Olysio

ADVARSEL

Risiko for hepatitis B -virusreaktivering hos patienter møntficeret med HCV og HBV

Test alle patienter for bevis for nuværende eller tidligere hepatitis B -virus (HBV) -infektion, før de startede behandling med Olysio. HBV-reaktivering er rapporteret hos HCV/HBV-møntficerede patienter, der var gennemgået eller havde afsluttet behandling med HCV-direkte-virkende antivirale midler og ikke modtog HBV-antiviral terapi. Nogle tilfælde har resulteret i fulminant hepatitis leverfejl og død. Overvåg HCV/HBV-møntficerede patienter til hepatitis-flare eller HBV-reaktivering under HCV-behandling og opfølgning efter behandling. Start passende patientstyring til HBV -infektion som klinisk angivet [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse af Olysio

Olysio (Simeprevir) er en hæmmer af HCV NS3/4A -protease.

Det kemiske navn på Simeprevir er (2R3AR10Z11AS12AR14AR) -N (cyclopropylsulfonyl) -2-[[2- (4-isopropyl-13-thiazol-2-yl) -7-methoxy-8-methyl-4quinolinyl] oxy] -5-ME THYL-414-DIOXO-233A45678911A12131414atetradecahydrocyclopenta [C] cyclopropa [g] [16] diazacyclotetradecine-12a (1H) carboxamid. Dens molekylære formel er C ₃₈ H ₄₇ N ₅ O ₇ S ₂ og dens molekylvægt er 749,94. Simeprevir har følgende strukturelle formel:

Simeprevir -lægemiddelstof er et hvidt til næsten hvidt pulver. Simeprevir er praktisk talt uopløselig i vand over et bredt pH -område. Det er praktisk talt uopløseligt i propylenglycol meget lidt opløselig i ethanol og lidt opløselig i acetone. Det er opløseligt i dichlormethan og frit opløseligt i nogle organiske opløsningsmidler (f.eks. Tetrahydrofuran og NN-dimethylformamid).

Olysio (Simeprevir) til oral administration er tilgængelig som 150 mg styrke hårde gelatinekapsler. Hver kapsel indeholder 154,4 mg simeprevir natriumsalt, der svarer til 150 mg simeprevir. Olysio (Simeprevir) kapsler indeholder følgende inaktive ingredienser: kolloidal vandfri silica croscarmellose natriumlactose monohydratmagnesiumstearat og natriumlaurylsulfat. Den hvide kapsel indeholder gelatine og titandioxid (E171) og er trykt med blækholdig jernoxid sort (E172) og shellac (E904).

Bruger til Olysio

Olysio® er indikeret til behandling af voksne med kronisk hepatitis C -virus (HCV) infektion [se Dosering og administration og Kliniske studier ]:

• I kombination med sofosbuvir hos patienter med HCV -genotype 1 uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose
• I kombination med peginterferon alfa (PEG-IFN-Alfa) og ribavirin (RBV) hos patienter med HCV-genotype 1 eller 4 uden cirrhose eller med kompenseret cirrhose.

Begrænsninger af brug

• Effektiviteten af ​​Olysio i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV reduceres væsentligt hos patienter inficeret med HCV-genotype 1A med en NS3 Q80K-polymorfisme ved baseline sammenlignet med patienter inficeret med hepatitis C-virus (HCV) genotype 1A uden Q80K-polymorfisme [See [See Dosering og administration og Mikrobiologi ].
• Olysio anbefales ikke hos patienter, der tidligere har mislykket terapi med et behandlingsregime, der inkluderede Olysio eller andre HCV -proteaseinhibitorer [se Mikrobiologi ].

Dosering til Olysio

Test før påbegyndelse af terapi

Test for HBV -infektion

Test alle patienter for bevis for nuværende eller tidligere HBV-infektion ved at måle hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) og hepatitis B-kerneantistof (anti-HBC), før han startede HCV-behandling med Olysio [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Q80K-test i HCV-genotype 1A-inficerede patienter

Olysio i kombination med sofosbuvir

I HCV-genotype 1A-inficerede patienter med kompenseret cirrhose-screening for tilstedeværelsen af ​​virus med NS3 Q80K-polymorfismen kan overvejes, før der påbegyndes behandling med Olysio med sofosbuvir [se Kliniske studier ].

Olysio i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV

Før påbegyndelse af behandling med Olysio i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV-screeningspatienter med HCV-genotype 1A-infektion for tilstedeværelsen af ​​virus med NS3 Q80K-polymorfismen anbefales stærkt, og alternativ terapi skal overvejes til patienter, der er inficeret med HCV-genotype 1A indeholdende Q80K-polymorfismen [See [See Indikationer og brug og Mikrobiologi ].

Hepatisk laboratorietest

Overvåg leverkemiske tests før og under Olysio -kombinationsterapi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Olysio -kombinationsbehandling

Administrer Olysio i kombination med andre antivirale lægemidler til behandling af kronisk HCV -infektion. Olysio monoterapi anbefales ikke. Den anbefalede dosering af Olysio er en 150 mg kapsel taget oralt en gang dagligt med mad [se Klinisk farmakologi ]. The capsule should be swallowed as a whole. For specific dosing recommendations for the Antiviral drugs used in combination with OLYSIO refer to their respective prescribing information.

Olysio kan tages i kombination med sofosbuvir eller i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV.

Olysio i kombination med sofosbuvir

Tabel 1 viser det anbefalede behandlingsregime og varighed af Olysio i kombination med sofosbuvir hos patienter med kronisk HCV -genotype 1 -infektion.

Tabel 1: Anbefalet behandlingsregime og varighed for Olysio og Sofosbuvir -kombinationsterapi hos patienter med kronisk HCV -genotype 1 -infektion

Olysio i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV

Tabel 2 viser det anbefalede behandlingsregime og varighed af Olysio i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV i mono-inficeret og HCV/HIV-1 co-inficerede patienter med HCV-genotype 1 eller 4 infektion. Se tabel 3 for behandlingsstopregler for Olysio-kombinationsterapi med PEG-IFN-Alfa og RBV.

Tabel 2: Anbefalet behandlingsregime og varighed for Olysio Peg-IFN-Alfa og RBV-kombinationsterapi hos patienter med kronisk HCV-genotype 1 eller 4 infektion

Seponering af dosering

Olysio i kombination med sofosbuvir

Ingen behandlingsregler gælder for kombinationen af ​​Olysio med sofosbuvir [se Kliniske studier ].

Olysio i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV

Under behandlingen skal HCV RNA -niveauer overvåges som klinisk indikeret ved hjælp af et følsomt assay med en nedre kvantificeringsgrænse på mindst 25 IE/ml. Fordi patienter med en utilstrækkelig virologisk respons (dvs. HCV RNA, der er større eller lig med 25 IE/ml), ikke er sandsynligvis opnået en vedvarende virologisk respons (SVR), anbefales behandlingen af ​​behandlingen hos disse patienter. Tabel 3 viser behandlingsstopregler for patienter, der oplever en utilstrækkelig virologisk respons til behandling i uge 4 12 og 24.

Tabel 3: Behandlingsstopregler hos patienter, der får Olysio i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV med utilstrækkelig virologisk respons

Dosering Adjustment Or Interruption

For at forhindre behandlingssvigt skal du undgå at reducere doseringen af ​​Olysio eller afbryde behandlingen. Hvis behandling med Olysio afbrydes på grund af bivirkninger eller utilstrækkelig virologisk reaktion på Olysio-behandlingen må ikke geninitieres [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hvis bivirkninger, der potentielt er relateret til Antiviral Lægemiddel (er), der bruges i kombination med Olysio, forekommer om de instruktioner, der er beskrevet i deres respektive ordineringsoplysninger til anbefalinger om doseringsjustering eller afbrydelse.

Hvis en af ​​de andre antivirale lægemiddel (er), der anvendes i kombination med Olysio til behandling af kronisk HCV -infektion, er permanent afbrudt af en eller anden grund, bør Olysio også afbrydes.

Anbefales ikke hos patienter med moderat eller alvorlig leverfunktion

Olysio anbefales ikke til patienter med moderat eller alvorlig leverfunktion (børnepugh B eller C) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Bivirkninger Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Olysio fås som en hvid gelatin -kapsel markeret med TMC435 150 i sort blæk. Hver kapsel indeholder 150 mg simeprevir.

Opbevaring og håndtering

Olysio 150 mg kapsler er hvide markeret med TMC435 150 i sort blæk. Kapslerne pakkes i en flaske, der indeholder 28 kapsler ( NDC 59676-225-28).

Opbevar Olysio -kapsler i den originale flaske for at beskytte mod lys ved stuetemperatur under 30 ° C (86 ° F).

Fremstillet af: Janssen-Cilag Spa Latina Italien. Fremstillet til: Janssen Therapeutics Division of Janssen Products LP Titusville NJ 08560. Revideret: Maj 2017

Bivirkninger for Olysio

Fordi Olysio administreres i kombination med andre antivirale lægemidler henviser til de ordinerende oplysninger om de antivirale lægemidler, der blev anvendt i kombination med Olysio til en beskrivelse af bivirkninger, der er forbundet med deres anvendelse.

Følgende alvorlige og ellers vigtige bivirkninger er beskrevet nedenfor og i andre sektioner af mærkningen:

• Alvorlig symptomatisk bradykardi, når den blev administreret med sofosbuvir og amiodaron [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Lægemiddelinteraktioner ]
• Lever dekompensation og leverfejl [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Fotosensitivitet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Udslæt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

Olysio i kombination med sofosbuvir

Sikkerhedsprofilen for Olysio i kombination med sofosbuvir hos patienter med HCV-genotype 1-infektion med kompenseret cirrhose (børnepugh A) eller uden cirrhose er baseret på poolede data fra fase 2 Cosmos-forsøget og fase 3-optim-1 og optimist-2-forsøgene, der omfattede 317 emner, der modtog Olysio med SOFOSBUVIR (uden RBV) for 12 eller 24-uger Kliniske studier ].

Tabel 4 viser bivirkninger (alle kvaliteter), der forekom med mindst 10% frekvens blandt personer, der modtog 12 eller 24 ugers behandling med Olysio 150 mg en gang dagligt i kombination med sofosbuvir 400 mg en gang dagligt uden RBV. Den samlede sikkerhedsprofil syntes lignende blandt cirrhotiske og ikke-cirrhotiske emner [se Dosering og administration ].

Størstedelen af ​​de rapporterede bivirkninger var klasse 1 eller 2 i sværhedsgrad. Grad 3 eller 4 bivirkninger blev rapporteret hos 4% og 13% af forsøgspersoner, der modtog henholdsvis 12 eller 24 ugers Olysio med sofosbuvir. Der blev rapporteret om alvorlige bivirkninger hos 2% og 3% af forsøgspersoner, der modtog henholdsvis 12 eller 24 ugers Olysio med sofosbuvir. Én procent og 6% af forsøgspersoner, der modtog 12 eller 24 ugers Olysio med henholdsvis sofosbuvir, afbrød behandlingen på grund af bivirkninger.

Tabel 4: Bivirkninger (alle kvaliteter), der forekom ≥ 10% frekvens blandt personer, der modtog 12 eller 24 ugers Olysio i kombination med sofosbuvir ±

Udslæt og fotosensitivitet

I forsøg med Olysio i kombination med sofosbuvir-udslæt (inklusive fotosensitivitetsreaktioner) blev observeret hos 12% af Olysio-behandlede forsøgspersoner, der fik 12 ugers behandling sammenlignet med 16% af Olysio-behandlede forsøgspersoner, der fik 24 ugers behandling.

De fleste af udslætbegivenhederne i Olysio-behandlede forsøgspersoner var af mild eller moderat sværhedsgrad (grad 1 eller 2). Blandt 317 forsøgspersoner blev der rapporteret <1%) leading to treatment discontinuation; none of the subjects experienced Grade 4 rash.

De fleste fotosensitivitetsreaktioner var af mild sværhedsgrad (grad 1); Grad 2 -fotosensitivitetsreaktioner blev rapporteret hos 2 ud af 317 forsøgspersoner ( <1%). No Grade 3 or 4 photosensitivity reactions were reported og none of the subjects discontinued treatment due to photosensitivity reactions.

Laboratorie abnormiteter

Blandt forsøgspersoner, der modtog Olysio i kombination med sofosbuvir den mest almindelige klasse 3 og 4 laboratorie abnormaliteter var amylase og lipaseforhøjelser

Tabel 5: Laboratorie abnormaliteter (som værste toksicitetgrader 1 til 4) i amylase hyperbilirubinæmi og lipase hos personer, der modtager 12 eller 24 ugers Olysio i kombination med sofosbuvir ±

Olysio i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV

Sikkerhedsprofilen for Olysio i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV hos patienter med HCV-genotype 1-infektion er baseret på samlede data fra trefase 3-forsøg (Quest-1 Quest-2 og Promise) [Se Kliniske studier ]. These trials included a total of 1178 subjects who received OLYSIO or placebo in combination with 24 or 48 weeks of Peg-IFN-alfa og RBV. Of the 1178 subjects 781 subjects were rogomized to receive OLYSIO 150 mg once daily for 12 weeks og 397 subjects were rogomized to receive placebo once daily for 12 weeks.

I de samlede fase 3-sikkerhedsdata var størstedelen af ​​de bivirkninger, der blev rapporteret i løbet af 12 ugers behandling med Olysio i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV, grad 1 til 2 i sværhedsgrad. Grad 3 eller 4 bivirkninger blev rapporteret hos 23% af forsøgspersoner, der modtog Olysio i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV versus 25% af forsøgspersoner, der modtog placebo i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV. Alvorlige bivirkninger blev rapporteret hos 2% af forsøgspersoner, der modtog Olysio i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV, og hos 3% af forsøgspersoner, der modtog placebo i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV. Opfyldelse af Olysio eller placebo på grund af bivirkninger forekom hos 2% og 1% af forsøgspersoner, der modtog Olysio med PEG-IFN-ALFA og RBV og forsøgspersoner, der modtog placebo med henholdsvis PEG-IFN-ALFA og RBV.

Table 6 lists adverse reactions (all Grades) that occurred with at least 3% higher frequency among subjects with HCV genotype 1 infection receiving OLYSIO 150 mg once daily in combination with Peg-IFN-alfa and RBV compared to subjects receiving placebo in combination with Peg-IFN-alfa and RBV during the first 12 weeks of treatment in the pooled Phase 3 trials in subjects who were treatment-naïve or who had previously Tilbagefaldet efter PEG-IFN-Alfa og RBV-terapi.

Tabel 6: Bivirkninger (alle kvaliteter), der forekom ≥ 3% højere frekvens blandt personer med HCV-genotype 1-infektion, der modtog Olysio-kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV sammenlignet med personer, der modtager placebo i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV i løbet af de første 12 ugers behandling i personer med kronisk HCV-infektion* (Poolet fase 3 †))

Udslæt og fotosensitivitet

I de kliniske fase 3-forsøg med Olysio eller placebo i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV-udslæt (inklusive fotosensitivitetsreaktioner) blev observeret i 28% af Olysio-behandlede personer sammenlignet med 20% af placebo-behandlede personer i løbet af de 12 uger af behandlingen med Olysio eller placebo i kombination med PEG-IFN-ALFA og RBV. Femogtyve procent (56%) af udslætbegivenheder i Olysio-gruppen forekom i de første 4 uger med 42% af tilfældene, der forekom i de første 2 uger. De fleste af udslætbegivenhederne i Olysio-behandlede forsøgspersoner var af mild eller moderat sværhedsgrad (grad 1 eller 2). Alvorlige (grad 3) udslæt forekom i 1% af Olysio-behandlede forsøgspersoner og i ingen af ​​de placebo-behandlede forsøgspersoner. Der var ingen rapporter om livstruende (grad 4) udslæt. Opfyldelse af Olysio eller placebo på grund af udslæt forekom i 1% af Olysio-behandlede forsøgspersoner sammenlignet med mindre end 1% af placebo-behandlede forsøgspersoner. Frekvenserne af udslæt og fotosensitivitetsreaktioner var højere hos personer med højere simeprevir -eksponeringer.

Alle forsøgspersoner, der var indskrevet i fase 3 -forsøgene, blev rettet til at bruge solbeskyttelsesforanstaltninger. I disse forsøg blev der rapporteret om bivirkninger under den specifikke kategori af fotosensitivitet hos 5% af Olysio-behandlede forsøgspersoner sammenlignet med 1% af placebo-behandlede personer i løbet af de 12 uger af behandlingen med Olysio eller placebo i kombination med PEG-IFN-ALFA og RBV. De fleste fotosensitivitetsreaktioner hos Olysio-behandlede individer var af mild eller moderat sværhedsgrad (grad 1 eller 2). To Olysio-behandlede forsøgspersoner oplevede fotosensitivitetsreaktioner, hvilket resulterede i hospitalisering. Der blev ikke rapporteret om livstruende fotosensitivitetsreaktioner.

Dyspnø

I løbet af de 12 uger af behandlingen med Olysio eller placebo i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV-dyspnø blev rapporteret i 12% af Olysio-behandlede forsøgspersoner sammenlignet med 8% af placebo-behandlede forsøgspersoner (alle kvaliteter; samlede fase 3-forsøg). Alle dyspnø-begivenheder rapporteret i Olysio-behandlede forsøgspersoner var af mild eller moderat sværhedsgrad (grad 1 eller 2). Der blev rapporteret om nogen grad 3 eller 4 dyspnø -begivenheder, og ingen forsøgspersoner afbrød behandlingen med Olysio på grund af dyspnø. 61 procent (61%) af dyspnø-begivenheder forekom i de første 4 ugers behandling med Olysio.

Laboratorie abnormiteter

Blandt forsøgspersoner, der modtog Olysio eller placebo plus PEG-IFN-Alfa og RBV, var der ingen forskelle mellem behandlingsgrupper for følgende laboratorieparametre: hæmoglobin-neutrofiler blodplader aspartataminotransferase alaninaminotransferase amylase eller serum creatinin. Laboratorie abnormiteter, der blev observeret ved en højere forekomst i Olysio-behandlede personer end i placebo-behandlede personer, er anført i tabel 7.

Tabel 7: Laboratorie abnormiteter (som værste toksicitetsgrader 1 til 4) observeret ved en højere forekomst i Olysio-behandlede forsøgspersoner (samlet fase 3*; første 12 ugers behandling)

Forhøjelser i bilirubin var overvejende milde til moderat (grad 1 eller 2) i sværhedsgrad og omfattede forhøjelse af både direkte og indirekte bilirubin. Forhøjelser i Bilirubin forekom tidligt efter behandlingsinitiering, der toppede efter studieuge 2 og var hurtigt reversible ved ophør af Olysio. Bilirubinhøjder var generelt ikke forbundet med forhøjninger i levertransaminaser. Hyppigheden af ​​forhøjet bilirubin var højere hos personer med højere eksponeringer af simeprevir.

Bivirkninger i HCV/HIV-1 co-infektion

Olysio i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV blev undersøgt hos 106 individer med HCV-genotype 1/HIV-1 CO-infektion (C212). Sikkerhedsprofilen i HCV/HIV co-inficerede personer var generelt sammenlignelig med HCV-mono-inficerede personer.

Bivirkninger i HCV -genotype 4 -infektion

Olysio i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV blev undersøgt hos 107 personer med HCV-genotype 4-infektion (gendannelse). Sikkerhedsprofilen for Olysio hos personer med HCV -genotype 4 -infektion var sammenlignelig med personer med HCV -genotype 1 -infektion.

Bivirkninger hos østasiatiske forsøgspersoner

Olysio i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV blev undersøgt i et fase 3-forsøg udført i Kina og Sydkorea i behandlingsnaive personer med kronisk HCV-genotype 1-infektion (Tiger). Sikkerhedsprofilen for Olysio hos østasiatiske forsøgspersoner svarede til den for den samlede fase 3 -befolkning fra globale forsøg; Imidlertid blev der observeret en højere forekomst af laboratorie abnormalitet hyperbilirubinæmi hos patienter, der fik 150 mg olysio plus PEG-IFN-Alfa og RBV sammenlignet med patienter, der fik placebo plus PEG-IFN-Alfa og RBV. Forhøjelsen af ​​total bilirubin (alle kvaliteter) blev observeret i 66% (99/151) af forsøgspersoner behandlet med 150 mg olysio plus PEG-IFN-Alfa og RBV og i 26% (40/152) af personer behandlet med placebo plus PEG-IFN-ALFA og RBV. Bilirubinforhøjelser var hovedsageligt klasse 1 eller grad 2. grad 3-forhøjninger i bilirubin blev observeret i 9% (13/151) af forsøgspersoner behandlet med 150 mg olysio plus peg-IFN-Alfa og RBV og i 1% (2/152) af individer behandlet med placebo plus peg-IFN-Alfa og RBV. Der var ingen stigninger i klasse 4 i bilirubin. Bilirubinhøjdene var ikke forbundet med stigninger i levertransaminaser og var reversible efter afslutningen af ​​behandlingen [se Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ].

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er rapporteret under anvendelse af Olysio efter godkendelse af Olysio. Da postmarketingreaktioner frivilligt rapporteres fra en population af usikker størrelse, er det ikke muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere en årsagssammenhæng mellem lægemiddeleksponering og disse bivirkninger.

Hjerteforstyrrelser: Der er rapporteret om alvorlig symptomatisk bradykardi hos patienter, der tager amiodaron, der indledte behandling med et sofosbuvir-indeholdende regime [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Lægemiddelinteraktioner ].

Hepatobiliære lidelser: lever dekompensation leverfejl [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Lægemiddelinteraktioner for Olysio

Potentiale for Olysio at påvirke andre stoffer

Simeprevir inhiberer mildt CYP1A2 -aktivitet og tarm CYP3A4 -aktivitet, men påvirker ikke lever CYP3A4 -aktivitet. Samtidig administration af Olysio med lægemidler, der primært metaboliseres af CYP3A4, kan resultere i øgede plasmakoncentrationer af sådanne lægemidler (se tabel 8).

Simeprevir inhiberer OATP1B1/3 P-glycoprotein (P-gp) og BCRP-transportører og hæmmer ikke OCT2 In vitro . Samtidig administration af Olysio med lægemidler, der er substrater til OATP1B1/3 og P-gp og BCRP-transport, kan resultere i øgede plasmakoncentrationer af sådanne lægemidler (se tabel 8).

Potentiale for andre lægemidler til at påvirke Olysio

Det primære enzym, der er involveret i biotransformationen af ​​simeprevir, er CYP3A [se Klinisk farmakologi ]. Clinically relevant effects of other drugs on Simeprevir pharmacokinetics via CYP3A may occur. Coadministration of OLYSIO with moderate or strong inhibitors of CYP3A may significantly increase the plasma exposure of Simeprevir. Coadministration with moderate or strong inducers of CYP3A may significantly reduce the plasma exposure of Simeprevir og lead to loss of efficacy (see Table 8). Therefore Coadministration of OLYSIO with substances that are moderate or strong inducers or inhibitors of CYP3A is not recommended [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

Etablerede og andre potentielt betydningsfulde lægemiddelinteraktioner

Tabel 8 viser de etablerede og andre potentielt signifikante lægemiddelinteraktioner baseret på hvilke ændringer i dosis eller regime af Olysio og/eller co-administreret lægemiddel kan anbefales. Lægemidler, der ikke anbefales til samtidig administration med Olysio, er også inkluderet i tabel 8. For information om størrelsen af ​​interaktion se tabel 9 og 10 [se Klinisk farmakologi ].

Tabel 8: Etableret og andre potentielt signifikante lægemiddelinteraktioner: Ændringer i dosis eller regime kan anbefales baseret på lægemiddelinteraktionsundersøgelser eller forudsagt interaktion

Medicin uden klinisk signifikante interaktioner med Olysio

Foruden de lægemidler, der er inkluderet i tabel 8 Klinisk farmakologi ]: caffeine daclatasvir Dextromethorphan Escitalopram ethinyl østradiol/norethindrone methadon midazolam (intravenøs administration) omeprazol raltegravir rilpivirin sofosbuvir tacrolimus tenofovir disoproxil fumarate og warfarin.

Der forventes ingen klinisk relevant lægemiddel-medikamentinteraktion, når Olysio co-administreret med antacida azithromycin bedaquiline kortikosteroider (budesonid fluticason methylprednisolon og prednison) dolutegravir fluvastatin h2-receptor antagonister de narcotic analgesics buprenorphine- og naloxone nrt (huse som (huse som husk (husk (huse som husk (huse som huse som nale naler asus as asuater as asuat as asuat as asuat as as aschent as as aschent as asuht as asceptor antagonists the narcotic analesicsicesics buprenorphineorphineorphineorphineorphine naloxone nrt (huse som huse som huse som huse som huse som huse Abacavir didanosin emtricitabin lamivudin stavudine zidovudine) Maraviroc methylphenidat og protonpumpeinhibitorer.

Advarsler for Olysio

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Olysio

Risiko for hepatitis B -virusreaktivering hos patienter møntficeret med HCV og HBV

Reaktivering af hepatitis B-virus (HBV) er rapporteret hos HCV/HBV-møntficerede patienter, der gennemgik eller havde afsluttet behandling med HCV-direktevirkende antivirale midler, og som ikke modtog HBV-antiviral terapi. Nogle tilfælde har resulteret i fulminant hepatitis leverfejl og død. Der er rapporteret om tilfælde hos patienter, der er HBsAg-positive og også hos patienter med serologiske bevis for opløst HBV-infektion (dvs. HBsAg-negativ og anti-HBC-positiv). HBV -reaktivering er også rapporteret hos patienter, der får visse immunsuppressive stoffer eller kemoterapeutiske midler; Risikoen for HBV-reaktivering forbundet med behandling med HCV-direktevirkende antivirale midler kan øges hos disse patienter.

HBV -reaktivering er karakteriseret som en pludselig stigning i HBV -replikation, der manifesterer sig som en hurtig stigning i serum HBV DNA -niveau. Hos patienter med opløst HBV -infektion kan optræden af ​​HBsAg forekomme. Reaktivering af HBV -replikation kan ledsages af hepatitis, dvs. stigninger i aminotransferase -niveauer, og i alvorlige tilfælde kan stigninger i bilirubinniveauer leversvigt og død kan forekomme.

Test alle patienter for bevis for nuværende eller tidligere HBV-infektion ved at måle HBsAg og Anti-HBC, før de startede HCV-behandling med Olysio. Hos patienter med serologiske bevis for HBV-infektionsmonitor til kliniske og laboratorietegn på hepatitis-flare eller HBV-reaktivering under HCV-behandling med Olysio og under efterbehandlingsopfølgning. Initier passende patientstyring til HBV -infektion som klinisk indikeret.

Alvorlig symptomatisk bradykardi, når den blev administreret med sofosbuvir og amiodaron

Postmarkedssager om symptomatisk bradykardi og tilfælde, der kræver Pacemaker Der er rapporteret om intervention, da amiodaron blev administreret sammen med et sofosbuvir-indeholdende regime. Der blev rapporteret om en dødelig hjertestop hos en patient, der tog amiodaron, der blev fremtrædende et sofosbuvirholdigt regime (Ledipasvir/Sofosbuvir). Bradycardia har generelt fundet sted inden for få timer til dage, men der er observeret tilfælde op til 2 uger efter påbegyndelse af HCV -behandling. Patienter, der også tager betablokkere eller patienter med underliggende hjerte -komorbiditeter og/eller avanceret leversygdom, kan have en øget risiko for symptomatisk bradykardi med samtidig administration af amiodaron. Bradycardia blev generelt løst efter seponering af HCV -behandling. Mekanismen for denne effekt er ukendt.

Samtidig administration af amiodaron med Olysio i kombination med sofosbuvir anbefales ikke. For patienter, der tager amiodaron, der ikke har andre alternative behandlingsmuligheder, og som vil blive administreret Olysio og Sofosbuvir:

Hvad er rustningskarbruskkirtlen lavet af

• Rådgiver patienter om risikoen for alvorlig symptomatisk bradykardi.
• Hjerteovervågning i en in-patient-indstilling for de første 48 timers samtidig administration anbefales, hvorefter poliklinisk eller selvovervågning af hjerterytmen skal forekomme på daglig basis gennem mindst de første 2 ugers behandling.

Patienter, der tager Sofosbuvir i kombination med Olysio, der har brug for at starte amiodaronbehandling på grund af ingen andre alternative behandlingsmuligheder, skal gennemgå lignende hjerteovervågning som beskrevet ovenfor.

På grund af Amiodarones lange eliminering af halveringstidspatienter, der afbryder amiodaron lige inden start af Sofosbuvir i kombination med Olysio, bør også gennemgå lignende hjerteovervågning som beskrevet ovenfor.

Patienter, der udvikler tegn eller symptomer på bradykardi, skal straks søge medicinsk evaluering. Symptomerne kan omfatte næsten- besvimende eller besvimende svimmelhed eller lethed Bivirkninger og Lægemiddelinteraktioner ].

Hepatisk dekompensation og leverfejl

Hepatisk dekompensation og leverfejl inklusive dødelige tilfælde er rapporteret efter markedsføring hos patienter behandlet med Olysio i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV eller i kombination med sofosbuvir. De fleste tilfælde blev rapporteret hos patienter med avanceret og/eller dekompenseret cirrhose, der har en øget risiko for leverdugning eller leverfejl. Fordi disse begivenheder er rapporteret frivilligt under klinisk praksisestimater af hyppighed ikke kan foretages; Og en årsagssammenhæng mellem behandling med Olysio og disse begivenheder er ikke blevet fastlagt [se Bivirkninger ].

Olysio anbefales ikke til patienter med moderat eller alvorlig leverfunktion (børnepugh B eller C) [se Dosering og administration og Brug i specifikke populationer ].

I kliniske forsøg med Olysio blev der observeret beskedne stigninger i bilirubinniveauer uden at påvirke leverfunktionen [se Bivirkninger ]. Postmarketing cases of hepatic decompensation with markedly elevated bilirubin levels have been reported. Monitor liver chemistry tests before og as clinically indicated during OLYSIO combination therapy. Patients who experience an increase in total bilirubin to greater than 2.5 times the upper limit of normal should be closely monitored:

• Patienterne skal instrueres i gulsot eller misfarvet afføring.
• Afbryd Olysio Hvis forhøjelse i bilirubin ledsages af levertransaminaseforøgelser eller kliniske tegn og symptomer på leverdugning.

Risiko for alvorlige bivirkninger forbundet med kombinationsbehandling

Fordi Olysio bruges i kombination med andre antivirale medikamenter til behandling af kronisk HCV -infektion, konsulter de ordinerende oplysninger for disse lægemidler, før de startede terapi med Olysio. Advarsler og forholdsregler relateret til disse lægemidler gælder også for deres anvendelse i Olysio -kombinationsbehandling.

Fotosensitivitet

Fotosensitivitet reactions have been observed with OLYSIO combination therapy. Serious photosensitivity reactions resulting in hospitalization have been observed with OLYSIO in combination with Peg-IFN-alfa og RBV [see Bivirkninger ]. Fotosensitivitet reactions occurred most frequently in the first 4 weeks of treatment but can occur at any time during treatment. Fotosensitivitet may present as an exaggerated sunburn reaction usually affecting areas exposed to light (typically the face V area of the neck extensor surfaces of the forearms og dorsa of the hogs). Manifestations may include burning erythema exudation blistering og edema.

Brug solbeskyttelsesforanstaltninger og begræns soleksponering under behandling med Olysio. Undgå brug af garvningsenheder under behandling med Olysio. Afbrydelse af Olysio bør overvejes, hvis der opstår en fotosensitivitetsreaktion, og patienter skal overvåges, indtil reaktionen er løst. Hvis der træffes en beslutning om at fortsætte Olysio i indstillingen af ​​en fotosensitivitetsreaktionsekspertkonsultation tilrådes.

Udslæt

Udslæt has been observed with OLYSIO combination therapy [see Bivirkninger ]. Udslæt occurred most frequently in the first 4 weeks of treatment but can occur at any time during treatment. Severe rash og rash requiring discontinuation of OLYSIO have been reported in subjects receiving OLYSIO in combination with Peg-IFN-alfa og RBV. Most of the rash events in OLYSIO-treated patients were of mild or moderate severity [see Bivirkninger ]. Patients with mild to moderate rashes should be followed for possible progression of rash including the development of mucosal signs (e.g. oral lesions conjunctivitis) or systemic symptoms. If the rash becomes severe OLYSIO should be discontinued. Patients should be monitored until the rash has resolved.

Sulfa allergi

Olysio indeholder en sulfonamidgruppe. I emner med en historie med sulfa allergi (n = 16) Der er ikke observeret nogen øget forekomst af udslæt eller fotosensitivitetsreaktioner. Der er dog utilstrækkelige data til at udelukke en sammenhæng mellem sulfa -allergi og hyppigheden eller sværhedsgraden af ​​bivirkninger observeret ved anvendelse af Olysio.

Risiko for bivirkninger eller reduceret terapeutisk effekt på grund af lægemiddelinteraktioner

Samtidig administration af Olysio med stoffer, der er moderate eller stærke inducerere eller hæmmere af cytochrome P450 3A (CYP3A), anbefales ikke, da dette kan føre til signifikant lavere eller højere eksponering af henholdsvis simeprevir, hvilket kan resultere i reduceret terapeutisk virkning eller bivirkninger [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgive patienter om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

Risiko for hepatitis B -virusreaktivering hos patienter møntficeret med HCV og HBV

Informer patienter om, at HBV -reaktivering kan forekomme hos patienter, der er møntficeret med HBV under eller efter behandling af HCV -infektion. Rådgive patienter om at fortælle deres sundhedsudbyder, hvis de har en historie med HBV -infektion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Symptomatisk bradykardi, når det bruges i kombination med sofosbuvir og amiodaron

Rådgive patienter om straks at søge medicinsk evaluering for symptomer på bradykardi, såsom nær affaldende eller besvimelse af svimmelhed eller lethedsmæssig ondskab ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Bivirkninger og Lægemiddelinteraktioner ].

Graviditet

Rådgive patienter, der tager Olysio om den potentielle risiko for fosteret. Derudover, når Olysio tages sammen med RBV, rådgiver patienter om at undgå graviditet under behandling Brug i specifikke populationer ].

Leverdugning og fiasko

Informer patienter om at holde øje med tidlige advarselsskilte om leverinflammation, såsom træthedssvaghed Mangel på appetit kvalme og opkast samt senere tegn såsom gulsot og misfarvet afføring og at kontakte deres sundhedsudbyder med det samme, hvis sådanne symptomer forekommer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Fotosensitivitet

Rådgiv patienter om risikoen for fotosensitivitetsreaktioner relateret til Olysio -kombinationsbehandling, og at disse reaktioner kan være alvorlige. Instruer patienter om at bruge effektive solbeskyttelsesforanstaltninger til at begrænse eksponeringen for naturligt sollys og for at undgå kunstigt sollys (garvningssenge eller fototerapi) under behandling med Olysio.

Rådgiver patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder med det samme, hvis de udvikler en fotosensitivitetsreaktion. Informer patienter om ikke at stoppe Olysio på grund af fotosensitivitetsreaktioner, medmindre de er instrueret af deres sundhedsudbyder [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Udslæt

Rådgive patienter om risikoen for udslæt relateret til Olysio -kombinationsbehandling, og at udslæt kan blive alvorlig. Rådgive patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder med det samme, hvis de udvikler et udslæt. Informer patienter om ikke at stoppe Olysio på grund af udslæt, medmindre de er instrueret af deres sundhedsudbyder [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Administration

Rådgiver patienter om kun at bruge Olysio i kombination med andre antivirale lægemidler til behandling af kronisk HCV -infektion. Rådgive patienter om at afbryde Olysio, hvis nogen af ​​de andre antivirale lægemidler, der bruges i kombination med Olysio, er permanent afbrudt af en eller anden grund. Rådgive patienter om, at dosis af Olysio ikke må reduceres eller afbrydes, da det kan øge muligheden for behandlingssvigt [se Dosering og administration ].

Rådgive patienter om at tage Olysio hver dag på det regelmæssigt planlagte tidspunkt med mad. Informer patienter om, at det er vigtigt ikke at gå glip af eller springe over doser og tage Olysio i den varighed, der anbefales af sundhedsudbyderen. Informer patienterne om ikke at tage mere eller mindre end den foreskrevne dosis af Olysio på et hvilket som helst tidspunkt.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Karcinogenese og mutagenese

Simeprevir var ikke genotoksisk i en række af In vitro og forgæves tests including the Ames test the mammalian forward mutation assay in mouse lymphoma cells or the forgæves mammalian micronucleus test. Carcinogenicity studies with Simeprevir have not been conducted.

Hvis Olysio administreres i et kombinationsregime, der indeholder RBV, henviser til de ordinerende oplysninger til RBV for information om carcinogenese og mutagenese.

Værdiforringelse af fertiliteten

In a rat fertility study at doses up to 500 mg/kg/day 3 male rats treated with simeprevir (2/24 rats at 50 mg/kg/day and 1/24 rats at 500 mg/kg/day) showed no motile sperm small testes and epididymides and resulted in infertility in 2 out of 3 of the male rats at exposures less than the exposure in humans at the recommended clinical dosis.

Hvis Olysio administreres med PEG-IFN-Alfa og RBV, henviser til de ordinerende oplysninger til PEG-IFN-Alfa og RBV for information om værdiforringelse af fertiliteten.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Hvis Olysio administreres med RBV, er kombinationsregimet kontraindiceret hos gravide kvinder og hos mænd, hvis kvindelige partnere er gravide. Se ordineringsoplysninger til RBV og for andre lægemidler, der bruges i kombination med Olysio til information om brug i graviditeten.

Ingen tilstrækkelige menneskelige data er tilgængelige for at fastslå, om Olysio udgør en risiko for graviditetsresultater. I dyreforgivelsesundersøgelser med Simeprevir -embryofetaludviklingstoksicitet (inklusive føtaltab) blev der observeret hos mus ved Simeprevir -eksponeringer, der er større end eller lig med 1,9 gange højere end eksponering hos mennesker ved den anbefalede kliniske dosis, mens der ikke blev observeret nogen bivirkning af det anbefalede endelige udviklingsresultater. Data ]. Given these findings pregnant women should be advised of potential risk to the fetus. The background risk of major birth defects og miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population the estimated background risk of major birth defects og miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% og 15-20% respectively.

Data

Dyredata

In embryofetal development studies in rats and mice pregnant animals were administered simeprevir at doses up to 500 mg/kg/day (rats) and at 150 500 and 1000 mg/kg/day (mice) on gestation days 6 to 17 (rats) and gestation days 6 to 15 (mice) resulting in late in utero fetal losses in mice at an exposure greater than or equal to 1.9 times higher than the exposure Hos mennesker ved den anbefalede kliniske dosis. Derudover blev nedsatte føtalvægte og en stigning i føtal skeletvariationer observeret hos mus ved eksponeringer større end eller lig med 1,2 gange højere end eksponeringen hos mennesker ved den anbefalede kliniske dosis. Der blev ikke observeret nogen negative embryofetaludviklingseffekter hos mus (ved den laveste testede dosis) eller hos rotter (op til den højeste dosis testet) ved eksponeringer svarende til eksponeringen hos mennesker ved den anbefalede kliniske dosis.

I en rotte før og efter fødsel-udviklingsundersøgelse blev mødredyr udsat for simeprevir fra drægtighedsdag 6 til amning/post-partum dag 20 ved doser op til 1000 mg/kg/dag. Ved maternalt toksiske doser udviste de udviklende rotteafkom markant nedsat kropsvægt og negative effekter på fysisk vækst (forsinkelse og lille størrelse) og udvikling (nedsat motorisk aktivitet) efter simeprevir -eksponering i utero (via moderlig dosering) og under laktation (via mødre mælk til sygeplejepupper) ved maternale eksponeringer, der ligner eksponeringen i humans ved den anbefalede kliniske dose. Efterfølgende overlevelsesadfærd og reproduktiv kapacitet af afkom blev ikke påvirket.

Amning

Risikooversigt

Det vides ikke, om Olysio og dens metabolitter er til stede i human modermælk, der påvirker produktion af human mælk eller har effekter på det ammede spædbarn. Ved administreret til ammende rotter blev Simeprevir påvist i plasma af sygeplejepersoner, der sandsynligvis var på grund af tilstedeværelsen af ​​simeprevir i mælk [se Data ].

De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for Olysio og eventuelle bivirkninger på det ammede barn fra Olysio eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Hvis Olysio administreres med RBV, gælder den sygeplejemors information for RBV også for dette kombinationsregime. Se ordineringsoplysninger til RBV og for andre lægemidler, der bruges i kombination med Olysio for mere information om brug under amning.

Data

Dyredata

Selvom det ikke blev målt direkte, var Simeprevir sandsynligvis til stede i mælken af ​​ammende rotter i undersøgelsen før og efter fødslen, fordi systemiske eksponeringer (AUC) af Simeprevir blev observeret i sygeplejepersoner på laktation/post-partum dag 6 i koncentrationer ca. 10% af maternale simeprevir-eksponeringer [See Brug i specifikke populationer ].

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Hvis Olysio administreres med RBV, skal du følge anbefalingerne til graviditetstest og prævention inden for RBVs ordinerende oplysninger. Se ordineringsoplysninger til andre lægemidler, der bruges i kombination med Olysio for yderligere information om brug hos kvinder og mænd med reproduktionspotentiale.

Infertilitet

Der er ingen data om virkningen af ​​Simeprevir på menneskelig fertilitet. Begrænsede effekter på mandlig fertilitet blev observeret i dyreforsøg [se Ikke -klinisk toksikologi ]. If OLYSIO is administered with RBV the information for RBV with regard to infertility also applies to this combination regimen. In addition refer to prescribing information for other drugs used in combination with OLYSIO for information on effects on fertility.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Olysio hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af Olysio inkluderede ikke tilstrækkeligt antal patienter over 65 år til at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre patienter. Ingen doseringsjustering af Olysio er påkrævet hos geriatriske patienter [se Klinisk farmakologi ].

Race

Patienter med østasiatiske aner udviser højere Simeprevir -plasma -eksponeringer, men der kræves ingen doseringsjustering baseret på race [se Bivirkninger Klinisk farmakologi og Kliniske studier ].

Nedskærmning af nyren

Ingen doseringsjustering af Olysio er påkrævet hos patienter med mild moderat eller alvorlig nyrefunktion [Se Klinisk farmakologi ]. The safety og efficacy of OLYSIO have not been studied in HCV-infected patients with severe renal impairment (creatinine clearance below 30 mL/min) or end-stage renal disease including patients requiring dialysis. Simeprevir er meget proteinbundet; Derfor er det usandsynligt, at dialyse resulterer i betydelig fjernelse af simeprevir [se Klinisk farmakologi ].

Se de ordinerende oplysninger for det andet antivirale lægemiddel, der anvendes i kombination med Olysio vedrørende deres anvendelse hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Leverskrivning i leveren

Ingen doseringsjustering af Olysio er påkrævet hos patienter med mild nedskrivning i leveren (børnepugh A) [se Klinisk farmakologi ].

Olysio anbefales ikke til patienter med moderat eller alvorlig leverfunktion (børnepugh B eller C). Simeprevir-eksponeringer øges hos patienter med moderat eller alvorlig leverfunktion (børnepugh B eller C). I kliniske forsøg med Olysio i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV-højere simeprevir-eksponeringer var forbundet med øget hyppighed af bivirkninger, herunder øget bilirubinudslæt og fotosensitivitet. Der har været efter markedsføringsrapporter om leverdugning af leverfejl og død hos patienter med avanceret eller dekompenseret cirrhose, der modtager Olysio -kombinationsterapi [Se Dosering og administration ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Bivirkninger og Klinisk farmakologi ].

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Olysio er ikke etableret hos levertransplantationspatienter. Se PEG-IFN-Alfa, der ordinerer oplysninger om dens kontraindikation hos patienter med leverdugning.

Overdoseringsoplysninger til Olysio

Menneskelig oplevelse af overdosering med Olysio er begrænset. Der er ingen specifik modgift til overdosering med Olysio. I tilfælde af en overdosis bør patientens kliniske status observeres og de sædvanlige understøttende foranstaltninger, der er anvendt.

Simeprevir er meget proteinbundet; Derfor er det usandsynligt, at dialyse resulterer i betydelig fjernelse af simeprevir [se Klinisk farmakologi ].

Kontraindikationer for Olysio

Fordi Olysio kun bruges i kombination med andre antivirale lægemidler (inklusive PEG-IFN-Alfa og RBV) til behandling af kronisk HCV-infektion, gælder kontraindikationer for andre lægemidler også for kombinationsregimen. Se de respektive ordinerende oplysninger for en liste over kontraindikationer.

Klinisk farmakologi for Olysio

Handlingsmekanisme

Simeprevir er en direktevirkende antiviral (DAA) agent mod hepatitis C-virus [se Mikrobiologi ].

Farmakodynamik

Hjertelektrofysiologi

I en grundig QT/QTC -undersøgelse i 60 raske forsøgspersoner påvirkede Simeprevir 150 mg (anbefalet dosis) og 350 mg (NULL,3 gange den anbefalede dosis) ikke QT/QTC -intervallet.

Farmakokinetik

De farmakokinetiske egenskaber hos Simeprevir er blevet evalueret hos raske voksne personer og hos voksne HCV-inficerede forsøgspersoner. Plasma Cmax og AUC steg mere end dosisproportionelt efter flere doser mellem 75 mg og 200 mg en gang dagligt med akkumulering, der forekommer efter gentagen dosering. Stady-state blev nået efter 7 dages dosering en gang dagligt. Plasmaeksponering (AUC) af Simeprevir hos HCV-inficerede personer var ca. 2 til 3 gange højere sammenlignet med det, der blev observeret i HCV-uinficerede forsøgspersoner. Plasma Cmax og AUC fra Simeprevir var ens under co-administration af simeprevir med PEG-IFN-Alfa og RBV sammenlignet med administration af Simeprevir alene. I fase 3-forsøg med PEG-IFN-ALFA og RBV i HCV-inficerede forsøgspersoner var det geometriske gennemsnitlige steady-state pre-dosis plasmakoncentration 1009 ng/ml (geometrisk variationskoefficient [GCV] = 162%) og den geometriske middel steady-tilstand auc24 var 39140 ng.h/ml (GCV = 98%).

Absorption

Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed af simeprevir efter en enkelt oral 150 mg dosis Olysio under Fed -forhold er 62%. Maksimale plasmakoncentrationer (Cmax) opnås typisk mellem 4 til 6 timer efter dosis.

In vitro Undersøgelser med humane Caco-2-celler indikerede, at Simeprevir er et substrat af P-gp.

Effekter af mad på oral absorption

Sammenlignet med indtagelse uden fødevareadministration af simeprevir med mad til raske forsøgspersoner øgede AUC med 61% efter en fedtfattig morgenmad med højt fedtindhold (928 kcal) og med 69% efter en normal-kalorisk morgenmad (533 kcal) og forsinkede absorptionen med henholdsvis 1 time og 1,5 timer.

Fordeling

Simeprevir er i vid udstrækning bundet til plasmaproteiner (større end 99,9%) primært til albumin og i mindre grad Alfa 1-syre glycoprotein. Plasmaproteinbinding ændres ikke meningsfuldt hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion.

Hos dyr er Simeprevir i vid udstrækning fordelt til tarm og lever (lever: blodforhold på 29: 1 i rotte) væv. In vitro Data og fysiologisk-baseret farmakokinetisk modellering og simuleringer indikerer, at leveroptagelse hos mennesker er formidlet af OATP1B1/3.

Metabolisme

Simeprevir metaboliseres i leveren. In vitro Eksperimenter med humane levermikrosomer indikerede, at simeprevir primært gennemgår oxidativ metabolisme af leveren CYP3A -systemet. Inddragelse af CYP2C8 og CYP2C19 kan ikke udelukkes. Samtidig administration af Olysio med moderate eller stærke hæmmere af CYP3A kan markant øge plasmaeksponeringen af ​​Simeprevir og co-administration med moderate eller stærke inducerende stoffer af CYP3A markant kan reducere plasmaeksponeringen af ​​Simeprevir [se markant [se Lægemiddelinteraktioner ].

Efter en enkelt mundtlig administration på 200 mg (NULL,3 gange den anbefalede dosering) ¹⁴ C-samledeprevir til raske forsøgspersoner Størstedelen af ​​radioaktiviteten i plasma (gennemsnit: 83%) blev redegjort for af uændret lægemiddel, og en lille del af radioaktiviteten i plasma var relateret til metabolitter (ingen var større metabolitter). Metabolitter identificeret i fæces blev dannet via oxidation ved den makrocykliske del eller aromatisk gruppe eller begge dele og ved o-demethylering efterfulgt af oxidation.

Eliminering

Eliminering of Simeprevir occurs via biliary excretion. Renal clearance plays an insignificant role in its elimination. Following a single oral administration of 200 mg ¹⁴ C-hyperprevir til raske forsøgspersoner i gennemsnit 91% af den samlede radioaktivitet blev udvundet i fæces. Mindre end 1% af den administrerede dosis blev udvundet i urin. Uændret simeprevir i fæces tegnede sig i gennemsnit 31% af den administrerede dosis.

Den terminale eliminering halveringstid for simeprevir var 10 til 13 timer i HCV-uinficerede personer og 41 timer i HCV-inficerede personer, der modtog 200 mg (NULL,3 gange den anbefalede dosering) af Simeprevir.

Specifikke populationer

Geriatrisk brug

Der er begrænsede data om brugen af ​​Olysio hos patienter i alderen 65 år og ældre. Alder (18-73 år) havde ingen klinisk meningsfuld effekt på farmakokinetikken i Simeprevir baseret på en farmakokinetisk analyse af HCV-inficerede personer behandlet med Olysio [se Brug i specifikke populationer ].

Nedskærmning af nyren

Sammenlignet med HCV-uinficerede personer med normal nyrefunktion (klassificeret ved anvendelse af modifikation af diæt ved nyresygdom [MDRD] EGFR-formlen; EGFR større end eller lig med 80 ml/min) var den gennemsnitlige stabile AUC af Simeprevir 62% højere i HCV-uinficerede personer med alvorlig nyreforringelse (EGFR under 30 ml/min).

I en population af farmakokinetisk analyse af mild eller moderat renalt nedsat HCV-inficerede forsøgspersoner behandlet med Olysio 150 mg en gang dagligt blev kreatinin-clearance ikke fundet at påvirke de farmakokinetiske parametre for Simeprevir. Det forventes derfor ikke, at nedsat nyrefunktion vil have en klinisk relevant effekt på eksponeringen for simeprevir [se Brug i specifikke populationer ].

Da Simeprevir er meget bundet til plasmaproteiner, er det usandsynligt, at det vil blive markant fjernet ved dialyse.

Leverskrivning i leveren

Sammenlignet med HCV-uinficerede personer med normal leverfunktion var den gennemsnitlige steady-state AUC fra Simeprevir 2,4 gange højere i HCV-uininficerede personer med moderat leverhumering (børne-PUGH-klasse B) og 5,2 gange højere i HCV-ikke-inficerede personer med alvorlig levetid (børne-PUGH-klasse C) [Se se Brug i specifikke populationer ].

Baseret på en farmakokinetisk analyse af population af HCV-inficerede personer med mild leverfunktion (børnepugh klasse A) behandlet med Olysio leverfibrose-fase havde ikke en klinisk relevant effekt på farmakokinetikken i Simeprevir.

Køns kropsvægt kropsmasseindeks

Køns kropsvægt eller kropsmasseindeks har ingen klinisk meningsfuld relevant virkning på farmakokinetikken af ​​Simeprevir baseret på en population af farmakokinetisk analyse af HCV-inficerede personer behandlet med Olysio.

Race

Population farmakokinetiske estimater af eksponering af Simeprevir var sammenlignelige mellem kaukasiske og sorte/afroamerikanske HCV-inficerede personer.

I et fase 3-forsøg, der blev udført i Kina og Sydkorea, var den gennemsnitlige plasmaeksponering af Simeprevir i østasiatiske HCV-inficerede forsøgspersoner 2,1 gange højere sammenlignet med ikke-asiatiske HCV-inficerede personer i en samlet fase 3-befolkning fra globale forsøg [se Brug i specifikke populationer ].

Patienter co-inficeret med HIV-1

Simeprevir-eksponeringer var lidt lavere hos personer med HCV-genotype 1-infektion med HIV-1-co-infektion sammenlignet med personer med HCV-genotype 1 mono-infektion. Denne forskel anses ikke for at være klinisk meningsfuld.

Lægemiddelinteraktioner

[Se også ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Lægemiddelinteraktioner ]

In vitro Undersøgelser indikerede, at simeprevir er et substrat og mild hæmmer af CYP3A. Simeprevir påvirker ikke CYP2C9 CYP2C19 eller CYP2D6 forgæves . Simeprevir inducerer ikke CYP1A2 eller CYP3A4 In vitro . Forgæves Simeprevir inhiberer mildt CYP1A2 -aktiviteten og tarm CYP3A4 -aktiviteten, mens den ikke påvirker lever CYP3A4 -aktiviteten. Simeprevir er ikke en klinisk relevant inhibitor af cathepsin A enzymaktivitet.

In vitro Simeprevir er et substrat for P-gp MRP2 BCRP OATP1B1/3 og OATP2B1; Simeprevir inhiberer optagelsestransportører OATP1B1/3 og NTCP og Efflux-transportørerne P-gp/mDR1 MRP2 BCRP og BSEP og hæmmer ikke OCT2. De hæmmende virkninger af simeprevir på bilirubintransportører OATP1B1/3 og MRP2 bidrager sandsynligvis til kliniske observationer af forhøjet bilirubin [se Bivirkninger ].

Simeprevir transporteres ind i leveren med OATP1B1/3, hvor den gennemgår stofskifte af CYP3A. Baseret på resultater fra forgæves Undersøgelser med co-administration af Olysio med moderate eller stærke hæmmere af CYP3A kan øge plasmaeksponeringen af ​​Simeprevir og co-administration markant med moderat eller stærke inducerere af CYP3A markant kan reducere plasmaeksponeringen af ​​Simeprevir, hvilket kan føre til tab af tab af effekt.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser blev udført hos raske voksne med simeprevir (ved den anbefalede dosis på 150 mg en gang dagligt, medmindre andet er angivet) og lægemidler, der sandsynligvis vil blive administreret eller medikamenter, der ofte bruges som sonder til farmakokinetiske interaktioner. Virkningerne af co-administration af andre lægemidler på Cmax AUC og CMIN-værdier for Simeprevir er sammenfattet i tabel 9 (effekt af andre lægemidler på Olysio). Effekten af ​​co-administration af Olysio på Cmax AUC og CMIN-værdier for andre lægemidler er sammenfattet i tabel 10 (effekt af Olysio på andre lægemidler). For information om kliniske anbefalinger se Lægemiddelinteraktioner .

Tabel 9: Lægemiddelinteraktioner: Farmakokinetiske parametre for Simeprevir i nærvær af co-administrerede lægemidler

Tabel 10: Lægemiddelinteraktioner: Farmakokinetiske parametre til co-administrerede lægemidler i nærværelse af Olysio

Mikrobiologi

Handlingsmekanisme

Simeprevir is an inhibitor of the HCV NS3/4A protease which is essential for viral replication. In a biochemical assay Simeprevir inhibited the proteolytic activity of recombinant genotype 1a og 1b HCV NS3/4A proteases with median Ki values of 0.5 nM og 1.4 nM respectively.

Antiviral Activity

De median Simeprevir EC50 og EC90 -værdier mod en HCV -genotype 1B -replikon var henholdsvis 9,4 nm (NULL,05 ng/ml) og 19 nm (NULL,25 ng/ml). Kimere replikoner, der bærer NS3-sekvenser afledt af HCV-proteaseinhibitorbehandlingsnaive genotype 1A-eller-genotype 1B-inficerede patienter, viste median foldændring (FC) i EC50-værdier på 1,4 (interkvartil rækkevidde IQR: 0,8 til 11; n = 78) og 0,4 (IQR: 0,3 til 0,7; n = 59) sammenlignet til henvisning til gentagelse af 1Be henholdsvis. Genotype 1a (n = 33) og 1b (n = 2) isolater med en baseline Q80K -polymorfisme resulterede i median FC i simeprevir EC50 -værdi på 11 (IQR: 7,4 til 13) og 8,4. Kimære replikoner, der bærer NS3-sekvenser afledt af HCV-proteaseinhibitorbehandlingsnaive genotype 4A- 4D- eller 4R-inficerede patienter, viste median Fc i EC50-værdier på 0,5 (IQR: 0,4 til 0,6; n = 38) 0,4 (IQR: 0,2 til 0,5; n = 24) og 1,6 (iqr: 0,6 til 4,5; genotype 1B replikon henholdsvis. En samlet analyse af kimære replikoner, der bærer NS3-sekvenserne fra HCV-proteaseinhibitor-naive patienter, inficeret med andre HCV-genotype 4 undertyper inklusive 4C (n = 1) 4e (n = 2) 4f (n = 3) 4H (n = 3) 4K (n = 1) 4o (n = 2) 4q (n = 2) eller uoverensstemt undertyp (n = 7) displayet a) FC i EC50 -værdi på 0,7 (IQR: 0,5 til 1,1; n = 21) sammenlignet med referencegenotype 1B replikon. Tilstedeværelsen af ​​50% humant serum reducerede simeprevir replikonaktivitet med 2,4 gange. Kombination af Simeprevir med IFN RBV NS5A-hæmmere Nukleosidanalog NS5B-polymeraseinhibitorer eller ikke-nukleosidanaloge NS5B-polymeraseinhibitorer inklusive NS5B-tommelfinger 1- TUMB 2- og palme-domænemåling af lægemidler var ikke antagonistiske.

Modstand i cellekultur

Modstand mod Simeprevir var karakteriseret i HCV-genotype 1A og 1B replikonholdige celler. Seksoghalvfjerds procent (96%) af Simeprevir-valgte genotype 1-replikoner transporterede en eller flere aminosyresubstitutioner ved NS3-protease-positioner F43 Q80 R155 A156 og/eller D168 med substitutioner i NS3-position D168, der er mest observeret (78%). Derudover blev resistens over for Simeprevir evalueret i HCV-genotype 1A- og 1B-replikonassays under anvendelse af stedstyrede mutanter og kimære replikoner, der bærer NS3-sekvenser afledt af kliniske isolater. Aminosyresubstitutioner ved NS3 -positioner F43 Q80 S122 R155 A156 og D168 reducerede følsomheden for Simeprevir. Repliconer med D168V eller A- og R155K -substitutioner udviste store reduktioner i modtageligheden for SimePrevir (FC i EC50 -værdi større end 50), hvorimod andre substitutioner, såsom Q80K eller R S122R og D168E, viste lavere reduktion i modtagelighed (FC i EC50 -værdi mellem 2 og 50). Andre substitutioner, såsom q80g eller l S122G N eller T, reducerede ikke modtageligheden for simeprevir i replikonassayet (FC i EC50 -værdi lavere end 2). Aminosyresubstitutioner ved NS3-positioner Q80 S122 R155 og/eller D168, der var forbundet med lavere reduktioner i modtageligheden for Simeprevir, når de forekom alene, reducerede følsomheden for Simeprevir med mere end 50 gange, når de var til stede i kombination.

Modstand i kliniske studier

I en samlet analyse af forsøgspersoner behandlet med 150 mg olysio i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV, der ikke opnåede SVR i den kontrollerede fase 2 og fase 3 kliniske forsøg (søjle Aspire Quest 1 og Quest 2 Promise) Emerging Virus med aminosyresubstitutioner ved NS3-positioner Q80 S122 R155 og/eller D168 blev observeret (91%) Emner. Substitutioner D168V og R155K alene eller i kombination med andre substitutioner på disse positioner dukkede hyppigt frem (tabel 11). De fleste af disse nye substitutioner har vist sig at reducere modtageligheden for Simeprevir i cellekulturreplikonassays.

HCV-genotype 1 subtype-specifikke mønstre af simeprevir-behandlingsvindemæssig aminosyresubstitutioner blev observeret. HCV -genotype 1A havde overvejende voksende R155K alene eller i kombination med aminosyresubstitutioner ved NS3 -positioner Q80 S122 og/eller D168, mens HCV -genotype 1b havde oftest en voksende D168V -substitution (tabel 11). I HCV -genotype 1A med en baseline Q80K aminosyre -polymorfisme blev der hyppigt observeret en voksende R155K -substitution ved fiasko.

Tabel 11: Fremkaldte aminosyresubstitutioner i kontrolleret fase 2- og fase 3-forsøg: Emner, der ikke opnåede SVR med 150 mg olysio i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV

Størstedelen af ​​HCV-genotype 1-inficerede forsøgspersoner behandlet med Olysio i kombination med sofosbuvir (med eller uden RBV) i 12 eller 24 uger, der ikke opnåede SVR på grund af virologiske grunde og med sekventeringsdata havde nye NS3 aminosyreudskiftninger i position 168 og/eller R155K: 5 ud af 6 emner i Cosmos og 1 ud af 3 udsat for optimist i optimist i optimist-1. De nye NS3-aminosyresubstitutioner svarede til dem, der blev observeret hos personer, der ikke opnåede SVR efter behandling med Olysio i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV. Der blev ikke observeret nye NS5B -aminosyresubstitutioner forbundet med sofosbuvir -resistens hos personer, der ikke opnåede SVR efter behandling af Olysio i kombination med sofosbuvir (med eller uden RBV) i 12 eller 24 uger.

In the RESTORE trial in genotype 4-infected subjects 30 out of 34 (88%) subjects who did not achieve SVR had emerging amino acid substitutions at NS3 positions Q80 T122 R155 A156 and/or D168 (mainly substitutions at position D168; 26 out of 34 [76%] subjects) similar to the emerging amino acid substitutions observed in genotype 1-inficerede emner.

Persistens af modstandsassocierede substitutioner

Persistensen af ​​simeprevir-resistent virus blev vurderet efter behandlingssvigt i den samlede analyse af forsøgspersoner, der modtog 150 mg olysio i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV i de kontrollerede fase 2 og fase 3-forsøg. Andelen af ​​forsøgspersoner med detekterbare niveauer af behandlingsvækst-resistens-associerede varianter blev fulgt efter behandlingen i en median tid på 28 uger (interval 0 til 70 uger). Resistente varianter forblev på detekterbare niveauer i 32 ud af 66 forsøgspersoner (48%) med enkelt nye R155K og i 16 ud af 48 forsøgspersoner (33%) med enkelt nye D168V.

Manglen på påvisning af virus, der indeholder en resistensassocieret substitution, indikerer ikke nødvendigvis, at den resistente virus ikke længere er til stede på klinisk signifikante niveauer. Den langsigtede kliniske virkning af fremkomsten eller vedholdenhed af virus, der indeholder Olysio-resistensassocierede substitutioner, er ukendt.

Effekt af baseline HCV -polymorfismer på behandlingsrespons

Analyser blev udført for at undersøge sammenhængen mellem naturligt forekommende baseline NS3/4A aminosyresubstitutioner (polymorfismer) og behandlingsresultatet. I den samlede analyse af fase 3-forsøgsopgaven 1 og Quest 2 og i løftforsøget blev effektiviteten af ​​Olysio i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV væsentligt reduceret i personer inficeret med HCV-genotype 1A-virus med NS3 Q80K-polymorfisme ved baseline [se Kliniske studier ].

Den observerede forekomst af NS3 Q80K polymorfe varianter ved baseline i den samlede population af fase 2 og fase 3 -forsøg (søjle Aspire Promise Quest 1 og Quest 2) var 14%; Mens den observerede forekomst af Q80K -polymorfismen var 30% hos forsøgspersoner inficeret med HCV -genotype 1A og 0,5% i personer inficeret med HCV -genotype 1B. Den observerede forekomst af Q80K -polymorfe varianter ved baseline i den amerikanske population af disse fase 2 og fase 3 -forsøg var 35% samlet 48% hos personer inficeret med HCV -genotype 1A og 0% i personer inficeret med HCV -genotype 1B. Med undtagelse af NS3 Q80K -polymorfisme baseline HCV -varianter med polymorfismer ved NS3 -positioner F43 Q80 S122 R155 A156 og/eller D168, der var forbundet med reduceret Simeprevir -aktivitet i replikonanalysere, var generelt ucommon (NULL,3%) i fag med HCV -genotype 1 -infektion i disse fase 2- og fase 3 (n = 2007).

Den Q80K -polymorfe variant blev ikke observeret hos personer inficeret med HCV -genotype 4.

Krydsresistens

Baseret på resistensmønstre observeret i cellekultur-replikonundersøgelser og HCV-inficerede forsøgspersoner forventes krydsresistens mellem Olysio og andre NS3/4A-proteaseinhibitorer. Der forventes ingen krydsresistens mellem direkte virkende antivirale midler med forskellige virkningsmekanismer. Olysio forblev fuldt aktivt mod substitutioner forbundet med resistens over for NS5A-hæmmere NS5B nukleosid og ikke-nukleosidpolymeraseinhibitorer.

Farmakogenomik

En genetisk variant nær genet, der koder for interferon-lambda-3 (IL28B Rs12979860 a c [cytosin] til t [thymin] -substitution), er en stærk forudsigelse af respons på PEG-IFN-Alfa og RBV (PR). I fase 3 -forsøgene var IL28B -genotype en stratificeringsfaktor.

De samlede SVR -satser var lavere hos personer med CT- og TT -genotyperne sammenlignet med dem med CC -genotypen (tabel 12 og 13). Blandt både behandlingsnaive forsøgspersoner og dem, der oplevede tidligere behandlingsfejl, var emner af alle IL28B-genotyper de højeste SVR-satser med Olysio-holdige regimer (tabel 12).

Tabel 12: SVR12-satser efter IL28B RS12979860 Genotype hos voksne individer med HCV-genotype 1-infektion, der modtager Olysio 150 mg en gang dagligt med PEG-IFN-Alfa og RBV sammenlignet med emner, der modtager placebo med PEG-IFN-Alfa og RBV (Quest 1 Quest 2 Promise)

Tabel 13: SVR12-satser efter IL28B Rs12979860 Genotype hos voksne patienter, der modtager Olysio 150 mg en gang dagligt i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV (C212 og gendannelse)

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Kardiovaskulær toksicitet bestående af akut endokardie- og myokardial nekrose begrænset til det venstre ventrikulære underendokardiale område blev set hos 2 ud af 6 dyr i en 2-ugers oral hund toksicitetsundersøgelse ved en eksponering ca. 28 gange den gennemsnitlige AUC hos mennesker ved den anbefalede daglige dosis på 150 mg. Ingen hjertefund blev observeret i en 6-måneders og en 9-måneders oral toksicitetsundersøgelse ved henholdsvis eksponeringer på 11 og 4 gange den gennemsnitlige AUC hos mennesker ved den anbefalede daglige dosis på 150 mg.

Hvis Olysio administreres med PEG-IFN-ALFA og RBV, henviser til de ordinerende oplysninger til PEG-IFN-ALFA og RBV for information om dyre toksikologi.

Kliniske studier

Oversigt over kliniske forsøg

The efficacy of OLYSIO in combination with sofosbuvir in subjects with HCV genotype 1 infection was evaluated in one Phase 2 trial (COSMOS) in prior null responders and treatment-naïve subjects with compensated cirrhosis (Child-Pugh A) or without cirrhosis and in two Phase 3 trials in subjects with compensated cirrhosis (Child-Pugh A) or without cirrhosis (Optimist-2 og Optimist-1 henholdsvis), der var HCV-behandlingsnaive eller behandlingsoplevet (efter forudgående behandling med IFN [pegyleret eller ikke-pegyleret] med eller uden RBV) (se tabel 14). Effektivitetsdata fra Optimist-2, som evaluerede Olysio i kombination med sofosbuvir hos personer med kompenseret cirrhose, vises ikke, fordi forsøgspersoner i dette forsøg modtog en kortere end anbefalet terapi.

Tabel 14: Forsøg udført med Olysio i kombination med sofosbuvir

Effektiviteten af ​​Olysio i kombination med PEG-IFN-ALFA og RBV hos patienter med HCV-genotype 1-infektion blev evalueret i tre fase 3-forsøg i behandlingsnaive emner (Quest 1 Quest 2 og Tiger) En fase 3-forsøg i emner, der tilbagefaldt efter forudgående interferon-baseret terapi (løfte) en fase 2-forsøg i fag, der mislykkedes forudgående terapi med pEG-hvis og Rbvv (inklusive forudgående relations terapi (løfte) en fase 2-prøve i fag, der mislykkedes forudgående terapi med PEG-hvis-hvis og RBV (inklusive PREEPLAPSER Delvis og null-respondere) (Aspire) og et fase 3-forsøg hos personer med HCV-genotype 1 og HIV-1-co-infektion, som blev HCV-behandling-naiv eller mislykket tidligere HCV-terapi med PEG-IFN og RBV (C212) som opsummeret i tabel 15.

Effektiviteten af ​​Olysio i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV hos patienter med HCV-genotype 4-infektion blev evalueret i et fase 3-forsøg i behandlingsnaive personer eller personer, der mislykkedes tidligere terapi med PEG-IFN og RBV (gendannelse) (se tabel 15).

Tabel 15: Forsøg udført med Olysio i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV

Tidligere tilbagefaldsere var forsøgspersoner, der havde HCV-RNA, der ikke blev påvist i slutningen af ​​den tidligere IFN-baserede terapi, og HCV RNA påvist under opfølgning; Tidligere delvise respondere var emner med forudgående behandling større end eller lig med 2 log ₁₀ Reduktion i HCV RNA fra baseline i uge 12 og HCV RNA detekteret ved afslutningen af ​​forudgående terapi med PEG-IFN og RBV; og nulrespondenter var emner med forudgående behandling mindre end 2 log ₁₀ Reduktion i HCV RNA fra baseline i uge 12 under forudgående terapi med PEG-IFN og RBV. Disse forsøg omfattede personer med kompenseret cirrhose (børnepugh A) eller uden cirrhose HCV RNA på mindst 10000 IE/ml og leverhistopatologi i overensstemmelse med kronisk HCV-infektion. Hos personer, der var behandlingsnaive og tidligere tilbagefalds, var den samlede behandlingsvarighed med PEG-IFN-Alfa og RBV i fase 3-forsøgene responsstyret. In these subjects the planned total duration of HCV treatment was 24 weeks if the following on-treatment protocol-defined response-guided therapy (RGT) criteria were met: HCV RNA lower than 25 IU/mL (detected or not detected) at Week 4 AND HCV RNA not detected at Week 12. Plasma HCV RNA levels were measured using the Roche COBAS ^® Taqman ^® HCV -test (version 2.0) til brug med det høje rene system (25 IE/ml nedre kvantificeringsgrænse og 15 IE/ml detektionsgrænse). Behandlingsstopregler for HCV-terapi blev anvendt til at sikre, at forsøgspersoner med utilstrækkelig virologisk respons på behandlingen ophørte på en rettidig måde. I fase 3-forsøget C212 i HCV/HIV-1 CO-inficerede forsøgspersoner den samlede varighed af behandlingen med PEG-IFN-Alfa og RBV i behandlingsnaive og tidligere Relapser-personer med kompenseret cirrhose var ikke responsguided; Disse forsøgspersoner modtog en fast samlet varighed af HCV -behandling på 48 uger. Den samlede varighed af behandlingen med PEG-IFN-Alfa og RBV i ikke-cirrhotisk HCV/HIV-1 co-inficeret behandlingsnaive eller tidligere Relapser-forsøgspersoner var responslet ved hjælp af de samme kriterier.

Olysio i kombination med sofosbuvir

Voksne forsøgspersoner med HCV -genotype 1 -infektion

Effektiviteten af ​​Olysio (150 mg en gang dagligt) i kombination med sofosbuvir (400 mg en gang dagligt) i HCV-genotype 1-inficeret behandlingsnaiv eller behandlingsopleverede forsøgspersoner med kompenseret cirrhose (børnepugh a) eller uden cirrhose blev demonstreret i en fase 2-forsøg (kosmos) og en fase 3-forsøg (optimist-1).

COSMOS-forsøget var et åbent randomiseret fase 2-forsøg for at undersøge effektiviteten og sikkerheden på 12 eller 24 ugers Olysio (150 mg en gang dagligt) i kombination med sofosbuvir (400 mg en gang dagligt) uden eller med RBV i HCV-genotype 1-inficerede forudgående nul-respondere med metavir fibrosis score F0-f2 eller behandling-naektive emner og forudgående null-respondere med Metav med Metavir Fibrose score F3-F4 og kompenseret leversygdom. Resultater fra behandlingsarme indeholdende RBV udover Olysio og Sofosbuvir i COSMOS -forsøget er ikke vist, fordi effektiviteten var ens med eller uden RBV og dermed tilsætning af RBV til Olysio og Sofosbuvir anbefales ikke. I dette forsøg modtog 28 forsøgspersoner 12 ugers Olysio i kombination med sofosbuvir og 31 forsøgspersoner modtog 24 ugers Olysio i kombination med sofosbuvir. Disse 59 forsøgspersoner havde en medianalder på 57 år (område 27 til 68 år; med 2% over 65 år); 53% var mandlige; 76% var hvide og 24% sort eller afroamerikaner; 46% havde en BMI større end eller lig med 30 kg/m²; Median baseline HCV RNA -niveau var 6,75 log ₁₀ Iu/ml; 19% 31% og 22% havde metavir-fibrose-scoringer F0-F1 F2 og F3 og 29% havde metavir-fibrose-score F4 (cirrhose); 75% havde HCV -genotype 1A, hvoraf 41% bar Q80K ved baseline og 25% havde HCV -genotype 1B; 14% havde IL28B CC -genotype 64% IL28B CT -genotype og 22% IL28B TT -genotype; 75% var tidligere null-respondere på PEG-IFN-Alfa og RBV og 25% var behandlingsnaive.

Optimist-1 var et åbent randomiseret fase 3-forsøg i HCV-genotype 1-inficerede forsøgspersoner uden cirrhose, der var behandlingsnaive eller behandlingsoplevet (inklusive tidligere relapsers ikke-responderende og IFN-intolerante personer). Personer blev randomiseret til behandlingsarme af forskellige varigheder. Hundrede femogtredive forsøgspersoner modtog 12 ugers Olysio med Sofosbuvir. De 155 forsøgspersoner uden cirrhose, der modtog 12 ugers Olysio med sofosbuvir, havde en medianalder på 56 år (område 19 til 70 år; med 7% over 65 år); 53% var mandlige; 78% var hvide 20% sorte eller afroamerikanske og 16% latinamerikanske; 37% havde en BMI ≥ 30 kg/m²; Median baseline HCV RNA -niveau var 6,83 log ₁₀ Iu/ml; 75% havde HCV -genotype 1A, hvoraf 40% havde Q80K -polymorfisme ved baseline og 25% havde HCV -genotype 1B; 28% havde IL28B CC -genotype 55% IL28B CT -genotype og 17% IL28B TT -genotype; 74% var behandlingsnaive og 26% var behandlingsopleveret.

I kosmos- og optimist-1-forsøgene blev SVR12 opnået i 170/176 (97%) forsøgspersoner uden cirrhose behandlet med 12 uger Olysio i kombination med sofosbuvir som vist i tabel 16. I Cosmos-forsøget 10/10 (100%) opnåede emner med kompenseret cirrhosis (børne-pugh a), der modtog 24 uger af Olysio med sofosbuvir SVR12.

Tabel 16: Virologiske resultater hos voksne uden cirrhose, der modtager 12 ugers Olysio med sofosbuvir (samlede data fra Optimist-1 og Cosmos forsøg)

Among subjects without cirrhosis in OPTIMIST-1 who received 12 weeks of OLYSIO in combination with sofosbuvir similar SVR12 rates were observed among subgroups including: treatment-naïve and treatment-experienced subjects (112/115 [97%] and 38/40 [95%] respectively) subjects with HCV genotype 1a with and without NS3 Q80K polymorphism (44/46 [96%] og 68/70 [97%] henholdsvis) genotype 1B (38/39 [97%]) og individer med IL28B CC og ikke-CC-genotyper (henholdsvis 43/43 [100%] og 107/112 [96%]).

Olysio i kombination med PEG-IFN-Alfa og RBV

Behandlingsnaive voksne personer med HCV-genotype 1-infektion

Effektiviteten af ​​Olysio hos behandlingsnaive patienter med HCV-genotype 1-infektion blev påvist i to randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede 2-arm multicenter fase 3-forsøg (Quest 1 og Quest 2). Designerne af begge forsøg var ens. Alle forsøgspersoner modtog 12 uger med en gang daglig behandling med 150 mg olysio eller placebo plus PEG-IFN-Alfa-2a (Quest 1 og Quest 2) eller PEG-IFN-Alfa-2B (Quest 2) og RBV efterfulgt af 12 eller 36 ugers terapi med PEG-IFN-Alfa og RBV i overensstemmelse med on-behandlingen protokol-til-feared rgt-skridt. Personer i kontrolgrupperne modtog 48 ugers PEG-IFN-Alfa-2a eller -2b og RBV.

I den samlede analyse for Quest 1 og Quest 2 -demografi og baseline -egenskaber blev afbalanceret mellem både forsøg og mellem Olysio og placebo -behandlingsgrupper. I den samlede analyse af forsøg (Quest 1 og Quest 2) havde de 785 tilmeldte forsøgspersoner en medianalder på 47 år (rækkevidde: 18 til 73 år; med 2% over 65 år); 56% var mandlige; 91% var hvide 7% sorte eller afroamerikanske 1% asiatiske og 17% latinamerikanske; 23% havde et kropsmasseindeks (BMI) større end eller lig med 30 kg/m²; 78% havde baseline HCV RNA -niveauer større end 800000 IE/ml; 74% havde Metavir -fibrose -score F0 F1 eller F2 16% metavir fibrosis score F3 og 10% metavir fibrosis score F4 (cirrhose); 48% havde HCV -genotype 1A og 51% HCV -genotype 1B; 29% havde IL28B CC -genotype 56% IL28B CT -genotype og 15% IL28B TT -genotype; 17% af den samlede population og 34% af forsøgspersoner med genotype 1A -virus havde NS3 Q80K -polymorfismen ved baseline. I quest 1 modtog alle forsøgspersoner PEG-IFN-Alfa-2a; I Quest modtog 2 69% af forsøgspersonerne PEG-IFN-Alfa-2a og 31% modtog PEG-IFN-Alfa-2b.

Tabel 17 viser responsraterne i behandlingsnaive voksne personer med HCV-genotype 1-infektion. I Olysio -behandlingsgruppen var SVR12 -satserne lavere hos personer med genotype 1A -virus med NS3 Q80K -polymorfisme ved baseline sammenlignet med forsøgspersoner inficeret med genotype 1A -virus uden Q80K -polymorfisme.

Tabel 17: Virologiske resultater i behandlingsnaive voksne personer med HCV-genotype 1-infektion (samlet data Quest 1 og Quest 2-forsøg)

I den samlede analyse af Quest 1 og Quest var 2 88% (459/521) af Olysio-behandlede forsøgspersoner berettigede til en samlet behandlingsvarighed på 24 uger. I disse forsøgspersoner var SVR12 -satsen 88% (405/459).

72 procent (79%; 404/509) af Olysio-behandlede forsøgspersoner havde HCV RNA ikke påvist i uge 4 (RVR); I disse forsøgspersoner var SVR12 -satsen 90% (362/404).

SVR12 -satser var højere for Olysio -behandlingsgruppen sammenlignet med placebo -behandlingsgruppen efter kønsalder Race BMI HCV -genotype/subtype -baseline HCV RNA -belastning (mindre end eller lig med 800000 IE/ml større end 800000 IE/ml) metavir fibrosis score og IL28B genotype. Tabel 18 viser SVR -satserne ved Metavir Fibrosis -score.

Tabel 18: SVR12-satser efter metavir fibrose score i behandlingsnaive voksne personer med HCV-genotype 1-infektion (samlet data Quest 1 og Quest 2-forsøg)

SVR12-satserne var højere for forsøgspersoner, der modtog Olysio med PEG-IFN-Alfa-2a eller PEG-IFN-Alfa-2b og RBV (henholdsvis 88% og 78%) sammenlignet med personer, der modtog placebo med henholdsvis PEG-IFN-ALFA-2A eller PEG-IFN-ALFA-2B og RBV (62% og 42%) (dr.

Behandlingsnaive østasiatiske forsøgspersoner med HCV-genotype 1-infektion

Tiger var en fase 3 randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret forsøg i HCV-genotype 1-inficeret behandlingsnaive voksne personer fra Kina og Sydkorea.

I dette forsøg modtog 152 forsøgspersoner 12 ugers behandling en gang dagligt med 150 mg olysio plus PEG-IFN-Alfa-2a og RBV efterfulgt af 12 eller 36 ugers terapi med PEG-IFN-Alfa-2a og RBV i overensstemmelse med protokoldefinerede RGT-kriterier; og 152 forsøgspersoner modtog 12 ugers placebo plus PEG-IFN-Alfa-2A og RBV efterfulgt af 36 ugers terapi med PEG-IFN-Alfa-2a og RBV. Disse 304 forsøgspersoner havde en medianalder på 45 år (rækkevidde: 18 til 68 år; med 2% over 65 år); 49% var mandlige; Alle var østasiater (81% blev indskrevet i Kina og 19% i Sydkorea); 3% havde et kropsmasseindeks (BMI) større eller lig med 30 kg/m²; 84% havde baseline HCV RNA -niveauer større end 800000 IE/ml; 82% havde Metavir -fibrose -score F0 F1 eller F2 12% metavir fibrosis score F3 og 6% metavir fibrosis score F4 (cirrhose); 1% havde HCV -genotype 1A og 99% HCV -genotype 1B; Mindre end 1% af den samlede population havde Q80K -polymorfisme ved baseline; 79% havde IL28B CC -genotype 20% IL28B CT -genotype og 1% IL28B TT -genotype. Demografi og baselineegenskaber blev afbalanceret over Olysio 150 mg og placebo -behandlingsgrupper.

SVR12 -satserne var 91% (138/152) i Olysio 150 mg behandlingsgruppe og 76% (115/152) i placebo -behandlingsgruppen [se Bivirkninger Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Voksne forsøgspersoner med HCV -genotype 1 -infektion Who Failed Prior Peg-IFN-alfa And RBV Therapy

Promiseforsøget var en randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret 2-arm multicenter fase 3-forsøg hos personer med HCV-genotype 1-infektion, der tilbagefaldt efter forudgående IFN-baseret terapi. Alle forsøgspersoner modtog 12 uger med en gang daglig behandling med 150 mg olysio eller placebo plus PEG-IFN-Alfa-2a og RBV efterfulgt af 12 eller 36 ugers terapi med PEG-IFN-Alfa-2A og RBV i overensstemmelse med de protokoldefinerede RGT-kriterier. Personer i kontrolgruppen modtog 48 ugers PEG-IFN-Alfa-2A og RBV.

Demografi og baselineegenskaber blev afbalanceret mellem Olysio og placebo -behandlingsgrupper. De 393 forsøgspersoner, der var indskrevet i Promise -forsøget, havde en medianalder på 52 år (rækkevidde: 20 til 71 år; med 3% over 65 år); 66% var mandlige; 94% var hvide 3% sorte eller afroamerikanske 2% asiatiske og 7% latinamerikanske; 26% havde en BMI større end eller lig med 30 kg/m²; 84% havde baseline HCV RNA -niveauer større end 800000 IE/ml; 69% havde Metavir -fibrose -score F0 F1 eller F2 15% metavir fibrosis score F3 og 15% metavir fibrosis score F4 (cirrhose); 42% havde HCV -genotype 1A og 58% HCV -genotype 1B; 24% havde IL28B CC -genotype 64% IL28B CT -genotype og 12% IL28B TT -genotype; 13% af den samlede population og 31% af forsøgspersoner med genotype 1A -virus havde NS3 Q80K -polymorfismen ved baseline. Den forudgående IFN-baserede HCV-terapi var PEG-IFN-Alfa-2a/RBV (68%) eller PEG-IFN-Alfa-2b/RBV (27%).

Tabel 19 viser responsraterne for Olysio- og placebo-behandlingsgrupperne hos voksne individer med HCV-genotype 1-infektion, der tilbagefaldt efter forudgående interferonbaseret terapi. I Olysio -behandlingsgruppen var SVR12 -satserne lavere hos personer inficeret med genotype 1A -virus med NS3 Q80K -polymorfismen ved baseline sammenlignet med forsøgspersoner inficeret med genotype 1A -virus uden Q80K -polymorfisme.

Tabel 19: Virologiske resultater hos voksne personer med HCV-genotype 1-infektion, der tilbagefaldt efter forudgående IFN-baseret terapi (Promise Trial)

I løfte var 93% (241/260) af Olysio-behandlede forsøgspersoner berettigede til en samlet behandlingsvarighed på 24 uger. I disse forsøgspersoner var SVR12 -satsen 83% (200/241).

Syvogtyve procent (77%; 200/259) af Olysio-behandlede forsøgspersoner havde HCV RNA ikke påvist i uge 4 (RVR); I disse forsøgspersoner var SVR12 -satsen 87% (173/200).

SVR12 -satser var højere for Olysio -behandlingsgruppen sammenlignet med placebo -behandlingsgruppen efter kønsalder Race BMI HCV -genotype/subtype -baseline HCV RNA -belastning (mindre end eller lig med 800000 IE/ml større end 800000 IE/ml) forudgående HCV -terapi Metavir Fibrosis score og IL28B -genotype. Tabel 20 viser SVR -satserne ved metavir fibrosis score.

Tabel 20: SVR12-satser efter metavir fibrose score hos voksne individer med HCV-genotype 1-infektion, der tilbagefaldt efter forudgående IFN-baseret terapi (Promise Trial)

Aspire-forsøget var en randomiseret dobbeltblind placebo-kontrolleret fase 2-forsøg hos personer med HCV-genotype 1-infektion, der mislykkedes forudgående terapi med PEG-IFN-Alfa og RBV (inklusive tidligere relapsers delvis respondere eller null respondere).

I dette forsøg modtog 66 forsøgspersoner 12 uger med 150 mg olysio i kombination med PEG-IFN-Alfa-2a og RBV i 48 uger og 66 forsøgspersoner modtog placebo i kombination med PEG-IFN-Alfa-2a og RBV i 48 uger. Disse 132 forsøgspersoner havde en medianalder på 49 år (rækkevidde: 20 til 66 år; med 1% over 65 år); 66% var mandlige; 93% var hvide 3% sorte eller afroamerikanske og 2% asiatiske; 27% havde en BMI større end eller lig med 30 kg/m²; 85% havde baseline HCV RNA -niveauer større end 800000 IE/ml; 64% havde Metavir -fibrose -score F0 F1 eller F2 18% metavir fibrosis score F3 og 18% metavir fibrosis score F4 (cirrhose); 43% havde HCV -genotype 1A og 57% HCV -genotype 1B; 17% havde IL28B CC -genotype 67% IL28B CT -genotype og 16% IL28B TT -genotype (information tilgængelig for 93 individer); 27% af den samlede population og 23% af forsøgspersoner med genotype 1A -virus havde NS3 Q80K -polymorfismen ved baseline. Fyrre procent (40%) af forsøgspersoner var forudgående Relapsers 35% forudgående delvise respondere og 25% tidligere null-respondere efter forudgående terapi med PEG-IFN-Alfa og RBV. Demografi og basislinjeegenskaber blev afbalanceret mellem de 12 uger 150 mg olysio og placebo -behandlingsgrupper.

Tabel 21 viser svarprocenten for de 12 uger med 150 mg olysio og placebo -behandlingsgrupper i forudgående tilbagefaldsudbydere tidligere delvise respondere og tidligere null -respondere.

Tabel 21: Virologiske resultater i tidligere delvise og nul-respondere med HCV-genotype 1-infektion, der mislykkedes tidligere PEG-IFN-Alfa og RBV-terapi (Aspire Trial)

SVR24 rates were higher in the OLYSIO-treated subjects compared to subjects receiving placebo in combination with Peg-IFN-alfa og RBV regardless of HCV geno/subtype METAVIR fibrosis score og IL28B genotype.

Personer med HCV/HIV-1 co-infektion

C212 var et åbent enkelt-arm-forsøg med open-label-fase 3 i HIV-1-personer, der blev inficeret med HCV-genotype 1, som var behandlingsnaive eller mislykkede tidligere HCV-terapi med PEG-IFN-Alfa og RBV (inklusive tidligere tilbagefalds delvise respondere eller nul-respondere). Ikke-cirrhotiske behandlingsnaive forsøgspersoner eller tidligere tilbagefaldsstoffer modtog 12 ugers behandling en gang dagligt med 150 mg olysio plus PEG-IFN-Alfa-2A og RBV efterfulgt af 12 eller 36 ugers terapi med PEG-IFN-ALFA-2A og RBV i overensstemmelse med den protokoldefinerede RGT-kriterier. Tidligere ikke-responderpersoner (delvis og nulrespons) og alle cirrhotiske forsøgspersoner (Metavir fibrosis score F4) modtog 36 ugers PEG-IFN-Alfa-2A og RBV efter de første 12 uger af Olysio i kombination med PEG-IFN-Alfa-2a og RBV.

De 106 tilmeldte forsøgspersoner i C212 -forsøget havde en medianalder på 48 år (rækkevidde: 27 til 67 år; med 2% over 65 år); 85% var mandlige; 82% var hvide 14% sorte eller afroamerikanske 1% asiatiske og 6% latinamerikanske; 12% havde en BMI større end eller lig med 30 kg/m²; 86% havde baseline HCV RNA -niveauer større end 800000 IE/ml; 68% havde metavir fibrosis score F0 F1 eller F2 19% metavir fibrosis score F3 og 13% metavir fibrosis score F4; 82% havde HCV -genotype 1A og 17% HCV -genotype 1B; 28% af den samlede befolkning og 34% af forsøgspersoner med genotype 1A havde Q80K -polymorfisme ved baseline; 27% havde IL28B CC -genotype 56% IL28B CT -genotype og 17% IL28B TT -genotype; 50% (n = 53) var HCV-behandlingsnaive individer 14% (n = 15) tidligere tilbagefalds 9% (n = 10) tidligere delvise respondere og 26% (n = 28) tidligere null-respondere. Otteogfirs procent (N = 93) af forsøgspersoner var på meget aktive antiretrovirale terapi (HAART) med nukleosid revers transkriptaseinhibitorer og integraseinhibitoren raltegravir var den mest almindeligt anvendte HIV-antiretroviral. HIV-proteaseinhibitorer og ikke-nukleosid revers transkriptaseinhibitorer (undtagen rilpivirin) blev forbudt at bruge i denne undersøgelse.

Median baseline HIV-1 RNA-niveauer og CD4-celletælling hos personer, der ikke var på HAART, var 4,18 log ₁₀ Kopier/ml (rækkevidde: 1.3-4.9 log ₁₀ Kopier/ml) og 677 × 10 ⁶ Celler/L (rækkevidde: 489-1076 × 10 ⁶ celler/l) henholdsvis. Median baseline CD4 -celletælling hos personer på HAART var 561 × 10 ⁶ Celler/ml (rækkevidde: 275-1407 × 10 ⁶ celler/ml).

Tabel 22 viser svarprocenten i behandlingsnaive tidligere tilbagefalds tidligere delvise respondere og nul-respondere.

Tabel 22: Virologiske resultater hos voksne personer med HCV-genotype 1-infektion og HIV-1-co-infektion (C212-forsøg)

Niogtyve procent (n = 54/61) af de Olysio-behandlede behandlingsnaive personer og tidligere tilbagefalds uden cirrhose var berettigede til en samlet behandlingsvarighed på 24 uger. I disse forsøgspersoner var SVR12 -satsen 87%.

Enoghalvfjerds procent (n = 37/52) 93% (n = 14/15) 80% (n = 8/10) og 36% (n = 10/28) af Olysio-behandlet behandling-naive personer forudgående relapsers tidligere delvise respondere og tidligere null respondere havde uudnyttet HCV RNA i uge 4 (RVR). I disse forsøgspersoner var SVR12 -satserne henholdsvis 89% 93% 75% og 90%.

Tabel 23 viser SVR -satserne ved hjælp af Metavir -fibrose -scoringer.

Tabel 23: SVR12-satser ved metavir fibrosis score hos voksne individer med HCV-genotype 1-infektion og HIV-1 co-infektion (C212-forsøg)

To forsøgspersoner havde HIV-virologisk svigt defineret som bekræftet HIV-1 RNA mindst 200 kopier/ml efter tidligere mindre end 50 kopier/ml; Disse fejl forekom 36 og 48 uger efter afslutningen af ​​Olysio -behandlingen.

Voksne forsøgspersoner med HCV -genotype 4 -infektion

Gendannelse var en åben-mærket enkelt-arm fase 3-forsøg hos personer med HCV-genotype 4-infektion, der var behandlingsnaive eller mislykkede forudgående terapi med PEG-IFN-Alfa og RBV (inklusive tidligere relapsers delvise respondere eller nulrespondenter). Behandlingsnaive personer eller tidligere tilbagefaldsstoffer modtog en gang daglig behandling med 150 mg olysio plus PEG-IFN-Alfa-2a og RBV i 12 uger efterfulgt af 12 eller 36 ugers terapi med PEG-IFN-Alfa-2A og RBV i overensstemmelse med de protokoldefinerede RGT-kriterier. Tidligere ikke-responder-forsøgspersoner (delvis og nulrespons) modtog en gang daglig behandling med 150 mg olysio plus PEG-IFN-Alfa-2a og RBV i 12 uger efterfulgt af 36 ugers PEG-IFN-Alfa-2a og RBV.

De 107 tilmeldte forsøgspersoner i gendannelsesforsøget med HCV -genotype 4 havde en medianalder på 49 år (rækkevidde: 27 til 69 år; med 5% over 65 år); 79% var mandlige; 72% var hvide 28% sorte eller afroamerikanske og 7% latinamerikanske; 14% havde en BMI større end eller lig med 30 kg/m²; 60% havde baseline HCV RNA -niveauer større end 800000 IE/ml; 57% havde Metavir -fibrose -score F0 F1 eller F2 14% metavir fibrosis score F3 og 29% metavir fibrosis score F4; 42% havde HCV -genotype 4A og 24% havde HCV -genotype 4D; 8% havde IL28B CC -genotype 58% IL28B CT -genotype og 35% IL28B TT -genotype; 33% (n = 35) var behandlingsnaive HCV-personer 21% (n = 22) tidligere tilbagefalds 9% (n = 10) tidligere delvise respondere og 37% (n = 40) tidligere null-respondere.

Tabel 24 viser svarprocenten i behandlingsnaive tidligere tilbagefaldsuddannelser tidligere delvise respondere og nul-respondere. Tabel 25 viser SVR -satserne ved hjælp af Metavir -fibrose -scoringer.

Tabel 24: Virologiske resultater hos voksne personer med HCV -genotype 4 -infektion (gendannelse af forsøg)

Tabel 25: SVR12 -satser efter metavir fibrose score hos voksne individer med HCV -genotype 4 -infektion (gendannelse af forsøg)

Patientoplysninger til Olysio

Olysio®
(åh li se OH)
(Simeprevir) kapsler

Læs denne patientinformation, før du begynder at tage Olysio, og hver gang du får en påfyldning. Der kan være nye oplysninger. Disse oplysninger indtager ikke stedet for at tale med din sundhedsudbyder om din medicinske tilstand eller din behandling.

Vigtigt: Du skal ikke tage Olysio alene. Olysio skal bruges sammen med andre antivirale lægemidler til behandling af kronisk hepatitis C -virusinfektion. Når du tager Olysio i kombination med Peginterferon Alfa og Ribavirin, skal du også læse disse medicinguider. Når du tager Olysio i kombination med sofosbuvir, skal du også læse dens patientoplysning.

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Olysio?

Olysio kan forårsage alvorlige bivirkninger, herunder:

Hepatitis B -virusreaktivering: Før du starter behandling med Olysio, udfører din sundhedsudbyder blodprøver for at kontrollere for hepatitis B -virusinfektion. Hvis du nogensinde har haft hepatitis B -virusinfektion, kunne hepatitis B -virus blive aktiv igen under eller efter behandling af hepatitis C -virus med Olysio. Hepatitis B -virus, der bliver aktiv igen (kaldet reaktivering), kan forårsage alvorlige leverproblemer, herunder leversvigt og død. Din sundhedsudbyder overvåger dig, hvis du er i fare for hepatitis B -virusreaktivering under behandlingen og efter at du holder op med at tage Olysio. Olysio -kombinationsbehandling med sofosbuvir (Sovaldi®) kan resultere i bremsering af hjerterytmen (puls) sammen med andre symptomer, når det tages med Amiodarone (Cordarone® Nexterone® Pacerone®), en medicin, der bruges til at behandle visse hjerteproblemer.

• Hvis du tager Olysio med sofosbuvir og amiodaron, og du får et af følgende symptomer, eller hvis du har en langsom hjerterytme, skal du ringe til din sundhedsudbyder med det samme:
  • besvimende or near-besvimende
  • Brystsmerter af åndenød
  • svimmelhed eller fyr
  • forvirring eller hukommelsesproblemer
  • Svaghed ekstrem træthed

Olysio kan forårsage alvorlige leverproblemer hos nogle mennesker. Disse alvorlige leverproblemer kan føre til leversvigt eller død.

• Din sundhedsudbyder udfører muligvis blodprøver for at kontrollere din leverfunktion under behandling med Olysio.
• Din sundhedsudbyder kan muligvis bede dig om at stoppe med at tage Olysio, hvis du udvikler tegn og symptomer på leverproblemer.
• Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du udvikler nogen af ​​følgende symptomer, eller hvis de forværres under behandling med Olysio:
  • træthed
  • kvalme og vomiting
  • svaghed
  • guling af din hud eller øjne
  • Tab af appetit
  • Farveændringer i din afføring

Olysio -kombinationsbehandling kan forårsage udslæt og hudreaktioner til sollys. Disse udslæt og hudreaktioner på sollys kan være alvorlige, og du skal muligvis behandles på et hospital. Udslæt og hudreaktioner på sollys er mest almindelige i løbet af de første 4 uger af behandlingen, men kan ske når som helst under kombinationsbehandling med Olysio.

• Begræns sollyseksponering under behandling med Olysio.
• Brug solcreme og bær en hat -solbriller og beskyttelsesbeklædning under behandling med Olysio.
• Undgå brug af garvning af senge Sunlamps eller andre typer lysbehandling under behandling med Olysio.
• Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du får nogen af ​​følgende symptomer:
  • brændende rødme hævelse eller blemmer på din hud
  • Røde eller betændte øjne som Pink Eye (konjunktivitis)
  • mundsår eller mavesår

For mere information om bivirkninger se afsnittet Hvad er de mulige bivirkninger af Olysio?

Hvad er Olysio?

• Olysio er en receptpligtig medicin, der bruges med andre antivirale lægemidler til behandling af kronisk (varer lang tid) hepatitis C -virusgenotype 1 eller 4 infektion. Olysio bør ikke tages alene.
• Olysio er ikke for mennesker med visse typer leverproblemer.

Det vides ikke, om Olysio er sikker og effektiv hos børn under 18 år.

Hvad skal jeg fortælle min sundhedsudbyder, før jeg tager Olysio?

Før du tager Olysio, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• Har nogensinde haft hepatitis B -virusinfektion
• har andre leverproblemer end hepatitis C -virusinfektion
• har nogensinde taget medicin til behandling af hepatitis C -virusinfektion
• havde en levertransplantation
• modtager fototerapi
• har nogen anden medicinsk tilstand
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Det vides ikke, om Olysio vil skade din ufødte baby. Tag ikke Olysio i kombination med ribavirin, hvis du er gravid, eller din seksuelle partner er gravid.
  • Kvinder, der tager Olysio i kombination med ribavirin, bør undgå at blive gravid under behandlingen og i 6 måneder efter at have stoppet Ribavirin. Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du tror, ​​du kan være gravid eller blive gravid under behandling med Olysio i kombination med ribavirin.
  • Mænd og kvinder, der tager Olysio med ribavirin, bør læse ribavirin -medicin vejledning for vigtige graviditetsforpligtelse og information om infertilitet.
• er amning. Det vides ikke, om Olysio passerer ind i din modermælk. Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby under behandling med Olysio.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud. Nogle lægemidler kan interagere med Olysio. Dette kan få dig til at have for meget eller ikke nok Olysio eller andre medicin i din krop, hvilket kan påvirke den måde, Olysio eller dine andre medicin fungerer på eller kan forårsage bivirkninger. Opbevar en liste over dine medicin, og vis den til din sundhedsudbyder og apotek.

• Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om en liste over medicin, der interagerer med Olysio.
• Begynd ikke at tage en ny medicin uden at fortælle din sundhedsudbyder. Din sundhedsudbyder kan fortælle dig, om det er sikkert at tage Olysio med andre medicin.

Hvordan skal jeg tage Olysio?

• Tag Olysio nøjagtigt, som din sundhedsudbyder beder dig om at tage det. Skift ikke din dosis, medmindre din sundhedsudbyder fortæller dig det.
• Stop ikke med at tage Olysio, medmindre din sundhedsudbyder fortæller dig det. Hvis du tror, ​​at der er en grund til at stoppe med at tage Olysio tale med din sundhedsudbyder, før du gør det.
• Tag 1 Olysio -kapsel hver dag med mad.
• Sluge Olysio kapsler hele.
• Det er vigtigt, at du ikke går glip af eller springer over doser af Olysio under behandlingen.
• Tag ikke to doser af Olysio på samme tid for at kompensere for en ubesvaret dosis.
• Hvis du tager for meget Olysio, skal du ringe til din sundhedsudbyder med det samme eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum.

Hvad er de mulige bivirkninger af Olysio?

Olysio kan forårsage alvorlige bivirkninger, herunder:

• Hepatitis B -virusreaktivering. Se hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Olysio?

De mest almindelige bivirkninger af Olysio, når de bruges i kombination med sofosbuvir, inkluderer:

• træthed
• hovedpine
• kvalme

De mest almindelige bivirkninger af Olysio, når de bruges i kombination med peginterferon alfa og ribavirin inkluderer:

• Skinudslæt
• kløe
• kvalme

Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har nogen bivirkning, der generer dig, eller som ikke forsvinder.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Olysio. For mere information, spørg din sundhedsudbyder eller apotek.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare Olysio?

• Opbevar Olysio ved stuetemperatur under 30 ° C (30 ° C).
• Opbevar Olysio i den originale flaske for at beskytte den mod lys.

Hold Olysio og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv brug af Olysio

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke Olysio til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke din Olysio til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem.

Hvis du gerne vil have flere oplysninger om Olysio, skal du tale med din apotek eller sundhedsudbyder. Du kan bede din farmaceut eller sundhedsudbyder om information om Olysio, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

For mere information om Olysio, gå til www.olysio.com eller ring 1-800-526-7736.

Hvad er ingredienserne i Olysio?

Aktiv ingrediens: Simeprevir

Inaktive ingredienser: Kolloidal vandfri silica croscarmellose natriumlactose monohydrat magnesium stearat natrium lauryl sulfat. Den hvide kapsel indeholder gelatine og titandioxid (E171) og er trykt med blækholdig jernoxid sort (E172) og shellac (E904).