007 on the other side.

2,5-mille tabletter (flaske på 100) : Shire os markedsfører ikke længere dette produkt

5,0-mille tabletter (flaske på 100): Shire os markedsfører ikke længere dette produkt

10-mille tabletter (flaske på 100): Shire os markedsfører ikke længere dette produkt

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F)

Udflugter tilladt til 15-30 ° C (59-86 ° F) [se USP-kontrolleret stuetemperatur]

Almindelige bivirkninger af ACE -hæmmere

Shire US Inc. 300 Shire Way Lexington MA 02421 USA. Revideret: Jan 2017

Bivirkninger for Proamatine

De hyppigste bivirkninger, der blev set i kontrollerede forsøg, var liggende og siddende hypertension; paræstesi og kløe hovedsageligt af hovedbunden; gåsehud; kulderystelser; urintrang; urinretention og urinfrekvens.

Hyppigheden af ​​disse begivenheder i et 3-ugers placebokontrolleret forsøg er vist i følgende tabel:

Bivirkninger

Mindre hyppige bivirkninger var hovedpine; følelse af pres/fylde i hovedet; Vasodilation/Flushing Face; Forvirring/tænkning abnormalitet; tør mund; Nervøsitet/angst og udslæt. Andre bivirkninger, der forekom sjældent, var synsfeltdefekt; svimmelhed; hudhyperestesi; søvnløshed; Somnolence; erythema multiforme; Kanker øm; tør hud; Dysuria; nedsat vandladning; astheni; rygsmerter; pyrose; kvalme; Gastrointestinal nød; Flatulens og benkramper.

Den mest potentielt alvorlige bivirkning forbundet med Proamatine® Terapi er liggende hypertension. Følelserne af paræstesi-prurituspiloerektion og kulderystelser er pilomotoriske reaktioner forbundet med virkningen af ​​midodrin på de alfa-adrenergiske receptorer i hårsækkene. Følelser af urinhastighedsopbevaring og hyppighed er forbundet med virkningen af ​​midodrin på alfa-receptorerne i blærens hals.

Lægemiddelinteraktioner for Proamatine

Når det administreres samtidig med ProAmatine® Cardiac Glycosides, kan eller udfældes Bradycardia A.V. blok eller arytmi.

Risikoen for hypertension øges med samtidig administration af medikamenter, der øger blodtrykket (phenylephrin pseudoefedrin efedrin dihydroergotamin skjoldbruskkirtelhormoner eller droxidopa). Undgå samtidig brug af medikamenter, der øger blodtrykket. Hvis samtidig brug ikke kan undgås overvåg blodtrykket tæt.

Undgå brug af MAO -hæmmere eller linezolid med midodrin.

Proamatine® has been used in patients concomitantly treated with salt-retaining steroid therapy (i.e. fludrocortison acetate) with or without salt supplementation. The potential for supine hypertension should be carefully monitored in these patients and may be minimized by either reducing the dose of fludrocortison acetate or decreasing the salt intake prior to initiation of treatment with Proamatine® . Alpha-adrenergic blocking agents such as prazosin terazosin and doxazosin can antagonize the effects of Proamatine® .

Potentiale for lægemiddelinteraktion

Det ser ud til at være muligt, selvom der ikke er nogen understøttende eksperimentelle beviser for, at den høje renal clearance af Desyglymidodrine (en base) skyldes aktiv rørformet sekretion af basissekreterende systemet, der også er ansvarligt for sekretionen af ​​sådanne lægemidler som metformin cimetidin ranitidinprocainamid triamteren flecainid og quinidin. Der kan således være et potentiale for medikament-lægemiddelinteraktioner med disse lægemidler.

Advarsler for proamatine

SUPLINE HYPERTENSION: Den mest potentielt alvorlige bivirkning, der er forbundet med ProAmatine® -terapi, er markeret for højden af ​​ryggen arterielt blodtryk (liggende hypertension). Systolisk tryk på ca. 200 mmHg blev generelt set hos ca. 13,4% af patienterne, der fik 10 mg Proamatine®. Systoliske forhøjninger af denne grad blev mest sandsynligt observeret hos patienter med relativt forhøjet systolisk blodtryk for forbehandling (gennemsnit 170 mmHg). Der er ingen erfaring hos patienter med indledende rygsystolisk tryk over 180 mmHg, da disse patienter blev udelukket fra de kliniske forsøg. Brug af ProAmatine® hos sådanne patienter anbefales ikke. Siddende blodtryk blev også forhøjet ved Proamatine® -terapi. Det er vigtigt at overvåge liggende og sidde blodtryk hos patienter, der opretholdes på Proamatine®. Ukontrolleret hypertension øger risikoen for kardiovaskulære begivenheder, især slag.

Forholdsregler for proamatin

Generel

Potentialet for liggende og siddende hypertension bør evalueres i begyndelsen af ​​Proamatine® -terapi. Sorpinjehypertension kan ofte kontrolleres ved at forhindre, at patienten bliver fuldt liggende, dvs. sover med hovedet af sengen forhøjet. Patienten skal advares om at rapportere symptomer på rygsøjlehypertension øjeblikkeligt. Symptomer kan omfatte hjertebevidsthed, der banker i ørens hovedpine, sløret syn osv. Patienten skal rådes til at afbryde medicinen med det samme, hvis liggende hypertension vedvarer.

Blodtryk skal overvåges omhyggeligt, når Proamatine® bruges samtidig med andre midler, der forårsager vasokonstriktion, såsom phenylephrin efedrin dihydroergotamin phenylpropanolamin eller pseudoephedrin.

En let afmatning af hjerterytmen kan forekomme efter administration af Proamatine® primært på grund af vagal refleks. Der skal udvises forsigtighed, når Proamatine® bruges samtidig med hjerte -glycosider (såsom digitalis) psykofarmakologiske agenter betablokkere eller andre midler, der direkte eller indirekte reducerer hjerterytmen. Patienter, der oplever tegn eller symptomer, der antyder, at bradykardi (puls bremser øget svimmelhed synkope hjertebevidsthed) bør rådes til at afbryde Proamatine® og bør evalueres igen.

Proamatine® should be used cautiously in patients with urinary retention problems as desglymidodrine acts on the alpha-adrenergic receptors of the bladder neck.

Vyvanse 30 mg sammenlignet med Adderall

Proamatine® should be used with caution in orthostatic hypotensive patients who are also diabetic as well as those with a history of visual problems who are also taking fludrocortison acetate which is known to cause an increase in intraocular pressure and glaukom .

Proamatine® use has not been studied in patients with renal impairment. Because desglymidodrine is eliminated via the kidneys and higher blood levels would be expected in such patients Proamatine® should be used with caution in patients with renal impairment with a starting dose of 2.5 mg (see Dosering og administration ). Nyrefunktion skal vurderes inden den første brug af Proamatine®.

Proamatine® use has not been studied in patients with hepatic impairment. Proamatine® should be used with caution in patients with hepatic impairment as the liver has a role in the metabolism of midodrine.

Laboratorieundersøgelser

Da Desglymidodrine elimineres af nyrerne, og leveren har en rolle i dens metabolismevaluering af patienten, bør omfatte vurdering af nyre- og leverfunktion inden indledningen af ​​terapi og efterfølgende efterfølgende.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Langtidsundersøgelser er blevet udført i rotter og mus i doseringer 3 til 4 gange den maksimale anbefalede daglige humane dosis på mg/m²-basis uden nogen indikation af kræftfremkaldende virkninger relateret til Proamatine®. Undersøgelser, der undersøgte det mutagene potentiale for Proamatine®, afslørede intet bevis for mutagenicitet. Bortset fra dominerende Lethal assay i hanmus, hvor der ikke blev observeret nogen forringelse af fertiliteten, der ikke har været nogen undersøgelser af virkningerne af Proamatine® på fertilitet.

Graviditet

Graviditet Category C

Proamatine® increased the rate of embryo resorption reduced fetal body weight in rats and rabbits and decreased fetal survival in rabbits when given in doses 13 (rat) and 7 (rabbit) times the maximum human dose based on body surface area (mg/m²). There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Proamatine® should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus. No teratogenic effects have been observed in studies in rats and rabbits.

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om dette stof udskilles i human mælk. Fordi mange lægemidler udskilles i forsigtighed med human mælk bør udøves, når Proamatine® administreres til en sygeplejekvinde.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikke etableret.

Overdoseringsoplysninger til proamatine

Symptomer på overdosering kan omfatte hypertension -piloerektion (gåsehud) en fornemmelse af kulde og urinretention. Der er 2 rapporterede tilfælde af overdosering med Proamatine® begge hos unge mænd. En patient, der indtages Proamatine®, falder 250 mg oplevet systolisk blodtryk større end 200 mmHg blev behandlet med en IV -injektion af 20 mg phentolamin og blev udskrevet den samme nat uden nogen klager. Den anden patient indtog 205 mg ProAmatine® (41 5 mg tabletter) og blev fundet sløv og ikke i stand til at tale ikke reagerer på at stemme, men lydhør over for smertefulde stimuli-hypertensive og bradykardiske. Gastrisk skylning blev udført, og patienten kom sig fuldt ud den næste dag uden følger.

De enkelte doser, der ville være forbundet med symptomer på overdosering eller ville være potentielt livstruende, er ukendte. Den orale LD50 er ca. 30 til 50 mg/kg hos rotter 675 mg/kg hos mus og 125 til 160 mg/kg hos hunde.

Desglymidodrine er dialyzbar.

Anbefalet generel behandling baseret på lægemidlets farmakologi inkluderer induceret emesis og administration af alfa-sympatolytiske lægemidler (f.eks. Phentolamin).

Kontraindikationer for proamatine

Proamatine® is contraindicated in patients with severe organic heart disease acute renal disease urinary retention pheochromocytoma or thyrotoxicosis. Proamatine® should not be used in patients with persistent and excessive supine hypertension.

Klinisk farmakologi for Proamatine

Handlingsmekanisme

Proamatine® forms an active metabolite desglymidodrine that is an alpha1-agonist and exerts its actions via activation of the alpha-adrenergic receptors of the arteriolar and venous vasculature producing an increase in vascular tone and elevation of blood pressure. Desglymidodrine does not stimulate cardiac beta-adrenergic receptors. Desglymidodrine diffuses poorly across the blood-brain barrier and is therefore not associated with effects on the central nervous system.

Administration af Proamatine® resulterer i en stigning i stående siddende og rygsøjle systolisk og diastolisk blodtryk hos patienter med ortostatisk hypotension af forskellige etiologier. Stående systolisk blodtryk forhøjes med ca. 15 til 30 mmHg 1 time efter en 10 mg dosis midodrin med en vis effekt vedvarende i 2 til 3 timer. Proamatine® har ingen klinisk signifikant effekt på stående eller ryggenpulshastigheder hos patienter med autonom svigt.

Farmakokinetik

Proamatine® is a prodrug i.e. the therapeutic effect of orally administered midodrine is due to the major metabolite desglymidodrine formed by deglycination of midodrine. After oral administration Proamatine® is rapidly absorbed. The plasma levels of the prodrug peak after about half an hour and decline with a half-life of approximately 25 minutes while the metabolite reaches peak blood concentrations about 1 to 2 hours after a dose of midodrine and has a half-life of about 3 to 4 hours. The absolute bioavailability of midodrine (measured as desglymidodrine) is 93%. The bioavailability of desglymidodrine is not affected by food. Approximately the same amount of desglymidodrine is formed after intravenous and oral administration of midodrine. Neither midodrine nor desglymidodrine is bound to plasma proteins to any significant extent.

Metabolisme og udskillelse

Grundlæggende metaboliske undersøgelser er ikke blevet udført, men det ser ud til, at deglycination af midodrin til desglymidodrin finder sted i mange væv, og begge forbindelser metaboliseres delvis af leveren. Hverken midodrin eller desglymidodrin er et substrat for monoaminoxidase. Nyreeliminering af midodrin er ubetydelig. Nyreklarering af desglymidodrin er i størrelsesordenen 385 ml/minut mest ca. 80% ved aktiv nyresekretion. Den faktiske mekanisme for aktiv sekretion er ikke blevet undersøgt, men det er muligt, at den forekommer ved basissekreterende vej, der er ansvarlig for sekretionen af ​​flere andre lægemidler, der er baser (se også Potentiale for Lægemiddelinteraktioner ).

Kliniske studier

Midodrin has been studied in 3 principal controlled trials one of 3-weeks duration and 2 of 1 to 2 days duration. All studies were randomized double-blind and parallel-design trials in patients with orthostatic hypotension of any etiology and supine-to-standing fall of systolic blood pressure of at least 15 mmHg accompanied by at least moderate svimmelhed/lightheadedness. Patients with pre-existing sustained supine hypertension above 180/110 mmHg were routinely excluded. In a 3-week study in 170 patients most previously untreated with midodrine the midodrine-treated patients (10 mg t.i.d. with the last dose not later than 6 P.M.) had significantly higher (by about 20 mmHg) 1-minute standing systolic pressure 1 hour after dosing (blood pressures were not measured at other times) for all 3 weeks. After week 1 midodrine-treated patients had small improvements in svimmelhed/lightheadedness/unsteadiness scores and global evaluations but these effects were made difficult to interpret by a high early drop-out rate (about 25% vs 5% on placebo). Supine and sitting blood pressure rose 16/8 and 20/10 mmHg respectively on average.

I en 2-dages undersøgelse efter open-label midodrine kendte midodrine respondere modtog midodrin 10 mg eller placebo ved 0 og 6 timer. Et minut stående systolisk blodtryk blev forøget 1 time efter hver dosis med ca. 15 mmHg og 3 timer efter hver dosis med ca. 12 mmHg; 3-minutters stående pres blev også forøget ved 1, men ikke 3 timer efter dosering. Der var stigninger i stående tid set med mellemrum 1 time efter dosering, men ikke på 3 timer.

I et 1-dages dosis-respons-forsøg blev enkeltdoser på 0 2,5 10 og 20 mg midodrin givet til 25 patienter. De 10-og 20 mg doser producerede stigninger i stående 1-minutters systolisk tryk på ca. 30 mmHg ved 1 time; Stigningen blev delvist opretholdt i 2 timer efter 10 mg og 4 timer efter 20 mg. Sorpinisk systolisk tryk var ≥ 200 mmHg hos 22% af patienterne på 10 mg og 45% af patienterne på 20 mg; Forhøjede pres varede ofte 6 timer eller mere.

Særlige befolkninger

En undersøgelse med 16 patienter, der gennemgik hæmodialyse, demonstrerede, at Proamatine® fjernes ved dialyse.

Patientinformation til proamatine

Patienter skal få at vide, at visse agenter i produkter, der ikke er købt, såsom kolde retsmidler og diæthjælpemidler, kan hæve blodtrykket og derfor bør bruges forsigtigt med Proamatine®, da de kan forbedre eller forstærke pressoreffekterne af Proamatine® (se Lægemiddelinteraktioner ). Patients should also be made aware of the possibility of supine hypertension. They should be told to avoid taking their dose if they are to be supine for any length of time i.e. they should take their last daily dose of Proamatine® 3 to 4 hours before bedtime to minimize nighttime supine hypertension.