Ulctive

ADVARSEL

Misbrug og misbrug af afhængighed

Misbrug og misbrug af afhængighed

Ultiva udsætter patienter og andre brugere for risikoen for misbrug og misbrug af opioidafhængighed, hvilket kan føre til overdosis og død. Vurder hver patients risiko, inden man ordinerer ultiva [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse af ultiva

Ultiva (remifentanil hydrochlorid) til injektion er en opioid -agonist. Det kemiske navn er 3- [4- Methoxycarbonyl-4-[(1-oxopropyl) phenylamino] -1-piperidin] propansyre-methylesterhydrochloridsalt. Molekylvægten er 412,91. Dens molekylære formel er C ₂₀ H ₂₈ N ₂ O ₅ • HCL og det har følgende kemiske struktur.

Ultiva er en steril ikke-pyrogen konserveringsfri hvid til off-white lyofiliseret pulver til intravenøs (IV) administration efter rekonstitution og fortynding. Hvert hætteglas indeholder 1 mg 2 mg eller 5 mg remifentanil base; 15 mg glycin; og saltsyre til buffer opløsningerne til en nominel pH på 3 efter rekonstitution. Når det er rekonstitueret som instruerede opløsninger af Ultiva, er klare og farveløse og indeholder remifentanil hydrochlorid (HCI) svarende til 1 mg/ml remifentanil -base. PH af rekonstituerede opløsninger af Ultiva varierer fra 2,5 til 3,5. Remifentanil hydrochlorid har en PKA på 7,07. Remifentanil hydrochlorid har en N-octanol: vandpartitionskoefficient på 17,9 ved pH 7,3.

Anvendelser til Ultiva

Ultiva er indikeret til intravenøs (IV) administration:

• Som et smertestillende middel til brug under induktion og vedligeholdelse af generel anæstesi til indpatient- og polikliniske procedurer.
• For fortsættelse som smertestillende middel til den øjeblikkelige postoperative periode hos voksne patienter under direkte tilsyn af en anæstesi -udøver i en postoperativ anæstesi -plejeenhed eller intensivafstilling.
• Som en smertestillende komponent i overvåget anæstesi -pleje hos voksne patienter.

Dosering til Ultiva

Vigtige doserings- og administrationsinstruktioner

Overvåg patienter nøje for respirationsdepression, når man indledte terapi, og efter doseringen stiger med Ultiva og juster doseringen i overensstemmelse hermed [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Ultiva er kun til IV -brug. Kontinuerlige infusioner af Ultiva skal kun administreres af en infusionsenhed. Injektionsstedet skal være tæt på den venøse kanyle, og alle IV -slange skal ryddes på tidspunktet for ophør af infusion.

Ultiva bør ikke administreres uden fortynding.

Overvej et alternativ til Ultiva for patienter, der tager blandet agonist/antagonist og delvis agonist opioid analgetika på grund af reduceret smertestillende virkning eller potentielle abstinenssymptomer. Hvis samtidig brug er berettiget omhyggeligt, skal du observere patienten, især under behandlingsinitiering og dosisjustering. Afbryd Ultiva, hvis patienten ikke reagerer passende på behandlingen.

Kasser ubrugt del.

Generel anæstesi

Ultiva anbefales ikke som den eneste middel generelt anæstesi, fordi bevidsthedstab ikke kan sikres, og på grund af en høj forekomst af apnø -muskelstivhed og takykardi. Ultiva er synergistisk med andre anæstetika; Derfor kan klinikere muligvis reducere doser af thiopental propofol -isofluran og midazolam med op til 75% med samtidig administration af Ultiva. Administrationen af ​​Ultiva skal individualiseres baseret på patientens respons.

Induktion af anæstesi

Ultiva skal administreres med en infusionshastighed på 0,5 til 1 mcg/kg/min med et hypnotisk eller flygtigt middel til induktion af anæstesi. Hvis endotracheal intubation skal forekomme mindre end 8 minutter efter starten af ​​infusionen af ​​ultiva, kan en initial dosis på 1 mcg/kg administreres over 30 til 60 sekunder.

Ultiva bør ikke bruges som en eneste middel til induktion af anæstesi, fordi bevidsthedstab ikke kan sikres og på grund af en høj forekomst af apnø -muskelstivhed og takykardi.

Vedligeholdelse af anæstesi

Efter endotracheal intubation bør infusionshastigheden for Ultiva reduceres i overensstemmelse med doseringsretningslinjerne i tabel 1 (voksne overvejende ASA fysisk status I II eller III) og 2 (pædiatriske patienter).

• På grund af den hurtige indtræden og den korte varighed af virkningen af ​​ULTIVA kan indgivelsesgraden under anæstesi titreres opad i stigninger i 25% til 100% hos voksne patienter eller op til 50% trin hos pædiatriske patienter eller nedad i 25% til 50% redskaber hvert 2 til 5 minut for at nå det ønskede niveau af μ-opioideffekt.
• Som svar på lysbedøvelse eller kortvarige episoder med intens kirurgisk stress kan supplerende bolusdoser på 1 mcg/kg administreres hvert 2. til 5 minut.
• Ved infusionshastigheder> 1 mcg/kg/min. Stigninger i de samtidige anæstetiske midler bør anses for at øge dybden af ​​anæstesi. [se Klinisk farmakologi : Specifikke populationer: Pædiatrisk population og Generel anæstesi Tabel 2.]

Tabel 1: Doseringsretningslinjer hos voksne - Generel anæstesi og fortsætter som et smertestillende middel til den postoperative plejeenhed eller intensivplejeindstilling ^a

Tabel 2 opsummerer de anbefalede doser hos pædiatriske patienter overvejende ASA fysisk status I II eller III. Hos pædiatriske patienter blev remifentanil administreret med nitrogenoxid eller nitrogenoxid i kombination med halothan sevofluran eller isofluran. Anvendelsen af ​​atropin kan stumpe potentialet for bradykardi, der kan forekomme ved administration af Ultiva.

Tabel 2: Doseringsretningslinjer hos pædiatriske patienter - vedligeholdelse af anæstesi

Fortsættelse som smertestillende middel til den øjeblikkelige postoperative periode under direkte tilsyn af en anæstesi -udøver

Infusioner af Ultiva kan fortsættes ind i den øjeblikkelige postoperative periode for udvalgte patienter, for hvilke senere overgang til længere fungerende smertestillende midler kan ønskes.

• Ultiva er ikke undersøgt hos pædiatriske patienter til brug i den øjeblikkelige postoperative periode.
• Anvendelsen af ​​bolusinjektioner af Ultiva til behandling af smerter i den postoperative periode anbefales ikke.
• Når det anvendes som IV -smertestillende middel i den umiddelbare postoperative periode, skal ultiva oprindeligt administreres ved kontinuerlig infusion med en hastighed på 0,1 mcg/kg/min.
• Infusionshastigheden kan justeres hvert 5. minut i 0,025 mcg/kg/min -trin for at afbalancere patientens niveau af analgesi og åndedrætsfrekvens.
• Infusionshastigheder større end 0,2 mcg/kg/min er forbundet med respirationsdepression (respirationshastighed mindre end 8 åndedræt/min).

På grund af den hurtige forskydning af handlingen af ​​Ultiva vil der ikke være nogen resterende smertestillende aktivitet til stede inden for 5 til 10 minutter efter seponering. For patienter, der gennemgår kirurgiske procedurer, hvor postoperativ smerte generelt forventes, at alternative smertestillende midler skal administreres inden seponering af Ultiva. Valget af smertestillende middel skal være passende til patientens kirurgiske procedure og niveauet for opfølgningspleje [se Kliniske studier ].

Analgetisk komponent i overvåget anæstesi pleje

Det anbefales stærkt, at supplerende ilt leveres til patienten, når ultiva administreres.

• Ultiva er ikke undersøgt til brug hos børn i overvåget anæstesi.

Enkelt dosis

En enkelt IV -dosis på 0,5 til 1 mcg/kg over 30 til 60 sekunder Ultiva kan få 90 sekunder før placeringen af ​​den lokale eller regionale bedøvelsesblok [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Kontinuerlig infusion

Når den bruges alene som en IV -smertestillende komponent i overvåget anæstesi -pleje, skal Ultiva oprindeligt administreres ved kontinuerlig infusion med en hastighed på 0,1 mcg/kg/min begyndelse 5 minutter før placering af den lokale eller regionale anæstetiske blok.

• På grund af risikoen for hypoventilation bør infusionshastigheden for Ultiva reduceres til 0,05 mcg/kg/min efter placering af blokken.
• Derefter kan hastighedsjusteringer på 0,025 mcg/kg/min med 5 minutters intervaller bruges til at afbalancere patientens niveau af analgesi og respirationshastighed.
• Hastigheder over 0,2 mcg/kg/min er generelt forbundet med respirationsdepression (respirationshastigheder mindre end 8 åndedræt/min).
• Bolusdoser af Ultiva indgivet samtidigt med en kontinuerlig infusion af Ultiva til spontant at trække patienter anbefales ikke.

Tabel 3 opsummerer de anbefalede doser til overvåget anæstesi -pleje hos voksne patienter overvejende ASA fysisk status I II eller III.

Tabel 3: Doseringsretningslinjer hos voksne - overvåget anæstesi pleje

Seponering

Ved ophør af Ultiva skal IV -slangen ryddes for at forhindre utilsigtet administration af Ultiva på et senere tidspunkt.

For patienter, der gennemgår kirurgiske procedurer, hvor postoperativ smerte generelt forventes, at alternative smertestillende midler skal administreres inden seponering af Ultiva. Valget af smertestillende middel skal være passende til patientens kirurgiske procedure og niveauet for opfølgningspleje [se Kliniske studier ].

Doseringsændringer hos geriatriske patienter

Startdoserne af Ultiva bør reduceres med 50% hos ældre patienter (> 65 år). Ultiva skal derefter forsigtigt titreres for at gennemføre [se Brug i specifikke populationer ].

Doseringsændringer hos pædiatriske patienter

Se tabel 2 for doseringsanbefalinger til anvendelse af Ultiva hos pædiatriske patienter fra fødslen til 12 år til vedligeholdelse af anæstesi. [se Klinisk farmakologi : Specifikke populationer: Pædiatrisk population og Generel anæstesi Tabel 2 og Vedligeholdelse af anæstesi .]

Ultiva er ikke undersøgt hos pædiatriske patienter til brug i den øjeblikkelige postoperative periode eller til brug som en komponent i overvåget anæstesi.

Doseringsændringer i koronar bypass -operation

Tabel 4 opsummerer de anbefalede doser til vedligeholdelse og fortsættelse af induktion som et smertestillende middel til ICU hos voksne patienter overvejende ASA fysisk status III eller IV. For at undgå hypotension i induktionsfasen er det vigtigt at overveje de samtidige medicinregimer. [se Kliniske studier : Koronar arterie bypass kirurgi .]

Tabel 4: Doseringsanbefalinger ^a - Koronar arterie bypass kirurgi

Doseringsændringer hos overvægtige patienter

Startdoserne af Ultiva skal være baseret på ideel kropsvægt (IBW) hos overvægtige patienter (større end 30% over deres IBW) [se Brug i specifikke populationer ].

Doseringsændringer i preanæstetisk medicin

Behovet for premedikering og valg af bedøvelsesmidler skal individualiseres. I kliniske studier modtog patienter, der modtog Ultiva, ofte en benzodiazepin -premedikering.

Forberedelse til administration

For at rekonstituere opløsningen tilsættes 1 ml fortyndingsmiddel pr. Mg remifentanil. Ryst godt for at opløses. Når det er rekonstitueret som anført, indeholder opløsningen ca. 1 mg remifentanil -aktivitet pr. 1 ml.

• Ultiva bør fortyndes til en anbefalet slutkoncentration på 20 25 50 eller 250 mcg/ml inden administration (se tabel 5). Ultiva bør ikke administreres uden fortynding.

Tabel 5: Rekonstitution og fortynding af Ultiva

Kontinuerlige IV -infusioner af Ultiva skal kun administreres af en infusionsenhed. Infusionshastigheder for ultiva kan individualiseres for hver patient ved hjælp af tabel 6:

Tabel 6: IV -infusionshastigheder for Ultiva (ml/kg/h)

Når ultiva anvendes som en smertestillende komponent i overvåget analgesi pleje, anbefales en slutkoncentration på 25 mcg/ml. Når ultiva anvendes til pædiatriske patienter 1 år og ældre, anbefales en slutkoncentration på 20 eller 25 mcg/ml. Tabel 7 er en retningslinje for levering af milliliter pr. Time til en løsning på 20 mcg/ml med en infusionsenhed.

Tabel 7: IV -infusionshastigheder for Ultiva (ML/H) for en 20 mcg/ml opløsning

Tabel 8 er en retningslinje for levering af milliliter pr. Time til en løsning på 25 mcg/ml med en infusionsenhed.

Tabel 8: IV -infusionshastigheder for Ultiva (ml/h) for en 25 mcg/ml opløsning

Tabel 9 er en retningslinje for levering af milliliter pr. Time til en opløsning af 50 mcg/ml med en infusionsenhed.

Tabel 9: IV -infusionshastigheder for Ultiva (ml/h) for en 50 mcg/ml opløsning

Tabel 10 er en retningslinje for levering af milliliter pr. Time til en løsning på 250 mcg/ml med en infusionsenhed.

Tabel 10: IV -infusionshastigheder for Ultiva (ML/H) for en 250 mcg/ml opløsning

Kompatibilitet og stabilitet

Rekonstitution og fortynding inden administration

Ultiva er stabil i 24 timer ved stuetemperatur efter rekonstitution og yderligere fortynding til koncentrationer på 20 til 250 mcg/ml med IV -væskerne, der er anført nedenfor.

Sterilt vand til injektion USP
5% dextrose -injektion USP
5% dextrose og 0,9% natriumchloridinjektion USP
0,9% natriumchloridinjektion USP
0,45% natriumchloridinjektion USP
Lactated Ringer's og 5% dextrose -injektion USP

Ultiva er stabil i 4 timer ved stuetemperatur efter rekonstitution og yderligere fortynding til koncentrationer på 20 til 250 mcg/ml med Lactated Ringer's injektion USP.

Ultiva har vist sig at være kompatibel med disse IV -væsker, når de blev administreret til et kørende IV -administrationssæt.

Kompatibilitet med andre terapeutiske midler

Ultiva har vist sig at være kompatibel med Diprivan ^® (Propofol) Injektion, når den blev fremtrædende i et løbende IV -administrationssæt. Ultivas kompatibilitet med andre terapeutiske midler er ikke blevet evalueret.

Uforenelighed

Ikke -specifikke esteraser i blodprodukter kan føre til hydrolyse af remifentanil til dets carboxylsyremetabolit. Derfor anbefales administration af ultiva i det samme IV -rør med blod ikke.

Bemærk: Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration hver gang løsning og containertilladelse. Produktet skal være en klar farveløs væske efter rekonstitution og fri for synlige partikler.

Ultiva indeholder ikke noget antimikrobielt konserveringsmiddel, og derfor skal der udgør omhu for at sikre steriliteten af ​​forberedte opløsninger.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Til injektion : 1 mg 2 mg og 5 mg:

Opbevaring og håndtering

Ulctive (remifentanil hydrochlorid) Til injektion til intravenøs brug leveres som følger:

Ulctive should be stored at 2° to 25°C (36° to 77°F).

Kasser ubrugt del.

Fremstillet af: Mylan Institutional Galway Ireland. Revideret: Dec 2023.

Bivirkninger for Ultiva

Følgende alvorlige bivirkninger er beskrevet eller beskrevet mere detaljeret i andre sektioner:

• Misbrug og misbrug af afhængighed [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Livstruende åndedrætsdepression [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Interaktioner med benzodiazepiner eller andre CNS -depressiva [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Opioid-induceret hyperalgesi og allodynia [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Serotons syndrom [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Skeletmuskelstivhed [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Bradycardia [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hypotension [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Galdesygdomme [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Anfald [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Information om bivirkninger er afledt af kontrollerede kliniske undersøgelser, der blev udført i en række kirurgiske procedurer for varierende varighed ved anvendelse af en række premedikationer og andre anæstetika og i patientpopulationer med forskellige egenskaber, herunder underliggende sygdom.

Voksne

Cirka 2770 voksne patienter blev udsat for Ultiva i kontrollerede kliniske studier. Frekvenserne af bivirkninger under generel anæstesi med de anbefalede doser af Ultiva er angivet i tabel 11. Hver patient blev talt en gang for hver type bivirkning.

Tabel 11: Bivirkninger rapporteret hos ≥ 1% af voksne patienter generelt anæstesiundersøgelser ^a I de anbefalede doser ^b af Ultiva

I den ældre befolkning (> 65 år) er forekomsten af ​​hypotension højere, mens forekomsten af ​​kvalme og opkast er lavere.

Tabel 12: Forekomst (%) af mest almindelige bivirkninger efter køn i generelle anæstesiundersøgelser ^a I de anbefalede doser ^b af Ultiva

Frekvenserne af bivirkninger fra de kliniske studier ved de anbefalede doser af Ultiva i overvåget anæstesipleje er angivet i tabel 13.

Tabel 13: Bivirkninger rapporteret hos ≥ 1% af voksne patienter i overvågede anæstesiplejeundersøgelser i de anbefalede doser ^a af Ultiva

Andre bivirkninger hos voksne patienter

Frekvenserne af mindre almindeligt rapporterede ugunstige kliniske begivenheder fra alle kontrollerede generelle anæstesi og overvågede anæstesiplejeundersøgelser er præsenteret nedenfor.

Begivenhedsfrekvenser beregnes som antallet af patienter, der blev administreret Ultiva og rapporterede en begivenhed divideret med det samlede antal patienter, der blev udsat for Ultiva i alle kontrollerede undersøgelser, herunder hjerte-dosisindretning og neurokirurgiske undersøgelser (N = 1883 Generel anæstesi N = 609 overvåget anæstesi-pleje).

Forekomst mindre end 1%

Fordøjelsesmulighed: forstoppelse abdominal discomfort xerostomia gastro-esophageal reflux dysphagia diarre ileus.

Kardiovaskulær: Forskellige atrie- og ventrikulære arytmier hjerte blok EKG-ændring i overensstemmelse med myokardisk iskæmi forhøjet CPK-MB-niveau synkope.

Muskuloskeletal: Muskelstivhed musculoskeletal chest pain.

Respiratorisk: hoste dyspnea bronchospasm laryngospasm rhonchi stridor nasal congestion pharyngitis pleural effusion hiccup(s) pulmonary edema rales bronchitis rhinorrhea.

Nervøs: Angst ufrivillig bevægelse forlænget fremkomst fra anæstesi forvirringsbevidsthed under anæstesi uden smerter hurtig opvågning fra anæstesi ryster desorientering dysforia mareridt (er) hallucinationer paræstesi nystagmus rykket anfald amnesi.

bivirkninger af prometrium 200 mg

Krop som helhed: Nedsat kropstemperatur Anafylaktisk reaktion forsinket bedring fra neuromuskulær blok. Hud: udslæt urticaria. Urogenital: Uriguria Dysuria Dysuria Uriguria Dysuria Urin -inkontinens. Reaktion på infusionsstedet: Erythema kløeudslæt. Metabolisk og ernæring: Unormal leverfunktion Hyperglykæmielektrolytforstyrrelser øgede CPK -niveau.

Hematologisk og lymfatisk: Anæmi lymfopeni leukocytose thrombocytopeni. Frekvenserne af bivirkninger fra de kliniske studier ved de anbefalede doser af Ultiva i hjertekirurgi er angivet i tabel 14 15 og 16. Disse tabeller repræsenterer bivirkninger indsamlet i diskrete faser af hjertekirurgi. Enhver begivenhed skal ses som midlertidigt forbundet med lægemiddeladministration, og den angivne fase bør ikke opfattes som den eneste gang begivenheden kan forekomme.

Tabel 14: Bivirkninger rapporteret hos ≥ 1% af patienterne i induktions-/intubations- og vedligeholdelsesfaser af hjerteoperationsundersøgelser i de anbefalede doser ^a af Ultiva

Tabel 15: Bivirkninger rapporteret hos ≥ 1% af patienterne i ICU -fasen af ​​hjerteoperationsundersøgelser ved de anbefalede doser ^a af Ultiva

Tabel 16: Bivirkninger rapporteret hos ≥ 1% af patienterne i lægemiddelfasen efter studiefasen i hjertekirurgi ved de anbefalede doser ^a af Ultiva

Pædiatri

Ulctive has been studied in 342 pediatric patients in controlled clinical studies for maintenance of general anesthesia. In the pediatric population (birth to 12 years) the most commonly reported events were kvalme opkast og ryster.

Frekvenserne af bivirkninger under generel anæstesi med de anbefalede doser af Ultiva er angivet i tabel 17. Hver patient blev talt en gang for hver type bivirkning.

Der var ingen bivirkninger ≥ 1% for nogen behandlingsgruppe i vedligeholdelsesperioden hos de pædiatriske patientens generelle anæstesiundersøgelser.

Tabel 17: Bivirkninger rapporteret i ≥ 1% af pædiatriske patienter, der modtager Ultiva generelt anæstesiundersøgelser ved de anbefalede doser ^a af Ultiva

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af remifentanil efter godkendelse af remifentanil. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Kardiovaskulær: Asystol

Serotons syndrom: Tilfælde af serotoninsyndrom Der er rapporteret om en potentielt livstruende tilstand under samtidig brug af opioider med serotonergiske lægemidler.

Anaphylaxis: Der er rapporteret om anafylaksi med ingredienser indeholdt i Ultiva.

Hyperalgesi og allodynia: Tilfælde af hyperalgesi og allodynia er rapporteret med opioidbehandling af enhver varighed [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hypoglykæmi: Tilfælde af hypoglykæmi er rapporteret hos patienter, der tager opioider. De fleste rapporter var hos patienter med mindst en disponerende risikofaktor (f.eks. Diabetes).

Lægemiddelinteraktioner for Ultiva

Tabel 18 inkluderer klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner med Ultiva.

Tabel 18: Klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner med Ultiva

Stofmisbrug og afhængighed

Kontrolleret stof

Ulctive contains remifentanil a Schedule II controlled substance.

Misbrug

Ulctive contains remifentanil a substance with high potential for misuse og abuse which can lead to the development of substance use disorder including addiction [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Misbrug er den forsætlige anvendelse til terapeutiske formål med et lægemiddel af en person på en anden måde end foreskrevet af en sundhedsudbyder, eller som det ikke blev ordineret til.

Misbrug is the intentional non-therapeutic use of a drug even once for its desirable psychological or physiological effects.

Narkotikamisbrug er en klynge af adfærdsmæssig kognitive og fysiologiske fænomener, der kan omfatte et stærkt ønske om at tage lægemiddelproblemer ved at kontrollere stofbrug (f.eks. Fortsat stofbrug på trods af skadelige konsekvenser, der giver en højere prioritet til stofbrug end andre aktiviteter og forpligtelser) og mulig tolerance eller fysisk afhængighed.

Misbrug og misbrug af Ultiva øger risikoen for overdosering, hvilket kan føre til centralnervesystem og respirationsdepression Hypotension anfalds og death. The risk is increased with concurrent abuse af Ultiva with alcohol og/or other CNS depressants. Misbrug of og addiction to opioids in some individuals may not be accompanied by concurrent tolerance og symptoms of physical dependence. In addition abuse of opioids can occur in the absence of addiction.

Alle patienter, der behandles med opioider, kræver omhyggelig og hyppig revurdering for tegn på misbrugsmisbrug og afhængighed, fordi brug af opioide smertestillende produkter har risikoen for afhængighed, selv under passende medicinsk brug. Patienter med høj risiko for ultiva -misbrug inkluderer dem med en historie med langvarig brug af ethvert opioid inklusive produkter, der indeholder remifentanil dem med en historie med stof- eller alkoholmisbrug eller dem, der bruger Ultiva i kombination med andre misbrugte stoffer.

Narkotikasøgende adfærd er meget almindelig hos personer med stofbrugsforstyrrelser. Narkotikasøgende taktik inkluderer nødopkald eller besøg nær slutningen af ​​kontortid for afvisning af at gennemgå passende undersøgelsestest eller henvisning gentagne tab af recept, der manipulerer med recept og modvilje mod at give tidligere medicinske poster eller kontaktoplysninger til anden behandling af sundhedsudbyder (er). Doktorshopping (besøger flere receptpillere for at få yderligere recept) er almindeligt blandt mennesker, der misbruger stoffer og personer med stofbrugsforstyrrelse. Bevægelse med opnåelse af tilstrækkelig smertelindring kan være passende adfærd hos en patient med utilstrækkelig smertekontrol.

Ulctive like other opioids can be diverted for nonmedical use into illicit channels of distribution. Careful record-keeping of prescribing information including quantity frequency og renewal requests as required by state og federal law is strongly advised.

Korrekt vurdering af patientens korrekt ordineringspraksis Periodisk revurdering af terapi og korrekt dispensering og opbevaring er passende foranstaltninger, der hjælper med at begrænse misbrug af opioidlægemidler.

Risici, der er specifikke for misbrug af ultiva

Misbrug af Ultiva poses a risk of overdose og death. The risk is increased with concurrent use af Ultiva with alcohol og/or other CNS depressants.

Parenteralt stofmisbrug er ofte forbundet med transmission af infektionssygdomme som hepatitis og HIV.

Afhængighed

Både tolerance og fysisk afhængighed kan udvikle sig under brug af opioidbehandling.

Tolerance er en fysiologisk tilstand, der er kendetegnet ved et reduceret respons på et lægemiddel efter gentagen administration (dvs. en højere dosis af et lægemiddel er påkrævet for at producere den samme virkning, der engang blev opnået i en lavere dosis).

Fysisk afhængighed er en tilstand, der udvikler sig som et resultat af en fysiologisk tilpasning som respons på gentagen stofbrug manifesteret ved tilbagetrækningstegn og symptomer efter pludselig seponering eller en betydelig doseringsreduktion af et lægemiddel.

Tilbagetrækning kan udfældes gennem indgivelse af medikamenter med opioidantagonistaktivitet (f.eks. Naloxon) blandet agonist/antagonist analgetika (f.eks. Pentazocin butorphanol nalbuphine) eller delvise agonister (f.eks. Buprenorphin). Fysisk afhængighed forekommer muligvis ikke i klinisk signifikant grad før efter flere dage til uger med fortsat brug.

Ulctive should not be abruptly discontinued in a physically-dependent patient [se Dosering og administration ]. If Ulctive is abruptly discontinued in a physically-dependent patient a withdrawal syndrome may occur typically characterized by restlessness lacrimation rhinorrhea perspiration kulderystelser myalgia og mydriasis. Other signs og symptoms also may develop including irritability anxiety backache joint pain weakness abdominal cramps insomnia kvalme anorexia opkast diarre or increased blood pressure respiratory rate or heart rate.

Spædbørn, der er født af mødre fysisk afhængige af opioider, vil også være fysisk afhængige og kan udvise åndedrætsproblemer og tilbagetrækningstegn [se Brug i specifikke populationer ].

Advarsler for Ultiva

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Ultiva

Misbrug og misbrug af afhængighed

Ulctive contains remifentanil a Schedule II controlled substance. As an opioid Ulctive exposes users to the risks of addiction abuse og misuse [se Stofmisbrug og afhængighed ].

Opioider søges til ikke -medicinsk brug og er underlagt afledning fra legitim foreskrevet brug. Overvej disse risici, når du håndterer Ultiva. Strategier til at reducere disse risici inkluderer korrekt produktopbevaring og kontrolpraksis for et C-II-lægemiddel. Kontakt Local State Professional Licensing Board eller statskontrollerede Substances Authority for information om, hvordan man kan forhindre og opdage misbrug eller afledning af dette produkt.

Livstruende åndedrætsdepression

Der er rapporteret om alvorlig livstruende eller dødelig luftvejsdepression ved anvendelse af opioider, selv når de bruges som anbefalet. Respirationsdepression, hvis ikke straks anerkendt og behandlet, kan føre til åndedrætsstop og død.

Ulctive should be administered only by persons specifically trained in the use of anesthetic medicin og the management of the respiratory effects of potent opioids including respiration og cardiac resuscitation of patients in the age group being treated. Such training must include the establishment og maintenance of a patent airway og assisted ventilation. Resuscitative og intubation equipment oxygen og opioid antagonists must be readily available.

Luftvejsdepression in spontaneously breathing patients is generally managed by decreasing the rate of the infusion af Ultiva by 50% or by temporarily discontinuing the infusion [se OVERDOSIS ].

Kuldioxid (co ₂ ) tilbageholdelse fra opioid-induceret respirationsdepression kan forværre de beroligende virkninger af opioider. Selvom alvorlig livstruende eller dødelig luftvejsdepression kan forekomme når som helst under brugen af ​​Ultiva, er risikoen størst under påbegyndelse af terapi eller efter en doseringsstigning. Overvåg patienter nøje for respirationsdepression, især når man initierer terapi med og efter doseringsstigninger af Ultiva.

Ulctive should not be used in diagnostic or therapeutic procedures outside the monitored anesthesia care setting. Patients receiving monitored anesthesia care should be continuously monitored by persons not involved in the conduct of the surgical or diagnostic procedure. Oxygen saturation should be monitored on a continuous basis.

Patienter med signifikant kronisk obstruktiv lungesygdom eller COR-pulmonale og patienter med en væsentligt nedsat respiratorisk reserve hypoxia hypercapnia eller allerede eksisterende respirationsdepression har en øget risiko for nedsat respirationsdrev inklusive apnea, selv ved anbefalede doser af Ultiva. Ældre cachektiske eller svækkede patienter kan have ændret farmakokinetik eller ændret clearance sammenlignet med yngre sundere patienter, hvilket resulterer i større risiko for respirationsdepression. Overvåg sådanne patienter, herunder vitale tegn, især når de initierer og titrerer Ultiva, og når ultiva gives samtidig med andre lægemidler, der nedtrykker respiration. For at reducere risikoen for respirationsdepression er korrekt dosering og titrering af ultiva vigtige [se Dosering og administration ].

Risici ved brug som postoperativ analgesi med samtidige benzodiazepiner eller andre CNS -depressiva

Når benzodiazepiner eller andre CNS -depressiva anvendes med ultiva pulmonalt arterielt tryk kan reduceres. Denne kendsgerning bør overvejes af dem, der udfører diagnostiske og kirurgiske procedurer, hvor fortolkning af lungearteriestrykmålinger muligvis kan bestemme den endelige håndtering af patienten. Når der anvendes høj dosis eller bedøvelsesdoseringer af ULTIVA, kan selv relativt små doser af diazepam forårsage hjerte -kar -depression.

Når ultiva bruges med CNS -depressiva, kan hypotension forekomme. Hvis det forekommer, skal du overveje muligheden for hypovolæmi og håndtere med passende parenteral væsketerapi. Når operative betingelser tillader at overveje at ompositionere patienten til at forbedre venøs tilbagevenden til hjertet. Udøv pleje i bevægelse og omplacering af patienter på grund af muligheden for ortostatisk hypotension. Hvis volumenudvidelse med væsker plus andre modforanstaltninger ikke korrigerer hypotension, skal du overveje administration af andre pressormidler end epinephrin. Epinephrin kan paradoksalt nok mindske blodtrykket hos patienter behandlet med en neuroleptisk, der blokerer alfa -adrenerg aktivitet.

Hypotension profound sedation respiratory depression coma og death may result from the concomitant use af Ultiva with benzodiazepines og/or other CNS depressants including alcohol (e.g. non-benzodiazepine beroligende midler/hypnotics anxiolytics beroligende midler muscle relaxants general anesthetics antipsychotics other opioids). Patients should be advised to avoid alcohol for 24 hours after surgery [se Lægemiddelinteraktioner ].

Observationsundersøgelser har vist, at samtidig anvendelse af opioide analgetika og benzodiazepiner øger risikoen for lægemiddelrelateret dødelighed sammenlignet med anvendelse af opioid analgetika alene. På grund af lignende farmakologiske egenskaber er det rimeligt at forvente lignende risiko med den samtidige anvendelse af andre CNS -depressive stoffer med opioid analgetika [se Lægemiddelinteraktioner ].

Hvis beslutningen træffes om at håndtere postoperativ smerte med Ultiva samtidig med en benzodiazepin eller anden CNS -depressiv start dosering med den laveste effektive dosering og titrat baseret på klinisk respons. Overvåg patienter nøje for tegn og symptomer på respiratorisk depression sedation og hypotension. Væsker eller andre foranstaltninger til at modvirke hypotension bør være tilgængelig [se Lægemiddelinteraktioner ].

Opioid-induceret hyperalgesi og allodynia

Opioid-induceret hyperalgesi (OIH) forekommer, når en opioid smertestillende paradoksalt nok forårsager en stigning i smerter eller en stigning i følsomhed over for smerter. Denne tilstand adskiller sig fra tolerance, som er behovet for stigende doser af opioider for at opretholde en defineret effekt [se Afhængighed ]. Symptoms of OIH include (but may not be limited to) increased levels of pain upon opioid dosage increase decreased levels of pain upon opioid dosage decrease or pain from ordinarily non-painful stimuli (allodynia). These symptoms may suggest OIH only if there is no evidence of underlying disease progression opioid tolerance opioid withdrawal or addictive behavior.

Der er rapporteret om tilfælde af OIH både med kortvarig og længerevarende anvendelse af opioide smertestillende midler. Selvom mekanismen for OIH ikke er fuldt ud forstået flere Biokemisk Stier er blevet impliceret. Medicinsk litteratur antyder en stærk biologisk plausibilitet mellem opioid analgetika og OIH og allodynia. Hvis en patient mistænkes for at opleve OIH, skal Dosering og administration og Livstruende åndedrætsdepression ].

Serotonin -syndrom med samtidig brug af serotonergiske lægemidler

Tilfælde af serotoninsyndrom Der er rapporteret om en potentielt livstruende tilstand under samtidig brug af Ultiva med serotonergiske lægemidler. Serotonergiske lægemidler inkluderer selektiv serotonin Genoptag Inhibitorer (SSRI'er) serotonin og noradrenalin genoptagelsesinhibitorer (SNRIS) tricyklisk Antidepressiva (TCAS) Triptans 5-HT3-receptorantagonister lægemidler, der påvirker det serotonergiske neurotransmittersystem (f.eks linezolid og intravenøs methylenblå) [se Lægemiddelinteraktioner ]. This may occur within the recommended dosage range.

Serotonin -syndromsymptomer kan omfatte ændringer i mental status (f.eks. Agitation Hallucinations Coma) Autonom ustabilitet (f.eks. Tachycardia Labile Blood Pressure Hyperthermia) neuromuskulære afvigelser (f.eks. Hyperreflexia -indbyggelsesstivhed) og/eller gastrointestinale symptomer (f.eks. Novere, der kaster sig til diarrhea) og kan være fedt. Symptomets begyndelse forekommer generelt inden for flere timer til et par dage efter samtidig brug, men kan forekomme senere end det. Afbryd Ultiva, hvis serotoninsyndrom mistænkes.

Administration

Kontinuerlige infusioner af ultiva skal kun administreres af en infusionsenhed . IV bolusadministration af Ultiva bør kun bruges under opretholdelse af generel anæstesi. Hos ikke -intuberede patienter bør enkeltdoser af Ultiva administreres over 30 til 60 sekunder.

Afbrydelse af en infusion af Ultiva vil resultere i hurtig virkning af virkningen. Hurtig clearance og mangel på lægemiddelakkumulering resulterer i hurtig spredning af respiratoriske depressive og smertestillende virkninger ved seponering af ULTIVA i anbefalede doser. Afbrydelse af en infusion af Ultiva bør forud for etablering af tilstrækkelig postoperativ analgesi.

Injektioner af Ultiva skal foretages i IV -slange ved eller tæt på den venøse kanyle. Ved ophør af Ultiva skal IV -slangen ryddes for at forhindre den utilsigtede administration af Ultiva på et senere tidspunkt. Undladelse af at rydde IV -slangen tilstrækkeligt for at fjerne resterende ultiva har været forbundet med udseendet af respiratorisk depression -apnø og muskelstivhed ved indgivelse af yderligere væsker eller medicin gennem det samme IV -rør.

Skeletmuskelstivhed

Skeletmuskelstivhed kan være forårsaget af Ultiva og er relateret til indgivelsesdosis og hastighed. Ultiva kan forårsage brystvægstivhed (manglende evne til at ventilere) efter enkeltdoser på> 1 mcg/kg administreret over 30 til 60 sekunder eller efter infusionshastigheder> 0,1 mcg/kg/min. Enkelt doser <1 mcg/kg may cause chest wall rigidity when given concurrently with a continuous infusion af Ultiva.

Muskelstivhed induced by Ulctive should be managed in the context of the patient's clinical condition. Muskelstivhed occurring during the induction of anesthesia should be treated by the administration of a neuromuscular blocking agent og the concurrent induction medications og can be treated by decreasing the rate or discontinuing the infusion af Ultiva or by administering a neuromuscular blocking agent. The neuromuscular blocking agents used should be compatible with the patient's cardiovascular status.

Muskelstivhed seen during the use af Ultiva in spontaneously breathing patients may be treated by stopping or decreasing the rate of administration af Ultiva. Resolution of muscle rigidity after discontinuing the infusion af Ultiva occurs within minutes. In the case of life-threatening muscle rigidity a rapid onset neuromuscular blocker or naloxone may be administered.

Potentiel inaktivering ved ikke -specifikke esteraser i blodprodukter

Ulctive should not be administered into the same IV tubing with blood due to potential inactivation by nonspecific esterases in blood products.

Bradycardia

Bradycardia has been reported with Ulctive og is responsive to ephedrine or anticholinergic medicin such as atropine og glycopyrrolate.

Hypotension

Hypotension has been reported with Ulctive og is responsive to decreases in the administration af Ultiva or to IV fluids or Catecholamine (Efedrin epinephrin norepinephrin osv.) Administration.

Intraoperativ opmærksomhed

Intraoperativ bevidsthed er rapporteret hos patienter under 55 år, når Ultiva er blevet administreret med propofol -infusionshastigheder på ≤ 75 mcg/kg/min.

Risici ved brug i spontant vejrtrækning af patienter med øget intrakranielt trykhjerne tumorer Hovedskade eller nedsat bevidsthed

Hos patienter, der kan være modtagelige for de intrakranielle virkninger af CO ₂ Opbevaring (f.eks. Dem med bevis for øget intrakranielt tryk eller hjernesvulst) Ultiva kan reducere åndedrætsdrevet og det resulterende CO ₂ Opbevaring kan yderligere øge det intrakranielle tryk hos spontant vejrtrækning af patienter. Overvåg sådanne patienter for tegn på sedation og respirationsdepression, især når man indleder terapi med Ultiva.

Opioider kan også skjule det kliniske forløb hos en patient med hovedskade.

Risici for brug hos patienter med galdesygdom

Remifentanil i Ultiva kan forårsage spasme af sfinkteren af ​​Oddi. Opioider kan forårsage stigninger i serumamylase. Overvåg patienter med galdesygdomssygdom inklusive Akut pancreatitis til forværring af symptomer.

Øget risiko for anfald hos patienter med anfaldsforstyrrelser

Remifentanil i Ultiva kan øge hyppigheden af ​​anfald hos patienter med anfaldsforstyrrelser og kan øge risikoen for anfald, der forekommer i andre kliniske omgivelser forbundet med anfald. Overvåg patienter med en historie med anfaldsforstyrrelser for forværret anfaldskontrol under Ultiva -terapi.

Hurtig forskydning af handling

Analgetisk aktivitet vil falde inden for 5 til 10 minutter efter seponering af administrationen af ​​Ultiva. Imidlertid kan luftvejsdepression fortsætte hos nogle patienter i op til 30 minutter efter afslutning af infusion på grund af resterende effekter af samtidig anæstetika. Standardovervågning skal opretholdes i den postoperative periode for at sikre tilstrækkelig bedring uden stimulering. For patienter, der gennemgår kirurgiske procedurer, hvor postoperativ smerte generelt forventes, at andre smertestillende midler skal administreres inden seponering af Ultiva.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Langtidsundersøgelser hos dyr for at evaluere det kræftfremkaldende potentiale for remifentanil er ikke blevet udført.

Mutagenese

Mutagenicitet blev observeret med remifentanil i In vitro Muslymfomassay i nærvær, men ikke fravær af metabolisk aktivering. Remifentanil inducerede ikke genmutation i In vitro Bakteriel omvendt mutationsassay (Ames Test) og var ikke genotoksisk i forgæves Rottehepatocyt -uplanlagt DNA -synteseassay. Ingen klastogen effekt blev set i dyrkede kinesiske hamster æggestokkceller eller i forgæves Musmikronukleus -test.

Værdiforringelse af fertiliteten

Remifentanil har vist sig at reducere fertiliteten hos mandlige rotter, når de testes efter 70 dages daglig IV -administration på 0,5 mg/kg, hvilket er ca. 0,2 gange en menneskelig intravenøs infusion af en induktionsdosis på 1 mcg/kg med en vedligeholdelsesdosis på 2 mcg/kg/min med hensyn til mg/m ² af kropsoverfladeareal til en kirurgisk procedure, der varer 3 timer eller 40 gange en enkelt bolus human dosis på 2 mcg/kg med hensyn til mg/m ² af kropsoverfladeareal.

Fertiliteten af ​​kvindelige rotter blev ikke påvirket ved IV -doser så høje som 1 mg/kg, hvilket er 0,4 gange en menneskelig intravenøs infusion af en induktionsdosis på 1 mcg/kg med en vedligeholdelsesdosis på 2 mcg/kg/min ² af kropsoverfladeareal til en kirurgisk procedure, der varer 3 timer eller cirka 80 gange en enkelt bolus -human dosis på 2 mcg/kg med hensyn til mg/m ² af kropsoverfladeareal, når det administreres i mindst 15 dage før parring.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Anvendelse af opioid analgetika i en længere periode under graviditet kan forårsage neonatal opioid -tilbagetrækning syndrom. Tilgængelige data med remifentanil hydrochlorid hos gravide kvinder er utilstrækkelige til at informere en medikamentassocieret risiko for større fødselsdefekter og spontanabort. I dyreproduktionsundersøgelser blev der rapporteret om føtal rotte -kropsvægt og hvalpevægte ved 2,2 gange en human intravenøs infusion af en induktionsdosis på 1 mcg/kg med en vedligeholdelsesdosis på 2 mcg/kg/min til en kirurgisk procedure, der varer 3 timer. Der blev ikke bemærket nogen misdannelser, da remifentanil blev administreret via bolusinjektion til gravide rotter eller kaniner under organogenese i doser ca. 5 gange og ca. ligestillet til en menneskelig intravenøs infusion af en induktionsdosis på 1 mcg/kg med en vedligeholdelsesdosis på 2 mcg/kg/min til en kirurgisk procedure, der varer 3 timer [se på Data ]. The estimated background risk of major fødselsdefekts og miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of fødselsdefekt tab eller andre ugunstige resultater. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Kliniske overvejelser

Arbejde eller levering

Opioider krydser placentaen og kan producere luftvejsdepression og psyko-fysiologiske virkninger hos nyfødte. En opioidantagonist, såsom naloxon, skal være tilgængelig til reversering af opioid-induceret respiratorisk depression i nyfødte. Ultiva anbefales ikke til brug hos gravide kvinder under eller umiddelbart før fødslen, når andre smertestillende teknikker er mere passende. Opioide smertestillende midler, herunder Ultiva, kan forlænge arbejdskraft gennem handlinger, der midlertidigt reducerer styrkevarigheden og hyppigheden af ​​livmoderkontraktioner. Imidlertid er denne effekt ikke konsistent og kan modregnes af en øget hastighed af cervikal udvidelse, der har en tendens til at forkorte arbejdskraft. Overvåg nyfødte udsat for opioide smertestillende midler under fødslen for tegn på overskydende sedation og åndedrætsdepression.

Data

Menneskelige data

I et humant klinisk forsøg var de gennemsnitlige moderlige remifentanil -koncentrationer cirka to gange dem, der blev set i fosteret. I nogle tilfælde svarede imidlertid føtalkoncentrationer til dem hos moren. Det umbiliske arteriovenøse forhold mellem remifentanil -koncentrationer var ca. 30%, hvilket antydede metabolisme af remifentanil i nyfødte.

Dyredata

Gravide rotter blev behandlet fra drægtighedsdag 6 til 15 med intravenøs remifentanil -doser på 0,5 1,6 eller 5 mg/kg/dag (NULL,2 0,7 eller 2,2 gange en human intravenøs infusion af en induktionsdosis på 1 mcg/kg med en vedligeholdelsesdosis på 2 mcg/kg/min baseret på kropsoverfladeareal til en kirurgisk procedure, der varer i 3 timer baseret på kropsoverfladen). Nedsat føtalvægte blev rapporteret i gruppen med høj dosis; Imidlertid blev der ikke rapporteret om misdannelser i overlevende fostre på trods af en ikke-dosis afhængig stigning i mødredødelighed.

Gravide kaniner blev behandlet fra drægtighedsdag 6 til 18 med intravenøs remifentanil -doser på 0,1 0,5 eller 0,8 mg/kg/dag (NULL,09 0,4 eller 0,7 gange en human intravenøs infusion af en induktionsdosis på 1 mcg/kg med en vedligeholdelsesdosis på 2 mcg/kg/min baseret på kropsoverfladeareal til en kirurgisk procedure på 3 timer baseret på henholdsvis en bodel). Der blev ikke rapporteret om misdannelser i overlevende fostre på trods af klar mødre -toksicitet (nedsat fødevareforbrug og kropsvægte og øget dødelighed i alle behandlingsgrupper).

Gravide rotter blev behandlet fra drægtighedsdag 6 til amning Dag 21 med intravenøse boluser af remifentanil 0,5 1,6 eller 5 mg/kg/dag (NULL,2 0,7 eller 2,2 gange en human intravenøs infusion af en induktionsdosis på 1 mcg/kg med en vedligeholdelsesdosis på 2 mcg/kg/min. Baseret på kropsoverfladeareal til en kirurgisk procedure på 3 timer baseret på bodelokumenter på henholdsvis en vedligeholdelsesområde). Nedsat fødselsvægte blev bemærket i grupperne med høj dosis i nærvær af moderlig toksicitet (øget dødelighed i alle grupper).

Amning

Risikooversigt

Det vides ikke, om remifentanil udskilles i human mælk. Efter at have modtaget radioaktivt mærket remifentanil var radioaktiviteten til stede i mælken hos ammende rotter. Fordi fentanylanaloger udskilles i menneskelig mælkeforsyning bør udøves, når Ultiva administreres til en sygeplejekvinde.

De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for Ultiva og eventuelle bivirkninger på det ammede spædbarn fra Ultiva eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Kliniske overvejelser

Spædbørn, der udsættes for Ultiva gennem modermælk, skal overvåges for overskydende sedation og respirationsdepression. Symptomer kan forekomme hos ammede spædbørn, når moderens administration af et opioid smertestillende middel stoppes, eller når amning stoppes.

Pædiatrisk brug

Effektiviteten og sikkerheden af ​​Ultiva som et smertestillende middel til brug til vedligeholdelse af generel anæstesi hos ambulant og pædiatrisk kirurgi er blevet etableret i kontrollerede kliniske studier hos pædiatriske patienter fra fødslen til 12 år [se Kliniske studier ].

Det første vedligeholdelsesinfusionsregime af Ultiva evalueret hos pædiatriske patienter fra fødslen til 2 måneders alder var 0,4 mcg/kg/min. Det godkendte voksne regime til brug med N ₂ O. Clearance -hastigheden, der blev observeret hos nyfødte, var meget variabel og var i gennemsnit 2 gange højere end i den unge sunde voksne befolkning. Selvom en startinfusionshastighed på 0,4 mcg/kg/min kan være passende for nogle nyfødte, kan en øget infusionshastighed være nødvendig for at opretholde tilstrækkelig kirurgisk anæstesi, og yderligere bolusdoser kan være påkrævet. Den individuelle dosis for hver patient skal titreres omhyggeligt. [se Klinisk farmakologi : Specifikke populationer: Pædiatrisk population og Dosering og administration Tabel 2 og Vedligeholdelse af anæstesi .]

Ulctive has not been studied in pediatric patients for use as a postoperative analgesic or as an analgesic component of monitored anesthesia care.

Geriatrisk brug

Luftvejsdepression is the chief risk for elderly patients treated with opioids og has occurred after large initial doses were administered to patients who were not opioid-tolerant or when opioids were co-administered with other agents that depress respiration. Titrate the dosage af Ultiva slowly in geriatric patients og frequently reevaluate the patient for signs of central nervous system og respiratory depression [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Af det samlede antal forsøgspersoner i kliniske studier af Ultiva 486 var 65 år og derover (aldersområde 66 til 90 år). Mens den effektive biologiske halveringstid for remifentanil er uændrede ældre patienter har vist sig at være dobbelt så følsomme som den yngre population for de farmakodynamiske virkninger af remifentanil. Den anbefalede startdosis af Ultiva skal reduceres med 50% hos patienter over 65 år [se Klinisk farmakologi og Dosering og administration ]. Titrate the dosage af Ultiva slowly in geriatric patients. [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER .]

Clearance af remifentanil reduceres (ca. 25%) hos ældre (> 65 år) sammenlignet med unge voksne (gennemsnit 25 år). Imidlertid falder remifentanil blodkoncentrationer lige så hurtigt efter opsigelse af administrationen hos ældre som hos unge voksne.

Dette lægemiddel vides at være væsentligt udskilt af nyrerne, og risikoen for bivirkninger på dette lægemiddel kan være større hos patienter med nedsat nyrefunktion. Fordi ældre patienter er mere tilbøjelige til at have nedsat nyrefunktionspleje, bør udtages i dosisudvælgelse, og det kan være nyttigt at overvåge nyrefunktionen.

Brug hos sygelige overvægtige patienter

Hvad angår alle potente opioider, kræves forsigtighed ved brug i sygeligt overvægtige Patienter på grund af ændringer i kardiovaskulær og respiratorisk fysiologi [se Dosering og administration ].

Langvarig brug i ICU

Ingen data er tilgængelige på lang sigt (længere end 16 timer) brug af Ultiva som smertestillende middel hos ICU-patienter.

Overdoseringsoplysninger til Ultiva

Klinisk præsentation

Akut overdosis med remifentanil kan manifesteres ved luftvejsdepression somnolens, der skrider frem til stupor eller koma skeletmuskel flacciditet kold og klam hud indsnævrede elever og i nogle tilfælde lungeødem bradycardia hypotension Hypoglykæmi Delvis eller komplet luftvejsobstruktion atypisk snorken og død. Markeret mydriasis snarere end miose kan ses med hypoxia i overdosisituationer [se Klinisk farmakologi ].

Behandling af overdosering

I tilfælde af overdoseringsprioriteter er genoprettelse af en patent og beskyttet luftvej og institution for assisteret eller kontrolleret ventilation om nødvendigt. Anvend andre støttende foranstaltninger (inklusive ilt og vasopressorer) til styring af kredsløb stød og pulmonary edema as indicated. Cardiac arrest or arrhythmias will require advanced life-support measures.

Opioidantagonisterne naloxon eller nalmefene er specifikke modgift mod respiratorisk depression som følge af opioid overdosis. For klinisk signifikant åndedrætsværn eller cirkulationsdepression sekundær til remifentanil overdosis stopper infusionen eller administrerer en opioidantagonist. Opioidantagonister bør ikke administreres i fravær af klinisk signifikant respiratorisk eller kredsløbsdepression sekundær til overdosis af remifentanil.

I en person, der er fysisk afhængig af opioideradministration af den anbefalede sædvanlige dosering af antagonisten, vil antagonisten udfælde et akut tilbagetrækningssyndrom. Alvorligheden af ​​de oplevede abstinenssymptomer afhænger af graden af ​​fysisk afhængighed og dosis af den indgivne antagonist. Hvis der træffes en beslutning om behandling af alvorlig luftvejsdepression i den fysisk afhængige patientadministration af antagonisten, skal påbegyndes med omhu og ved titrering med mindre end sædvanlige doser af antagonisten.

Kontraindikationer for Ultiva

Ulctive is contraindicated:

• For epidural eller intratekal administration på grund af tilstedeværelsen af ​​glycin i formuleringen [se Ikke -klinisk toksikologi ].
• Hos patienter med overfølsomhed over for remifentanil (f.eks. Anafylaksi) [se Bivirkninger ].

Klinisk farmakologi for Ultiva

Handlingsmekanisme

Ulctive is a μ-opioid agonist with rapid onset og peak effect og short duration of action. The μ-opioid activity af Ultiva is antagonized by opioid antagonists such as naloxone.

I modsætning til andre opioider er Ultiva hurtigt metaboliseret ved hydrolyse af propansyre-methylesterkoblingen ved ikke-specifikke blod- og vævsesteraser. Ultiva er ikke et substrat for plasmakolinesterase (pseudocholinesterase), og derfor forventes patienter med atypisk cholinesterase at have en normal virkning varighed.

Farmakodynamik

De smertestillende virkninger af Ultiva er hurtige i begyndelse og forskydning. Dens virkninger og bivirkninger er dosisafhængige og ligner andre μ-opioider. Ultiva hos mennesker har en hurtig ækvilibrering af blod-hjerne halvtid på 1 ± 1 minutter (gennemsnit ± SD) og en hurtig indtræden af ​​handling. De farmakodynamiske virkninger af Ultiva følger nøje de målte blodkoncentrationer, hvilket tillader direkte sammenhæng mellem dosisblodniveauer og respons. Blodkoncentration falder 50% på 3 til 6 minutter efter en 1-minutters infusion eller efter langvarig kontinuerlig infusion på grund af hurtig distributions- og elimineringsprocesser og er uafhængig af varigheden af ​​lægemiddeladministration. Gendannelse fra virkningerne af Ultiva forekommer hurtigt (inden for 5 til 10 minutter). Nye stabilitetskoncentrationer forekommer inden for 5 til 10 minutter efter ændringer i infusionshastighed. Når det bruges som en komponent i en bedøvelsesteknik, kan ultiva hurtigt titreres til den ønskede dybde af anæstesi/analgesi (f.eks. Som krævet af forskellige niveauer af intraoperativ stress ) ved at ændre den kontinuerlige infusionshastighed eller ved at administrere en IV bolusinjektion.

Effekter på centralnervesystemet

Remifentanil producerer respiratorisk depression ved direkte handling på hjernestam -åndedrætscentre. Respirationsdepressionen involverer både en reduktion i reaktionen i hjernestamens luftvejscentre til stigninger i kuldioxidspænding og til elektrisk stimulering.

Remifentanil forårsager miose, selv i total mørke. Pinpoint -elever er et tegn på overdosis af opioid, men er ikke patognomoniske (f.eks. Pontinlæsioner af hæmoragisk eller iskæmisk oprindelse kan give lignende fund). Markeret mydriasis snarere end miose kan ses på grund af hypoxi i overdosisituationer.

Effekter på mave -tarmkanalen og anden glat muskel

Remifentanil forårsager en reduktion i motilitet forbundet med en stigning i glat muskel tone i antrummet i maven og duodenum. Fordøjelsen af ​​mad i tyndtarmen er forsinket, og fremdrivende sammentrækninger reduceres. Fremdrivningsperistaltiske bølger i tyktarmen reduceres, mens tonen kan øges til spasmens punkt, hvilket resulterer i forstoppelse. Andre opioid-inducerede effekter kan omfatte en reduktion i galde- og bugspytkirtelsekretionsspasmer af sfinkter af Oddi og forbigående forhøjelser i serumamylase.

Effekter på det kardiovaskulære system

Remifentanil producerer perifer vasodilatation, som kan resultere i ortostatisk hypotension eller synkope. Manifestationer af histaminfrigivelse og/eller perifer vasodilatation kan omfatte kløe skylning af røde øjne og sved og/eller ortostatisk hypotension. Der skal anvendes forsigtighed i hypovolemiske patienter, såsom dem, der lider af akut myokardieinfarkt, fordi remifentanil kan forårsage eller yderligere forværre deres hypotension. Forsigtighed skal også anvendes til patienter med COR -pulmonale, der har modtaget terapeutiske doser af opioider.

Effekter på det endokrine system

Opioider hæmmer sekretionen af ​​adrenocorticotropic hormon (ACTH) cortisol og luteiniserende hormon (LH) hos mennesker. De stimulerer også prolactin væksthormon (GH) Sekretion og pancreasudskillelse af insulin og glukagon.

rejsenødvendige liste

Effekter på immunsystemet

Opioider har vist sig at have en række effekter på komponenterne i immunsystemet i In vitro og animal models. The clinical significance of these findings is unknown. Overall the effects of opioids appear to be modestly immunosuppressive.

Koncentration–Efficacy Relationships

Den minimale effektive smertestillende koncentration varierer meget blandt patienter, især blandt patienter, der tidligere er blevet behandlet med opioidagonister [se Dosering og administration ]. The minimum effective analgesic concentration of remifentanil for any individual patient may increase over time due to an increase in pain the development of a new pain syndrome og/or the development of analgesic tolerance.

Koncentration–Adverse Reaction Relationships

Der er et forhold mellem stigende remifentanil-plasmakoncentration og stigende hyppighed af dosisrelaterede opioid bivirkninger, såsom kvalme opkastning af CNS-effekter og respirationsdepression. Hos opioidtolerante patienter kan situationen ændres af udviklingen af ​​tolerance over for opioidrelaterede bivirkninger [se Dosering og administration ].

Hæmodynamik

Hos premedikerede patienter, der gennemgår anæstesi 1-minuts infusioner af <2 mcg/kg of ULTIVA cause dose-dependent hypotension and bradycardia. While additional doses> 2 mcg/kg (op til 30 mcg/kg) producerer ikke yderligere fald i hjerterytme eller blodtryk, at varigheden af ​​den hæmodynamiske ændring øges i forhold til de opnåede blodkoncentrationer. Højde hæmodynamiske effekter forekommer inden for 3 til 5 minutter efter en enkelt dosis Ultiva eller en øget infusionshastighed. Glycopyrrolatatropin og vagolytisk neuromuskulær blokeringsmidler dæmper de hæmodynamiske virkninger forbundet med Ultiva. Når det er relevant, kan bradykardi og hypotension vendes ved reduktion af hastigheden for infusion af ultiva eller dosis af samtidige anæstetika eller ved indgivelse af væsker eller vasopressorer.

Respiration

Ulctive depresses respiration in a dose-related fashion. Unlike other fentanyl analogs the duration of action af Ultiva at a given dose does not increase with increasing duration of administration due to lack of drug Time (minutes) accumulation. When Ulctive og alfentanil were dosed to equal levels of respiratory depression recovery of respiratory drive after 3-hour infusions was more rapid og less variable with Ulctive (see Figure 1).

Figur 1: Gendannelse af åndedrætsdrev efter ekvipotente* doser af Ultiva og Alfentanil ved hjælp af CO ₂ Stimuleret minutventilation hos voksne frivillige (± 1,5 SEM)

Spontan respiration forekommer ved blodkoncentrationer på 4 til 5 ng/ml i fravær af andre bedøvelsesmidler; For eksempel efter seponering af en 0,25 mcg/kg/min -infusion af remifentanil ville disse blodkoncentrationer nås på 2 til 4 minutter. Hos patienter, der gennemgår generel anæstesi, afhænger antallet af respiratorisk opsving afhænger af den samtidige bedøvelse; N ₂ O Kliniske studier : Gendannelse ].

Muskelstivhed

Skeletmuskelstivhed kan være forårsaget af Ultiva og er relateret til indgivelsesdosis og hastighed. Ultiva kan forårsage brystvægstivhed (manglende evne til at ventilere) efter enkeltdoser på> 1 mcg/kg administreret over 30 til 60 sekunder eller infusionshastigheder> 0,1 mcg/kg/min; Perifer muskelstivhed kan forekomme ved lavere doser. Administration af doser <1 mcg/kg may cause chest wall rigidity when given concurrently with a continuous infusion af Ultiva.

Histaminfrigivelse

Assays af histamin hos patienter og normale frivillige har ikke vist nogen forhøjelse i plasma -histaminniveauer efter administration af ultiva i doser op til 30 mcg/kg over 60 sekunder.

Analgesi

Infusioner på 0,05 til 0,1 mcg/kg/min producerende blodkoncentrationer på 1 til 3 ng/ml er typisk forbundet med analgesi med minimal fald i respirationshastighed. Supplerende doser på 0,5 til 1 mcg/kg trinvise stigninger i infusionshastighed> 0,05 mcg/kg/min og blodkoncentrationer, der overstiger 5 ng/ml (typisk produceret ved infusioner på 0,2 mcg/kg/min), er blevet forbundet med forbigående og reversibel respirationsdepression apnø og muskelstighed.

Anæstesi

Ulctive is synergistic with the activity of hypnotics (propofol og thiopental) inhaled anesthetics og benzodiazepines [se Kliniske studier ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Dosering og administration ].

Alder

Den farmakodynamiske aktivitet af ultiva (målt ved EF ₅₀ Til udvikling af delta -bølger på EEG) øges med stigende alder. EC ₅₀ af remifentanil for denne foranstaltning var 50% mindre hos patienter over 65 år sammenlignet med raske frivillige (25 år) [se Dosering og administration ].

Køn

Der er ikke vist nogen forskelle i den farmakodynamiske aktivitet (målt ved EEG) af Ultiva mellem mænd og kvinder.

Lægemiddelinteraktioner

Hos dyr forlænges varigheden af ​​muskellammelse fra succinylcholin ikke af remifentanil.

Intraokulært tryk

Der var ingen ændring i intraokulært tryk efter administration af ULTIVA før oftalmisk kirurgi under overvåget anæstesi -pleje.

Cerebrodynamik

Under isofluran-nitrogen oxidanæstesi (Paco ₂ <30 mmHg) a 1-minute infusion af Ultiva (0.5 or 1.0 mcg/kg) produced no change in intracranial pressure. Mean arterial pressure og cerebral perfusion decreased as expected with opioids. In patients receiving Ulctive og nitrous oxide anesthesia cerebrovascular reactivity to carbon dioxide remained intact. In humans no epileptiform activity was seen on the EEG (n = 44) at remifentanil doses up to 8 mcg/kg/min.

Nyredysfunktion

Farmakodynamikken i Ultiva (ventilatorisk respons på hypercarbia) er uændrede hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (kreatinin -clearance <10 mL/min).

Lever dysfunktion

Farmakodynamikken af ​​Ultiva (ventilatorisk respons på hypercarbia) er uændret hos patienter med svær leverdysfunktion, der venter på levertransplantation.

Farmakokinetik

Efter IV-doser indgivet over 60 sekunder passer farmakokinetikken af ​​remifentanil på en tre-rum-model med en hurtig distributionshalveringstid på et minut en langsommere distributionshalveringstid på 6 minutter og en terminal elimineringshalveringstid på 10 til 20 minutter. Da terminaleliminationskomponenten bidrager med mindre end 10% af det samlede område under koncentrationen versus tidskurve (AUC) er den effektive biologiske halveringstid for Ultiva 3 til 10 minutter. Dette svarer til 3- til 10 minutters halveringstid målt efter afslutning af langvarige infusioner (op til 4 timer; se figur 2) og korrelerer med gendannelsestider observeret i den kliniske indstilling efter infusioner op til 12 timer. Koncentrationer af remifentanil er proportional med den dosis, der er indgivet i hele det anbefalede dosisområde. Farmakokinetikken for remifentanil påvirkes ikke af tilstedeværelsen af ​​nyre eller lever nedsat.

Fordeling

Den oprindelige distributionsvolumen (VD) af remifentanil er ca. 100 ml/kg og repræsenterer distribution i hele blodet og perfunderede hurtigt væv. Remifentanil distribueres derefter i perifere væv med en stabil tilstand af distribution af ca. 350 ml/kg. Disse to distributionsvolumener korrelerer generelt med total kropsvægt (undtagen hos alvorligt overvægtige patienter, når de korrelerer bedre med ideel kropsvægt [IBW]). Remifentanil er ca. 70% bundet til plasmaproteiner, hvoraf to tredjedele er bindende til alfa-1-syre-glycoprotein.

Eliminering

Clearance af remifentanil hos unge sunde voksne er ca. 40 ml/min/kg. Clearance korrelerer generelt med total kropsvægt (undtagen hos alvorligt overvægtige patienter, når det korrelerer bedre med IBW). Den høje clearance af remifentanil kombineret med en relativt lille mængde distribution producerer en kort eliminering halveringstid på cirka 3 til 10 minutter (se figur 2). Denne værdi er i overensstemmelse med den tid, der er taget for, at koncentrationer af blod- eller effekt-sted falder med 50% (kontekstfølsomme halvtider), som er ca. 3 til 6 minutter. I modsætning til andre fentanylanaloger stiger ikke handlingsvarigheden med langvarig administration.

Figur 2: Gennemsnitlig koncentration (SD) versus tid

Titrering til virkning

Den hurtige eliminering af remifentanil tillader titrering af infusionshastighed uden bekymring for langvarig varighed. Generelt vil hver 0,1 mcg/kg/min ændring i IV -infusionshastigheden føre til en tilsvarende 2,5 ng/ml ændring i blodremifentanil -koncentration inden for 5 til 10 minutter. Hos intuberede patienter kan kun en hurtigere stigning (inden for 3 til 5 minutter) til en ny stabil tilstand opnås med en 1,0 mcg/kg bolusdosis i forbindelse med en øget infusionshastighed.

Metabolisme

Remifentanil er en esterase-metaboliseret opioid. En labil esterbinding gør denne forbindelse modtagelig for hydrolyse ved ikke -specifikke esteraser i blod og væv. Denne hydrolyse resulterer i produktionen af ​​carboxylsyremetabolit (3- [4-methoxycarbonyl-4-[(1-oxopropyl) phenylamino] -1-piperidin] propansyre) og repræsenterer den vigtigste metaboliske vej for remifentanil (> 95%). Carboxylsyremetabolit er i det væsentlige inaktiv (1/4600 så potent som remifentanil hos hunde). Remifentanil metaboliseres ikke af plasmakolinesterase (pseudocholinesterase) og metaboliseres ikke markant af leveren eller lungen.

Udskillelse

Carboxylsyremetaboliten udskilles af nyrerne med en elimineringshalveringstid på cirka 90 minutter.

Specifikke populationer

Alder: Geriatric Population

Clearance af remifentanil reduceres (ca. 25%) hos ældre (> 65 år) sammenlignet med unge voksne (gennemsnit 25 år). Imidlertid falder remifentanil blodkoncentrationer lige så hurtigt efter opsigelse af administrationen hos ældre som hos unge voksne.

Alder: Pediatric Population

Hos pædiatriske patienter til 5 dage til 17 år (n = 47) blev clearance og mængden af ​​distribution af remifentanil forøget hos yngre børn og faldt til unge sunde voksne værdier efter 17 år. Den gennemsnitlige clearance af remifentanil i nyfødte (mindre end 2 måneder) blev ca. ± 21,1 ml/min/kg. Den samlede (stabil tilstand) distributionsvolumen hos nyfødte var 452 ± 144 ml/kg mod 223 ± 30,6 ml/kg hos unge. Halvdelen af ​​remifentanil var den samme hos nyfødte og unge. Clearance af remifentanil blev opretholdt ved eller over normale voksne værdier hos patienter 5 dage til 17 år.

Køn

Der er ingen signifikant forskel i farmakokinetikken for remifentanil hos mandlige og kvindelige patienter efter at have korrigeret for forskelle i vægt.

Leverskrivning i leveren

Farmakokinetikken af ​​remifentanil og dens carboxylsyremetabolit er uændret hos patienter med alvorlig nedskrivning i leveren.

Nedskærmning af nyren

Den farmakokinetiske profil af ultiva ændres ikke hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (kreatinin clearance <10 mL/min). In anephric patients the half-life of the carboxylic acid metabolite increases from 90 minutes to 30 hours. The metabolite is removed by hemodialysis with a dialysis extraction ratio of approximately 30%.

Fedme

Der er ingen forskel i farmakokinetikken for remifentanil hos ikke-overvægtige versus fede (større end 30% over IBW) patienter, når de normaliseres til IBW.

Kardiopulmonal bypass (CPB)

Remifentanil clearance reduceres med ca. 20% under hypotermisk CPB.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Remifentanil clearance ændres ikke af samtidig administration af thiopental isofluran propofol eller temazepam under anæstesi. In vitro Undersøgelser med atracurium mivacurium esmolol echothiophat neostigmin Physostigmin og midazolam afslørede ingen inhibering af remifentanil hydrolyse i hele humant blod af disse lægemidler.

Kliniske studier

Ulctive was evaluated in 3341 patients undergoing general anesthesia (n = 2706) og monitored anesthesia care (n = 639). These patients were evaluated in the following settings: inpatient (n = 2079) which included cardiovascular (n = 426) og neurosurgical (n = 61) og outpatient (n = 1349). Four-hundred og eighty-six (486) elderly patients (age range 66 to 90 years) og 410 pediatric patients (age range birth to 12 years) received Ulctive. Of the general anesthesia patients 682 also received Ulctive as an IV analgesic agent during the immediate postoperative period.

Induktion og vedligeholdelse af generel anæstesi - ambulant/ambulant

Effektiviteten af ​​ULTIVA blev undersøgt hos 1562 patienter i 15 randomiserede kontrollerede forsøg som den smertestillende komponent til induktion og vedligeholdelse af generel anæstesi. Otte af disse undersøgelser sammenlignede Ultiva med Alfentanil og to undersøgelser sammenlignede Ultiva med fentanyl. I disse undersøgelser doser af ultiva op til ED ₉₀ blev sammenlignet med anbefalede doser (ca. ED50) af alfentanil eller fentanyl.

Induktion af anæstesi

Ulctive was administered with isoflurane propofol or thiopental for the induction of anesthesia (n = 1562). The majority of patients (80%) received propofol as the concurrent agent. Ulctive reduced the propofol og thiopental requirements for loss of consciousness. Compared to alfentanil og fentanyl a higher relative dose af Ultiva resulted in fewer responses to intubation (see Table 19). Overall Hypotension occurred in 5% of patients receiving Ulctive compared to 2% of patients receiving the other opioids.

Ulctive has been used as a primary agent for the induction of anesthesia; however it should not be used as a sole agent because loss of consciousness cannot be assured og because of a high incidence of apnea muscle rigidity og tachycardia. The administration of an induction dose of propofol or thiopental or a paralyzing dose of a muscle relaxant prior to or concurrently with Ulctive during the induction of anesthesia markedly decreased the incidence of muscle rigidity from 20% to <1%.

Tabel 19: Svar på intubation (propofol/opioidinduktion ^a )

Brug under vedligeholdelse af anæstesi

Ulctive was investigated in 929 patients in seven well controlled general surgery studies in conjunction with nitrous oxide isoflurane or propofol in both inpatient og outpatient settings. These studies demonstrated that Ulctive could be dosed to high levels of opioid effect og rapidly titrated to optimize analgesia intraoperatively without delaying or prolonging recovery.

Sammenlignet med alfentanil og fentanyl disse højere relative doser (red ₉₀ ) af Ultiva resulterede i færre responser på intraoperative stimuli (se tabel 20) og en højere hyppighed af hypotension (16% sammenlignet med 5% for de andre opioider). Ultiva blev tilført afslutningen af ​​operationen, mens Alfentanil blev afbrudt 5 til 30 minutter før afslutningen af ​​operationen som anbefalet. De gennemsnitlige endelige infusionshastigheder for Ultiva var mellem 0,25 og 0,48 mcg/kg/min.

Tabel 20: Intraoperative svar ^a

I tre randomiserede kontrollerede undersøgelser (n = 407) under generel anæstesi, svækkede Ultiva tegnene på lysbedøvelse inden for en median tid på 3 til 6 minutter efter bolusdoser på 1 mcg/kg med eller uden infusionshastighedsstigninger på 50% til 100% (op til en maksimal hastighed på 2 mcg/kg/min).

I en yderligere dobbeltblind randomiseret undersøgelse (n = 103) blev en konstant hastighed (NULL,25 mcg/kg/min) af Ultiva sammenlignet med at fordoble hastigheden til 0,5 mcg/kg/min ca. 5 minutter før starten af ​​den største kirurgiske stressbegivenhed. Fordobling af hastigheden reducerede forekomsten af ​​tegn på lysbedøvelse fra 67% til 8% hos patienter, der gennemgik abdominal hysterektomi og fra 19% til 10% hos patienter, der gennemgik radikal prostatektomi. Hos patienter, der gennemgik laminektomi, var den nedre dosis tilstrækkelig.

Gendannelse

Hos 2169 var patienter, der fik Ultiva i perioder op til 16 timers bedring efter anæstesi, hurtig forudsigelig og uafhængig af varigheden af ​​infusionen af ​​Ultiva. I de syv kontrollerede generelle kirurgiske undersøgelser forekom ekstubation i en median på 5 minutter (interval: -3 til 17 minutter hos 95% af patienterne) i ambulantbedøvelse og 10 minutter (interval: 0 til 32 minutter i 95% af patienterne) i ambulantbedøvelse. Genopretning i undersøgelser, der anvender nitrogenoxid eller propofol, var hurtigere end hos dem, der brugte isofluran som den samtidige bedøvelse. Der var ikke noget tilfælde af remifentanil-induceret forsinket luftvejsdepression, der forekom mere end 30 minutter efter seponering af remifentanil [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

I en dobbeltblind randomiseret undersøgelsesadministration af morfin sulfat (NULL,15 mg/kg) intravenøst ​​20 minutter før den forventede afslutning af operationen til 98 patienter forsinkede ikke bedring af respiratorisk drev hos patienter, der gennemgik større operation med remifentanil-propofol-total IV-anæstesi.

Spontan ventilationsanæstesi

To randomiserede dosisundersøgelser (n = 127) undersøgte administrationen af ​​Ultiva til ambulante patienter, der gennemgik generel anæstesi med en laryngeal maske. Startinfusionshastigheder for ULTIVA på ≤ 0,05 mcg/kg/min tilvejebragte supplerende analgesi, mens den tillader spontan ventilation med propofol eller isofluran. Bolusdoser af Ultiva under spontan ventilation fører til kortvarige perioder med apnø respiratorisk depression og muskelstivhed.

Pædiatrisk anæstesi

Ulctive has been evaluated for maintenance of general anesthesia in 410 pediatric patients from birth to 12 years undergoing inpatient og outpatient procedures. Four clinical studies have been performed.

Undersøgelse 1 En åben mærket randomiseret kontrolleret klinisk forsøg (n = 129) sammenlignede Ultiva (n = 68) med alfentanil (n = 19) isofluran (n = 22) eller propofol (n = 20) hos børn 2 til 12 år gennemgår strabismus-kirurgi. Efter induktion af anæstesi, der omfattede indgivelse af atropin ultiva, blev administreret som en indledende infusion af 1 mcg/kg/min med 70% nitrogenoxid. Den infusionshastighed, der kræves under vedligeholdelse af anæstesi, var 0,73 til 1,95 mcg/kg/min. Tid til ekstubation og til målrettet bevægelse var en median på 10 minutter (område 1 til 24 minutter).

Undersøgelse 2 Et dobbeltblind randomiseret kontrolleret forsøg (n = 222) sammenlignede ultiva (n = 119) med fentanyl (n = 103) hos børn 2 til 12 år, der gennemgik tonsillektomi med eller uden adenoidektomi. Efter induktion af anæstesipatienter modtog patienter en 0,25 mcg/kg/min -infusion af Ultiva eller fentanyl ved IV bolus med nitrogenoxid/ilt (2: 1) og enten halothan eller sevofluran til vedligeholdelse af anæstesi. Den gennemsnitlige infusionshastighed, der kræves under vedligeholdelse af anæstesi, var 0,3 mcg/kg/min (område 0,2 til 1,3 mcg/kg/min). Den kontinuerlige infusionshastighed blev reduceret til 0,05 mcg/kg/min. Cirka 10 minutter før afslutningen af ​​operationen. Tid til spontan målrettet bevægelse var en median på 8 minutter (område 1 til 19 minutter). Tid til ekstubation var en median på 9 minutter (område 2 til 19 minutter).

Undersøgelse 3 Et åbent randomiseret kontrolleret forsøg (n = 271) sammenlignede Ultiva (n = 185) med en regional bedøvelsesteknik (n = 86) hos børn 1 til 12 år, der gennemgik større abdominal urologisk eller ortopædisk kirurgi. Patienter modtog en 0,25 mcg/kg/min. Infusion af Ultiva efter en 1,0 mcg/kg bolus eller bupivacain ved epidural infusion sammen med isofluran og nitrogenoxid efter induktion af anæstesi. Den gennemsnitlige infusionshastighed, der kræves under vedligeholdelse af anæstesi, var 0,25 mcg/kg/min (område 0 til 0,75 mcg/kg/min). Begge behandlinger var effektive til at dæmpe reaktioner på hudinsnit under operationen. Den hæmodynamiske profil af Ultiva-gruppen var i overensstemmelse med en opioidbaseret generel bedøvelsesteknik. Tid til spontan målrettet bevægelse var en median på 15 minutter (område 2 til 75 minutter) i remifentanil -gruppen. Tid til ekstubation var en median på 13 minutter (område 4 til 31 minutter) i remifentanil -gruppen.

Undersøgelse 4 Et åbent randomiseret kontrolleret forsøg (n = 60) sammenlignede Ultiva (n = 38) med halothan (n = 22) i ASA 1 eller 2 fuldtids nyfødte og spædbørn ≤ 8 ugers alder, der vejer mindst 2500 gram, der gennemgik pyloromyotomi. Efter induktion af anæstesi, der omfattede administration af atropinpatienter, modtog 0,4 mcg/kg/min. Ultiva eller 0,4% halothan med 70% nitrogenoxid til indledende vedligeholdelse af anæstesi og derefter blev begge midler justeret i henhold til klinisk respons. Bolusdoser på 1 mcg/kg indgivet over 30 til 60 sekunder blev anvendt til behandling af korte episoder af hypertension og takykardi, og infusionshastigheder blev forøget med 50% til behandling af vedvarende hypertension og takykardi. Intervallet af infusionshastigheder for ULTIVA, der kræves under vedligeholdelse af anæstesi, var 0,4 til 1 mcg/kg/min.

Enoghalvfjerds procent (71%) af ULTIVA-patienter krævede supplerende boluser eller hastighedsstigninger fra startdosis på 0,4 mcg/kg/min til behandling af hypertension tachycardia-bevægelse eller somatiske tegn på lysbedøvelse. Fireogtyve procent af patienterne krævede en stigning fra den indledende hastighed på 0,4 mcg/kg/min inden snit, og 26% af patienterne krævede en infusionshastighed mellem 0,8 og 1,0 mcg/kg/min oftest under gastrisk manipulation. Den kontinuerlige infusionshastighed blev reduceret til 0,05 mcg/kg/min. Cirka 10 minutter før afslutningen af ​​operationen.

I ultiva -gruppens mediantid fra seponering af anæstesi til spontan målrettet bevægelse var 6,5 minutter (område 1 til 13 minutter) og median tid til ekstubation var 8,5 minutter (område 1 til 14 minutter).

Det første vedligeholdelsesinfusionsregime af Ultiva evalueret hos pædiatriske patienter fra fødslen til 2 måneders alder var 0,4 mcg/kg/min. Det godkendte voksne regime til brug med N ₂ O. Clearance -hastigheden, der blev observeret i den neonatale befolkning, var meget variabel og var i gennemsnit to gange højere end i den unge sunde voksne befolkning. [se Klinisk farmakologi : Specifikke populationer: Pædiatrisk population og Dosering og administration Tabel 2.]

Ingen pædiatriske patienter, der fik Ultiva, krævede naloxon i den øjeblikkelige postoperative genopretningsperiode.

Koronar arterie bypass kirurgi

Ulctive was originally administered to 225 subjects undergoing elective CABG surgery in two dose-ranging studies without active comparators. Subsequently two double-blind double-dummy clinical studies (N = 426) evaluated Ulctive (n = 236) at recommended doses versus active comparators (n = 190).

Den første komparatorundersøgelse en multi-center randomiseret dobbeltblind dobbelt-dummy parallel-gruppe-undersøgelse (n = 369) sammenlignede Ultiva (n = 201) med fentanyl (n = 168) hos voksne patienter, der gennemgik valgfri CABG-kirurgi. Personer modtog 1 til 3 mg midazolam og 0,05 mg/kg morfin IV som premedication. Anæstesi blev induceret med propofol 0,5 mg/kg (højere doser indgivet med ULTIVA blev forbundet med overdreven hypotension) over et minut plus 10 mg boluses hvert 10. sekund, indtil tab af bevidsthed efterfulgt af enten cisatracurium 0,2 mg/kg eller vecuronium 0,15 mg/kg. Patienter, der blev randomiseret til Ultiva, modtog en 1 mcg/kg/min -infusion af Ultiva efterfulgt af en placebo bolus administreret over 3 minutter. I den aktive kontrolgruppe blev en placebo IV -infusion startet, og en fentanyl bolus 10 mcg/kg blev administreret over 3 minutter. Alle forsøgspersoner modtog isofluran titreret oprindeligt for at afslutte tidevandskoncentration på 0,5%. Under vedligeholdelse randomiserede gruppen til Ultiva efter behov 0,5-1 mcg/kg/min. IV-hastighedstigninger (til maksimalt 4 mcg/kg/min) af Ultiva og 1 mcg/kg IV-boluser af Ultiva. Den aktive kontrolgruppe modtog 2 mcg/kg IV -boluser af fentanyl og stiger i placebo IV -infusionshastighed.

Den anden komparatorundersøgelse en multi-center dobbeltblind randomiseret parallel gruppeundersøgelse (n = 57) sammenlignet ultiva (n = 35) med fentanyl (n = 22) hos voksne patienter, der gennemgår valgfri CABG-operation med dårlig venstre ventrikulær funktion (ejektionsfraktion <0.35). Subjects received oral lorazepam 40 mcg/kg as premedication. Anæstesi was induced using etomidate until loss of consciousness followed by a low-dose propofol infusion (3 mg/kg/hr) og pancuronium 0.15 mg/kg. Subjects in the group administered Ulctive received a placebo bolus dose og a continuous infusion af Ultiva 1 mcg/kg/min og subjects in the fentanyl group received a bolus loading dose of 15 mcg/kg og placebo continuous infusion. During maintenance supplemental bolus doses af Ultiva (0.5 mcg/kg) og infusion rate increases of 0,5 til 1 mcg/kg/min (maximum rate allowed was 4 mcg/kg/min) af Ultiva were administered to one group; while the fentanyl group was given intermittent maintenance bolus doses of 2 mcg/kg og increases in the placebo infusion rate.

I disse to undersøgelser, der anvender en højdosis opioid -teknik med Ultiva som en komponent i en afbalanceret eller total intravenøs anæstetisk regime, dæmpede remifentanil -regimet effektivt respons på maksimal stermelig spredning generelt bedre end dosis og regime, der blev undersøgt for den aktive kontrol (fentanyl). Selvom dette giver bevis for effektiviteten af ​​remifentanil som et smertestillende middel i denne indstilling, skal der udvises forsigtighed i fortolkningen af ​​disse resultater som bevis for overlegenhed af remifentanil over den aktive kontrol, da disse undersøgelser ikke gjorde noget forsøg på at evaluere og sammenligne de optimale smertestillende doser af begge lægemidler i denne indstilling.

Neurokirurgi

Ulctive was administered to 61 patients undergoing craniotomy for removal of a supratentorial mass lesion. In these studies ventilation was controlled to maintain a predicted PaCO ₂ på ca. 28 mmHg. I en undersøgelse (n = 30) med Ultiva og 66% nitrogenoxid var mediantiden til ekstubation og til patientens respons på verbale kommandoer 5 minutter (interval -1 til 19 minutter). Intrakranielt tryk og cerebrovaskulær reaktionsevne over for kuldioxid var normale [se Klinisk farmakologi ].

En randomiseret kontrolleret undersøgelse sammenlignede Ultiva (n = 31) med fentanyl (n = 32). Ultiva (1 mcg/kg/min) og fentanyl (2 mcg/kg/min) blev administreret efter induktion med thiopental og pancuronium. Et lignende antal patienter (6%), der modtog Ultiva og fentanyl, havde hypotension under induktion. Anæstesi blev opretholdt med nitrogenoxid og ultiva med en gennemsnitlig infusionshastighed på 0,23 mcg/kg/min (område 0,1 til 0,4) sammenlignet med en fentanyl -gennemsnitlig infusionshastighed på 0,04 mcg/kg/min (område 0,02 til 0,07). Supplerende isofluran blev administreret efter behov. Patienterne, der modtog Ultiva, krævede en lavere gennemsnitlig isoflurandosis (NULL,07 MAC-timer) sammenlignet med 0,64 MAC-timer for fentanyl-patienterne (P = 0,04). Ultiva blev afbrudt i slutningen af ​​anæstesi, hvorimod fentanyl blev afbrudt på tidspunktet for udskiftning af knogleklap (en median tid på 44 minutter før operationens afslutning). Median tid til ekstubation var lignende (5 og 3,5 minutter med Ultiva og fentanyl). Ingen af ​​de patienter, der fik Ultiva, krævede naloxon sammenlignet med syv af fentanyl -patienterne (P = 0,01). 85 procent (81%) af patienter, der modtog Ultiva, gendannede (vågen alarm og orienteret) inden for 30 minutter efter operationen sammenlignet med 59% af fentanyl-patienter ( P = 0,06). Ved 45 minutter var gendannelsesgraden ens (henholdsvis 81% og 69% for Ultiva og Fentanyl P = 0,27). Patienter, der modtog Ultiva, krævede et smertestillende middel til hovedpine før end fentanyl -patienter (median på 35 minutter sammenlignet med henholdsvis 136 minutter [ P = 0,04]). Ingen bivirkninger i cerebrovaskulære blev set i denne undersøgelse [se Klinisk farmakologi ].

Fortsættelse af smertestillende brug i den øjeblikkelige postoperative periode

Analgesi with Ulctive in the immediate postoperative period (until approximately 30 minutes after extubation) was studied in 401 patients in four dose-finding studies og in 281 patients in two efficacy studies. In the dose-finding studies the use of bolus doses af Ultiva og incremental infusion rate increases ≥ 0,05 mcg/kg/min led to respiratory depression og muscle rigidity.

I to effektivitetsundersøgelser blev Ultiva 0,1 mcg/kg/min startet umiddelbart efter ophør af anæstesi. Trinvis infusionshastighedstigninger på 0,025 mcg/kg/min hvert 5. minut blev givet til behandling af moderat til svær postoperativ smerte. I undersøgelse 1 50% fald i infusionshastighed, hvis respirationsfrekvensen faldt under 12 åndedræt/min. I undersøgelse 2 blev de samme fald foretaget, hvis respirationsfrekvensen var under 8 åndedræt/min. Med denne forskel i kriterier for infusionsfrekvens var forekomsten af ​​respirationsdepression lavere i undersøgelse 1 (4%) end i undersøgelse 2 (12%). I begge undersøgelser gav Ultiva effektiv analgesi (ingen eller mild smerte med respirationshastighed ≥ 8 åndedræt/min) hos ca. 60% af patienterne ved gennemsnitlig infusionshastighed på 0,1 til 0,125 mcg/kg/min.

Undersøgelse 2 var en dobbeltblind randomiseret kontrolleret undersøgelse, hvor patienter modtog enten morfin sulfat (NULL,15 mg/kg administreret 20 minutter før den forventede afslutning af operation plus 2 mg bolusdoser til supplerende analgesi) eller ultiva (som beskrevet ovenfor). Fremkomst fra anæstesi var ens mellem grupper; Median tid til ekstubation var 5 til 6 minutter for begge. Ultiva gav effektiv analgesi hos 58% af patienterne sammenlignet med 33% af patienterne, der modtog morfin. Åndedrætsdepression forekom hos 12% af patienterne, der fik Ultiva sammenlignet med 4% af morfinpatienterne. For patienter, der modtog Ultiva -morfinsulfat (NULL,15 mg/kg), blev administreret i opdelte doser 5 og 10 minutter, før de afbrød Ultiva. Inden for 30 minutter efter seponering af Ultiva faldt procentdelen af ​​patienter med effektiv analgesi til 34%.

Overvåget anæstesi pleje

Ultiva er blevet undersøgt i den overvågede anæstesiske plejeindstilling hos 609 patienter i otte kliniske studier. Næsten alle patienter modtog supplerende ilt i disse undersøgelser. To tidlige dosisfindingsundersøgelser demonstrerede, at anvendelse af sedation som et endepunkt for titrering af Ultiva førte til en høj forekomst af muskelstivhed (69%) og respiratorisk depression. Efterfølgende forsøg titrerede Ultiva til specifikke kliniske endepunkter af patientkomfortal analgesi og tilstrækkelig respiration (respirationsfrekvens> 8 åndedræt/min) med en tilsvarende lavere forekomst af muskelstivhed (3%) og respirationsdepression. Med doser af midazolam> 2 mg (4 til 8 mg) kunne dosis af ultiva reduceres med 50%, men forekomsten af ​​luftvejsdepression steg til 32%.

Effektiviteten af ​​en enkelt dosis af ultiva (NULL,0 mcg/kg over 30 sekunder) blev sammenlignet med alfentanil (7 mcg/kg over 30 sekunder) hos patienter, der gennemgik oftalmisk kirurgi. Flere patienter, der modtog Ultiva, var smertefri på tidspunktet for nerveblokken (77% mod 44% P = 0,02) og mere erfaren kvalme (12% mod 4%) end dem, der modtager alfentanil.

I en randomiseret kontrolleret undersøgelse (n = 118) ULTIVA 0,5 mcg/kg over 30 til 60 sekunder efterfulgt af en kontinuerlig infusion af 0,1 mcg/kg/min blev sammenlignet med en propofol -bolus (500 mcg/kg) efterfulgt af en kontinuerlig infusion (50 mcg/kg/min) hos patienter, der modtog en lokal eller regional anestetisk nerveblok 5 minutter senere. Forekomsten af ​​moderat eller svær smerte under placering af blokken var ens mellem grupper (2% med Ultiva og 8% med propofol P = 0,2) og flere patienter, der modtager Ultiva, oplevede kvalme (26% mod 2% P <0.001). The final mean infusion rate af Ultiva was 0.08 mcg/kg/min.

I en randomiseret dobbeltblind undersøgelse blev Ultiva med eller uden midazolam evalueret hos 159 patienter, der gennemgik overfladiske kirurgiske procedurer under lokalbedøvelse. Ultiva blev administreret uden midazolam som 1 mcg/kg dosis over 30 sekunder efterfulgt af en kontinuerlig infusion på 0,1 mcg/kg/min. I gruppen af ​​patienter, der modtog Midazolam Ultiva, blev administreret som en 0,5 mcg/kg dosis over 30 sekunder efterfulgt af en kontinuerlig infusion på 0,05 mcg/kg/min og midazolam 2 mg blev administreret 5 minutter senere. Forekomsten af ​​moderat eller alvorlig smerte under den lokale anæstetiske injektion var ens mellem grupper (16% og 20%). Andre effekter for Ultiva alene og Ultiva/Midazolam var: åndedrætsdepression med ilt desaturering (SPO2 <90%) 5% og 2%; kvalme 8% og 2%; og pruritus 23% og 12%. Titration af Ultiva resulted in prompt resolution of respiratory depression (median 3 minutes range 0 to 6 minutes). The final mean infusion rate af Ultiva was 0.12 mcg/kg/min (range 0.03 to 0.3) for the group receiving Ulctive alone og 0.07 mcg/kg/min (range 0.02 to 0.2) for the group receiving Ulctive/midazolam.

Patientinformation til Ultiva

Misbrug og misbrug af afhængighed

Informer patienter om, at brugen af ​​ultiva, selv når de tages som anbefalet, kan resultere i misbrug af afhængighed og misbrug, som kan føre til overdosis og død [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Livstruende åndedrætsdepression

Informer patienter om risikoen for livstruende luftvejsdepression, herunder information om, at risikoen er størst, når man starter Ultiva, eller når doseringen øges, og at det kan forekomme selv i anbefalede doseringer.

Hyperalgesi og allodynia

Rådgive patienter om at informere deres sundhedsudbyder, hvis de oplever symptomer på hyperalgesi, herunder forværring af smerter øget følsomhed over for smerter eller ny smerte [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Bivirkninger ].

Serotons syndrom

Informer patienter om, at opioider kan forårsage en sjælden, men potentielt livstruende tilstand kaldet Serotonin-syndrom som følge af samtidig administration af serotonergiske lægemidler. Advar patienter om symptomerne på serotoninsyndrom og at søge lægehjælp med det samme, hvis symptomerne udvikler sig efter udskrivning fra hospitalet. Instruer patienter om at informere deres sundhedsudbyder, hvis de tager eller planlægger at tage serotonergiske medicin [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Lægemiddelinteraktioner ].

Forstoppelse

Rådgive patienter om potentialet for alvorlig forstoppelse, herunder ledelsesinstruktioner, og hvornår de skal søge lægehjælp [se Bivirkninger og Klinisk farmakologi ].