Simcor

Beskrivelse til Simcor

SIMCOR-tabletter indeholder niacin udvidet frigivelse (NIASPAN) og simvastatin i kombination. Simvastatin En hæmmer af HMG-CoA-reduktase og niacin er begge lipidændrende midler.

Niacin udvidet frigivelse

Niacin er nikotinsyre eller 3-pyridinecarboxylsyre. Niacin er et hvidt ikke -hybroskopisk krystallinsk pulver, der er meget opløseligt i vandkogende ethanol og propylenglycol. Det er uopløseligt i ethylether. Den empiriske formel af niacin er C ₆ H ₅ INGEN ₂ og its molecular weight is 123.11. Niacin has the following structural formula:

Simvastatin

Simvastatin is butanoic acid 22-dimethyl-123788a-hexahydro-3-7-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl]-1-naphthalenyl ester [1S-[1α3α7β8β(2S*4S*)-8aβ]]. Simvastatin is a white to off-white nonhygroscopic crystalline powder that is practically insoluble in water og freely soluble in chloroform methanol og ethanol. The empirical formula of Simvastatin is C ₂₅ H ₃₈ O ₅ og its molecular weight is 418.57. Simvastatin has the following structural formula:

SIMCOR er tilgængelig til oral administration som tabletter, der indeholder 500 mg niacin udvidet frigivelse (Niaspan) og 20 mg simvastatin (simcor 500/20 mg) 500 mg niacin udvidet udgivelse (niaspan) og 40 mg (niaspan) og 200 mg) 750 mg af niaspan) og 40 mg (niaspan) og 20 Mg simvastatin (SIMCOR 750/20 mg) 1000 mg niacin udvidet frigivelse (Niaspan) og 20 mg simvastatin (simcor 1000/20 mg) og 1000 mg niacin udvidet frigivelse (Niaspan) og 40 mg simvastatin (SIMCOR 1000/40 mg). Hver tablet indeholder følgende inaktive ingredienser: hypromellose povidon stearinsyre polyethylenglycol Butyleret hydroxyanisol FD

Er oxycodon eller hydrocodon stærkere?

Uses for Simcor

Terapi med lipidændrende midler skal kun være en komponent i multiple risikofaktorintervention hos individer med signifikant øget risiko for aterosklerotisk vaskulær sygdom på grund af hypercholesterolæmi. Lægemiddelterapi er indikeret som et supplement til diæt, når responsen på en diæt begrænset i mættet fedt og kolesterol og andre ikke -farmakologiske foranstaltninger alene har været utilstrækkelige.

Patienter med hypercholesterolæmi, der kræver modifikationer af lipidprofiler

Simcor

SimCor er indikeret for at reducere total-C LDL-C apo B ikke-HDL-C TG eller for at øge HDL-C hos patienter med primær hypercholesterolæmi og blandet dyslipidæmi, når behandling med simvastatin monoterapi eller Niacin-monoterapi med udvidet frigivelse anses for utilstrækkelig.

SIMCOR er indikeret for at reducere TG hos patienter med hypertriglyceridæmi, når behandling med simvastatin monoterapi eller niacin-monoterapi med udvidet frigivelse betragtes som utilstrækkelig.

Begrænsninger af brug

Ingen trinvis fordel ved SIMCOR på kardiovaskulær sygelighed og dødelighed ud over, der demonstrerede for simvastatin monoterapi og niacin monoterapi er blevet etableret.

Niacin forlænget frigivelse af en af ​​komponenterne i Simcor i doser på 1500-2000 mg/dag i kombination med simvastatin reducerede ikke forekomsten af ​​kardiovaskulære begivenheder mere end simvastatin i en randomiseret kontrolleret undersøgelse af patienter med hjerte-kar-sygdomme og betegner baseline LDL-C-niveauer af 74 mg pr. Deciliter [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Dosage for Simcor

Anbefalet dosering

Simcor skal tages som en enkelt daglig dosis ved sengetid med en snack med lavt fedtindhold. Patienter, der ikke i øjeblikket er på Niacin udvidet frigivelse, og patienter, der i øjeblikket er på andre niacinprodukter end Niacin udvidet frigivelse, skal starte Simcor på en enkelt 500/20 mg tablet dagligt ved sengetid. Patienter, der allerede tager simvastatin 20 til 40 mg, der har brug for yderligere styring af deres lipidniveauer, kan startes på en SIMCOR -dosis på 500/40 mg en gang dagligt ved sengetid [Se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]. The dose of niacin extendedrelease should not be increased by more than 500 mg daily every 4 weeks - see Table 1.

Tabel 1: Anbefalet niacin-dosering af udvidet frigivelse

Den anbefalede vedligeholdelsesdosis til SIMCOR er 1000/20 mg til 2000/40 mg (to 1000/20 mg tabletter) en gang dagligt afhængigt af patienttolerabilitet og lipidniveauer. Effektiviteten og sikkerheden af ​​doserne af SIMCOR større end 2000/40 mg dagligt er ikke undersøgt og anbefales derfor ikke.

Hvis SIMCOR-terapi afbrydes i en længere periode (> 7 dage), anbefales re-titrering som tolereret. Simcor -tabletter skal tages hel og bør ikke brækkes knust eller tygges inden sluge.

På grund af den øgede risiko for hepatotoksicitet med anden modificeret frigivelse (vedvarende frigivelse eller timerelase) skal Niacin-præparater eller øjeblikkelig frigivelse (krystallinsk) Niacin-simcor kun substitueres med ækvivalente doser af Niacin Extended-release (Niaspan).

Skylning [se Bivirkninger ] kan reduceres i frekvens eller sværhedsgrad ved forbehandling med aspirin op til den anbefalede dosis på 325 mg (taget ca. 30 minutter før simcor -dosis). Skylning af kløe og gastrointestinal nød reduceres også ved gradvist at øge dosis af niacin (se tabel 1) og undgå administration på tom mave. Samtidig alkoholiske varme drikke eller krydret mad kan øge bivirkningerne af skylning og kløe og bør undgås omkring simcor -indtagelsen.

Samtidig administration med andre stoffer

Patienter, der tager amiodarone amlodipin eller ranolazin

• Dosis Simcor bør ikke overstige 1000/20 mg/dag [se Advarsler og FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Kinesiske patienter tager Simcor

På grund af en øget risiko for myopati hos kinesiske patienter, der tager simvastatin 40 mg coadministreret med lipidmodificerende doser (≥ 1 g/dag niacin) af niacinholdige produkter, skal der anvendes til forsigtighed, når der ordinerer simkor i doser, der overstiger 1000/20 mg/dag til kinesiske patienter. Årsagen til den øgede risiko for myopati er ikke kendt. Det er også ukendt, om risikoen for myopati med samtidig administration af simvastatin med lipidmodificerende doser af niacinholdige produkter observeret hos kinesiske patienter gælder for andre asiatiske patienter [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Hvor leveret

Dosering Forms End Strengths

SIMCOR -tabletter er formuleret til oral administration i følgende styrkekombinationer:

Tabel 2: Simcor -tabletstyrker

Opbevaring og håndtering

SIMCOR 500 mg/20 mg 750 mg/20 mg og 1000 mg/20 mg tabletter fås som blå uskadte tabletter trykt med sort blæk og pakket i flasker med 90 tabletter. SIMCOR 500 mg/40 mg og 1000 mg/40 mg tabletter fås som mørkeblå uskelte tabletter trykt med hvidt blæk og pakket i flasker på 90 tabletter. Hver tablet er trykt på den ene side med A -logoet og et kodetummer, der er specifikt for tabletstyrken. Se nedenstående tabel:

Opbevaring

Opbevares ved kontrolleret stuetemperatur 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F).

Fremstillet af: Abbvie Ltd Barceloneta PR 00617 for Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 U.S.A. Revideret: marts 2013

Bivirkninger for Simcor

Oversigt

I en kontrolleret klinisk undersøgelse blev 14% af patienterne randomiseret til Simcor ophørt med terapi på grund af en bivirkning. Flushing-episoder (dvs. varme rødme kløe og/eller prikken) var de mest almindelige behandlingsfremkaldende bivirkninger, der forekom hos op til 59% af patienterne, der blev behandlet med SIMCOR. Spontane rapporter med niacin forlænget frigivelse og kliniske undersøgelser af SIMCOR antyder, at skylning kan ledsages af symptomer på svimmelhed eller synkope takykardi-hjertebanken, som åndenød i åndenød i brændende fornemmelse/hudforbrændingsfølelse og/eller ødemer.

Kliniske studier oplever

Simcor

Da kliniske undersøgelser udføres under vidt forskellige tilstande, kan bivirkningsrater observeret i de kliniske undersøgelser af et lægemiddel ikke sammenlignes direkte med hastigheder i de kliniske undersøgelser af et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

De nedenfor beskrevne sikkerhedsdata afspejler eksponering for SIMCOR hos 403 patienter i en kontrolleret undersøgelse i en periode på 6 måneder.

Skylning

Skylning (warmth redness itching og/or tingling) occurred in up to 59% of patients treated with SIMCOR. Skylning resulted in study discontinuation for 6.0% of patients.

Mere almindelige bivirkninger

Foruden skylning af bivirkninger, der forekommer hos ≥ 3% af patienterne (uanset efterforskerens årsagskårlighed), der er behandlet med SIMCOR, er vist i tabel 4 nedenfor:

Tabel 4: Bivirkninger, der forekommer hos ≥ 3% af patienterne i et kontrolleret klinisk forsøg

Atherothrombosis-intervention i metabolisk syndrom med lav HDL/høje triglycerider: indflydelse på globale sundhedsresultater (AIM-HIGH)

I AIM-høj involverende 3414 patienter (middelalder på 64 år 15% Kvinder 92% kaukasiere 34% med diabetes mellitus) med stabil tidligere diagnosticeret hjerte-kar-sygdom Alle patienter modtog simvastatin 40 til 80 mg pr. Dag plus ezetimibe 10 mg pr. Dag, hvis Mg/dag (n = 1718) eller matchende placebo (Ir niacin 100-150 mg n = 1696). Forekomsten af ​​de bivirkninger af blodsukkeret steg (NULL,4% mod 4,5%) og diabetes mellitus (NULL,6% mod 2,2%) var signifikant højere i Simvastatin Plus Niaspan -gruppen sammenlignet med Simvastatin Plus placebogruppen. Der var 5 tilfælde af rhabdomyolyse rapporteret 4 (NULL,2%) i Simvastatin Plus Niaspan Group og en ( <0,1%) in the Simvastatin plus placebo group [see Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Simvastatin

I præ-markedsføring af kontrollerede kliniske studier og deres åbne udvidelser (2423 patienter med gennemsnitlig opfølgningsvarighed på cirka 18 måneder), 1,4% af patienterne, blev afbrudt på grund af bivirkninger. De mest almindeligt rapporterede bivirkninger (forekomst> 1%) i simvastatin -kontrollerede kliniske forsøg var: hovedpine (NULL,5%) abdominal smerte (NULL,5%) forstoppelse (NULL,3%) øvre luftvejsinfektion (NULL,1%) diarré (NULL,9%) og flatulens (NULL,9%).

Andre kliniske studier

I et klinisk forsøg, hvor 12064 patienter med en historie med myokardieinfarkt blev behandlet med simvastatin (gennemsnitlig opfølgning 6,7 år) forekomsten af ​​myopati (defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller smerter med en serumkreatinkinase [CK]> 10 gange øvre grænse for normal [uln]) hos patienter på 80 mg/dag var ca. Forekomsten af ​​rhabdomyolyse (defineret som myopati med en CK> 40 gange ULN) hos patienter på 80 mg/dag var ca. 0,4% sammenlignet med 0% for patienter på 20 mg/dag. Forekomsten af ​​myopati inklusive rhabdomyolyse var højest i det første år og faldt derefter især i løbet af de efterfølgende behandlingsår.

Niacin udvidet frigivelse

I placebo-kontrollerede kliniske forsøg (n = 245) skyllede episoder var de mest almindelige behandlingsmæssige bivirkninger (op til 88% af patienterne) for Niacin udvidet frigivelse. Andre bivirkninger, der forekommer hos 5%eller større af patienter behandlet med Niacin Extended-Release, er hovedpine (9%) diarré (7%) kvalme (5%) rhinitis (5%) og dyspepsi (4%) ved en vedligeholdelsesdosis på 1000 mg dagligt.

Kliniske laboratorie abnormiteter

Simcor

Kemi

Forhøjelser i serumtransaminaser [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ] CK Fastende glukosesyresyrealkalisk phosphatase LDH amylase y-glutamyltranspeptidase bilirubin og reduktioner i fosfor og unormale skjoldbruskkirtelfunktionstest.

Hæmatologi

Reduktioner i blodpladetællinger og forlængelse af PT [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Oplevelse af postmarketing

Se også de fulde ordinerende oplysninger til Niacin Extended Release (NIASPAN) og Simvastatin -produkter.

Fordi nedenstående reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det generelt ikke muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Simvastatin

Følgende yderligere bivirkninger er blevet identificeret under postapproval brug af simvastatin. Hypersensitivity reaction including one or more of the following features: anaphylaxis angioedema lupus erythematous-like syndrome vasculitis purpura thrombocytopenia leucopenia hemolytic anemia positive ANA ESR increase eosinophilia arthritis photosensitivity chills toxic epidermal necrolysis erythema multiforme Stevens-Johnson syndrom urticaria feber dyspnø og arthralgi; Pancreatitis hepatitis dødelig og ikke-dødelig leverfejl kløe grystunke polymyositis dermatomyositis polymyalgi reumatica sen-brud Perifere neuropati erektil dysfunktion depression interstitial lung sygdom alopecia en række hudforandringer (f.eks. Hår/negle) Muskelkramper opkast ubehag.

Der har været sjældne rapporter om immunmedieret nekrotiserende myopati med statinbrug [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Der har været sjældne postmarkedsrapporter om kognitiv svækkelse (f.eks. Hukommelsestab glemsomhed amnesi Hukommelsesnedsættelse Forvækkelse) forbundet med statinbrug. Disse kognitive problemer er rapporteret for alle statiner. Rapporterne er generelt ikke -seriøse og reversible ved statinoptaget med variable tider til symptomdebut (1 dag til år) og symptomopløsning (median på 3 uger).

Niaspan

Følgende yderligere bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Niaspan efter godkendelse. Hypersensitivitetsreaktion inklusive en eller flere af følgende træk: Anafylaxis dyspnø angioødem tunge ødem larynx ødem ansigt ødem laryngismus; Tachycardia atrieflimmer Anden hjertearytmias Palpitationer Hypotension Postural hypotension Dizziness Synkope Flushing Brændende fornemmelse Hepatitis gulsot perifert ødem asteri nervøsitet søvnløshed migræne gigt og nedsat glukosetolerance.

Lægemiddelinteraktioner for Simcor

Ingen lægemiddelinteraktionsundersøgelser blev udført med SIMCOR. Imidlertid er følgende interaktioner blevet bemærket med de individuelle komponenter i SIMCOR:

Simvastatin

Stærke CYP3A4 -hæmmere Cyclosporin eller Danazol

Stærke CYP3A4-hæmmere: Simvastatin som flere andre hæmmere af HMG-CoA-reduktase er et substrat af CYP3A4. Simvastatin metaboliseres af CYP3A4, men har ingen CYP3A4 -hæmmende aktivitet; Derfor forventes det ikke at påvirke plasmakoncentrationerne af andre lægemidler, der metaboliseres af CYP3A4.

Forhøjede plasmaniveauer af HMG-CoA-reduktaseinhiberende aktivitet øger risikoen for myopati og rhabdomyolyse, især med højere doser SIMCOR [se Advarsler og FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ]. Concomitant use of drugs labeled as having a strong inhibitory effect on CYP3A4 is contraindicated [see Kontraindikationer ]. If treatment with itraconazole ketoconazole posaconazole erythromycin clarithromycin or telithromycin is unavoidable therapy with SIMCOR must be suspended during the course of treatment.

Selvom det ikke er undersøgt klinisk, har voriconazol vist sig at hæmme lovastatinmetabolisme In vitro (humane levermikrosomer). Derfor vil voriconazol sandsynligvis øge plasmakoncentrationen af ​​simvastatin. Det anbefales, at dosisjustering af SIMCOR overvejes under samtidig brug af voriconazol og simcor for at reducere risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Cyclosporin eller Danazol: Risikoen for myopati inklusive rhabdomyolyse øges ved samtidig administration af cyclosporin eller danazol. Derfor er samtidig brug af disse lægemidler kontraindiceret [se Kontraindikationer Advarsler og FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

hvor meget natrium er der i naproxen

Verapamil eller Diltiazem

Risikoen for myopati inklusive rhabdomyolyse øges ved samtidig administration af verapamil eller diltiazem med doser af simvastatin, der overstiger 10 mg. Fordi alle doser af SIMCOR indeholder simvastatin på over 10 mg samtidig brug af disse lægemidler er kontraindiceret [se Kontraindikationer Advarsler og FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

Lipidsænkende medikamenter, der kan forårsage myopati, når de gives alene

Gemfibrozil: kontraindiceret med Simcor [se Kontraindikationer og Advarsler og FORHOLDSREGLER ]. Andre fibrates: Combined use with SIMCOR should be avoided [see Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Amlodipin eller jernbane

Risikoen for myopati inklusive rhabdomyolyse øges ved samtidig administration af amlodipin eller ranolazin [se Dosering og administration og Advarsler og FORHOLDSREGLER og Table 5 in Klinisk farmakologi ].

Propranolol

Hos raske mandlige frivillige var der et signifikant fald i gennemsnitlig Cmax, men ingen ændring i AUC for SIMVASTATIN -total og aktive hæmmere med samtidig administration af enkeltdoser af simvastatin og propranolol. Den kliniske relevans af denne konstatering er uklar. Farmakokinetikken for enantiomerer af propranolol blev ikke påvirket.

Digoxin

Samtidig administration af en enkelt dosis af digoxin hos raske frivillige, der modtog simvastatin, resulterede i en svag højde (mindre end 0,3 ng/ml) i digoxinkoncentrationer i plasma (målt ved en radioimmunoassay) sammenlignet med samtidig administration af placebo og digoxin. Patienter, der tager digoxin, skal overvåges korrekt, når SIMCOR initieres.

Coumarin antikoagulantia

Hos normale frivillige og hypercholesterolemiske patienter forstærkede simvastatin 20-40 mg/dag beskedent effekten af ​​coumarin-antikoagulanter siden protrombin-tiden rapporteret som internationalt normaliseret forhold (INR) steg fra en basislinje på henholdsvis 1,7 til 1,8 og fra 2,6 til 3,4 i de frivillige og patienter. Med andre reduktaseinhibitorer er der rapporteret klinisk tydelig blødning og/eller øget protrombintid hos nogle få patienter, der tager coumarin -antikoagulanter samtidig. Hos sådanne patienter bør protrombintid bestemmes, inden de starter SIMCOR og ofte nok under tidlig terapi til at sikre, at der ikke opstår nogen signifikant ændring af protrombintid. Når en stabil protrombintid er blevet dokumenteret, kan protrombin -gange overvåges med de intervaller, der normalt anbefales til patienter på coumarin -antikoagulantia. Hvis dosis af SIMCOR ændres eller afbrydes, skal den samme procedure gentages.

Colchicine

Tilfælde af myopati inklusive rhabdomyolyse er rapporteret med simvastatin coadminister med colchicin og forsigtighed bør udøves, når Simcor ordinerer med colchicine [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Niacin

Aspirin

Samtidig brug af aspirin kan reducere den metaboliske clearance af niacin. Den kliniske relevans af denne konstatering er uklar.

Antihypertensiv terapi

Niacin may potentiate the effects of ganglionic blocking agents og vasoactive drugs resulting in postural hypotension.

Galdesyre sekvestranter

En In vitro Undersøgelse blev udført med at undersøge den niacin-bindende kapacitet af colestipol og cholestyramin. Cirka 98% af den tilgængelige niacin var bundet til colestipol med 10 til 30% binding til cholestyramin. Disse resultater antyder, at 4 til 6 timer eller et så stort interval som muligt bør gå mellem indtagelse af galdesyre-bindende harpikser og indgivelse af SIMCOR.

Andre

Ernæringstilskud, der indeholder store doser af niacin eller beslægtede forbindelser, kan styrke de bivirkninger af SIMCOR.

Warnings for Simcor

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for SIMCOR

SIMCOR bør ikke erstattes med ækvivalente doser af øjeblikkelig frigivelse (krystallinsk) niacin. For patienter, der skifter fra niacin med øjeblikkelig frigivelse til SIMCOR-terapi med SIMCOR, skal der initieres ved 500/20 mg og passende titreres til den ønskede terapeutiske respons. Patienter, der allerede tager simvastatin 20-40 mg, der har brug for yderligere styring af deres lipidniveauer, kan startes på en SIMCOR-dosis på 500/40 mg en gang dagligt ved sengetid. Doser af SIMCOR større end 2000/40 mg anbefales ikke.

Dødelighed og koronar hjertesygdomme morbiditet

Atherothrombosis-interventionen i metabolisk syndrom med lav HDL/høje triglycerider: påvirkning af globale sundhedsresultater (målhøj) forsøg var et randomiseret placebokontrolleret forsøg med 3414 patienter med stabil tidligere diagnosticeret hjerte-kar-sygdom. Gennemsnitlige baseline-lipidniveauer var LDL-C 74 mg/dL HDL-C 35 mg/dl ikke-HDL-C 111 mg/dL og median triglyceridniveau på 163-177 mg/dl. Fireoghalvfjerds procent af patienterne var på baggrundsstatinterapi, inden de gik ind i forsøget. Alle deltagere modtog simvastatin 40 til 80 mg pr. Dag plus ezetimibe 10 mg pr. Dag, hvis det var nødvendigt for at opretholde et LDL-C-niveau på 40-80 mg/dL og blev randomiseret til at modtage niacin udvidede release-tabletter 1500-2000 mg/dag (n = 1718) eller matchende placebo (niacin øjeblikkelige release-tabletter 100-150 mg N = 1696).

On-behandlingslipidændringer ved to år for LDL-C var -12,0% for Simvastatin plus niacin-gruppen med udvidet frigivelse og -5,5% for Simvastatin Plus placebogruppen. HDL-C steg med 25,0% til 42 mg/dL i Simvastatin plus niacin-gruppen med udvidet frigivelse og med 9,8% til 38 mg/dl i Simvastatin Plus Placebo Group (P <0.001). Triglyceride levels decreased by 28,6% in the Simvastatin plus niacin extended-release group og by 8.1% in the Simvastatin plus placebo group.

Det primære resultat var en ITT-sammensætning af den første undersøgelse forekomst af koronar hjertesygdom død ikke-dødelig myokardieinfarkt iskæmisk slagtilfælde hospitalisering til akut koronar syndrom eller symptomdrevet koronar eller cerebral revaskulariseringsprocedurer. Forsøget blev stoppet efter en gennemsnitlig opfølgningsperiode på 3 år på grund af manglende effektivitet. Det primære resultat forekom hos 282 patienter i Simvastatin plus niacin-gruppen med udvidet frigivelse (NULL,4%) og hos 274 patienter i Simvastatin plus placebogruppe (NULL,2%) (HR 1,02 [95%CI 0,87-1,21] P = 0,79.

I en ITT-analyse var der 42 tilfælde af første forekomst af iskæmisk slagtilfælde rapporteret 27 (NULL,6%) i simvastatin plus niacin udvidet frigivelse-gruppe og 15 (NULL,9%) i SIMVASTATIN plus placebogruppe et ikke-statistisk signifikant resultat (HR 1,79 [95%CI = 0,95-3,36] P = 0,071). Onschemic-begivenhederne på behandlingen var 19 for Simvastatin plus niacin-gruppen med udvidet frigivelse og 15 for Simvastatin Plus Placebogruppen [Se Bivirkninger ].

Myopati/rhabdomyolyse

Simvastatin

Simvastatin occasionally causes myopathy manifested as muscle pain tenderness or weakness with creatine kinase (CK) above ten times the upper limit of normal (ULN). Myopathy sometimes takes the form of rhabdomyolysis with or without acute renal failure secondary to myoglobinuria og rare fatalities have occurred. The risk of myopathy is increased by high levels of HMG-CoA reductase inhibitory activity in plasma.Predisposing factors for myopathy include advanced age ( ≥ 65 years) female gender uncontrolled hypothyroidism og renal impairment.

Risikoen for myopati/rhabdomyolyse er dosisrelateret. I en klinisk forsøgsdatabase, hvor 41413 patienter blev behandlet med SIMVASTATIN med 24747 (ca. 60%), hvoraf var indskrevet i undersøgelser med en median opfølgning på mindst 4 år, var forekomsten af ​​myopati ca. 0,03% og 0,08% ved 20 og 40 mg/dag. Forekomsten af ​​myopati med 80 mg (NULL,61%) var uforholdsmæssigt højere end den, der blev observeret i de nedre doser. I disse forsøg blev patienterne omhyggeligt overvåget, og nogle interagerende medicinske produkter blev udelukket.

I et klinisk forsøg, hvor 12064 patienter med en historie med myokardieinfarkt blev behandlet med Zocor (gennemsnitlig opfølgning 6,7 år) forekomsten af ​​myopati (defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller smerter med en serumkreatinkinase [CK]> 10 gange øvre grænse for normal [uln]) hos patienter på 80 mg/dag blev ca. 0,9% sammenlignet med 0,02% for patienter på 20 MG/20 MG/dag; Forekomsten af ​​rhabdomyolyse (defineret som myopati med en CK> 40 gange ULN) var ca. 0,4% hos patienter på 80 mg/dag sammenlignet med 0% for patienter på 20 mg/dag. Forekomsten af ​​myopati inklusive rhabdomyolyse var højest i det første år og faldt derefter især i løbet af de efterfølgende behandlingsår. I dette forsøg blev patienterne omhyggeligt overvåget, og nogle interagerende medicinske produkter blev udelukket.

Der har været sjældne rapporter om immunmedieret nekrotisering af myopati (IMNM) en autoimmun myopati som sammenføjet med statinbrug. IMNM er kendetegnet ved: proximal muskelsvaghed og forhøjet serumkreatinkinase, der vedvarer på trods af ophør af statinbehandling; Muskelbiopsi, der viser nekrotisering af myopati uden signifikant betændelse; Forbedring med immunsuppressive midler.

Alle patienter, der starter terapi med SIMCOR, eller hvis dosis af SIMCOR øges, bør rådes om risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse og fortælles om at rapportere omgående enhver uforklarlig muskelsmerterhed eller svaghed, især hvis de ledsages af ondskab eller feber, eller hvis muskelskilt og symptomer fortsætter efter ophørte simcor. SIMCOR -terapi skal ophøres med det samme, hvis myopathyis diagnosticeres eller mistænkes. I de fleste tilfælde øges muskelsymptomer og CK, der blev løst, når behandlingen straks blev afbrudt. Periodiske CK -bestemmelser kan overvejes hos patienter, der starter terapi med SIMCOR, eller hvis dosis øges, men der er ingen sikkerhed for, at sådan overvågning vil forhindre myopati.

Mange af de patienter, der har udviklet rhabdomyolyse på terapi med simvastatin, har haft komplicerede medicinske historier, herunder nyreinsufficiens normalt som en konsekvens af langvarig diabetes mellitus. Sådanne patienter fortjener tættere overvågning. SIMCOR -terapi skal afbrydes, hvis der forekommer markant forhøjede CPK -niveauer, eller myopati diagnosticeres eller mistænkes. Simcor -terapi bør også midlertidigt tilbageholdes hos enhver patient, der oplever en akut eller alvorlig tilstand, der disponerer for udviklingen af ​​nyresvigt sekundært til rhabdomyolyse, f.eks. sepsis; hypotension; større operation; trauma; alvorlige metaboliske endokrine eller elektrolytforstyrrelser; eller ukontrolleret epilepsi.

Lægemiddelinteraktioner

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges med høje niveauer af statinaktivitet i plasma. Simvastatin metaboliseres af cytochrome P450 isoform 3A4. Visse lægemidler, der hæmmer denne metaboliske vej, kan hæve plasmaniveauerne af simvastatin og kan øge risikoen for myopati. Disse inkluderer itraconazol -ketoconazol og posaconazol Makrolidantibiotika erythromycin og clarithromycin og ketolidantibiotikumtelitromycin HIV -proteaseinhibitorer Boceprevir Telaprevir Den antidepressive nefazodon eller store mængder af grapefruitsaft (> 1 quart dagligt) og kombination af disse lægemidler, der var undertrykt, der er underlagt, der var med en lodpressemiddel. kontraindiceret. Hvis behandling med itraconazol ketoconazol posaconazol erythromycin clarithromycin eller telithromycin er uundgåelig terapi med simcor skal suspenderes i løbet af behandlingen [se Kontraindikationer og Lægemiddelinteraktioner ]. In vitro Undersøgelser har vist et potentiale for voriconazol til at hæmme metabolismen af ​​simvastatin. Justering af SIMCOR -dosis kan være nødvendig for at reducere risikoen for myopati/rhabdomyolyse, hvis voriconazol skal bruges samtidig med simvastatin [se Lægemiddelinteraktioner ].

Den kombinerede brug af SIMCOR med gemfibrozil cyclosporin eller danazol er kontraindiceret [se Kontraindikationer og Lægemiddelinteraktioner ].

Den kombinerede anvendelse af SIMCOR med verapamil eller diltiazem er kontraindiceret, fordi doseringer af simvastatin ikke skal overstige 10 mg, når disse lægemidler administreres, og alle doser af SIMCOR indeholder simvastatin på over 10 mg [se Kontraindikationer og Lægemiddelinteraktioner ].

Den kombinerede anvendelse af SIMCOR med medikamenter, der forårsager myopati/rhabdomyolyse, når de gives alene, såsom fibrater, bør undgås [se Lægemiddelinteraktioner ].

Tilfælde af myopati inklusive rhabdomyolyse er rapporteret med simvastatin coadminister med colchicin og forsigtighed bør udøves, når Simcor ordinerer med colchicine [se Lægemiddelinteraktioner ].

Fordelene ved den kombinerede anvendelse af simcor med amlodipin eller ranolazin skal vejes omhyggeligt mod de potentielle risici ved kombination [se Lægemiddelinteraktioner ]. Periodic CK determinations may be considered in patients starting therapy with or increasing the dose of these agents but there is no assurance that such monitoring will prevent myopathy.

Tilfælde af myopati inklusive rhabdomyolyse er blevet observeret med simvastatin coadministreret med lipidmodificerende doser (≥ 1 g/dag niacin) af niacinholdige produkter. I en igangværende dobbeltblind randomiserede hjerte-kar-resultater identificerede et uafhængigt sikkerhedsovervågningsudvalg, at forekomsten af ​​myopati er højere i kinesisk sammenlignet med ikke-kinesiske patienter, der tager simvastatin 40 mg, der administreres med lipidmodificerende doser af et niacinholdigt produkt. Forsigtighed skal bruges, når der ordineres SIMCOR i doser, der overstiger 1000/20 mg/dag til kinesiske patienter. Det er ukendt, om risikoen for myopati med samtidig administration af simvastatin med lipidmodificerende doser af niacincontaining -produkter observeret hos kinesiske patienter gælder for andre asiatiske patienter [se Dosering og administration ].

Ordinering af anbefalinger til interagerende agenter er sammenfattet i tabel 3 [se også Dosering og administration Kontraindikationer Lægemiddelinteraktioner Klinisk farmakologi ].

Tabel 3: Lægemiddelinteraktioner forbundet med øget risiko for myopati/rhabdomyolyse

Simcor

Myopati og/eller rhabdomyolyse er rapporteret, når simvastatin anvendes i kombination med lipidændrende doser (≥ 1 gram/dag) niacin. Læger, der overvejer brugen af ​​SIMCOR En kombination af simvastatin og niacin udvidet frigivelse (NIASPAN) bør veje de potentielle fordele og risici og bør omhyggeligt overvåge for tegn og symptomer på muskelsmerter og svaghed, især i den første behandlingsmåned eller i en periode med opadgående doseringstitrering af enten medikament. Periodisk bestemmelse af serumkreatinkinase (CK) bestemmelser kan overvejes i sådanne situationer, men der er ingen sikkerhed for, at sådan overvågning vil forhindre myopati.

Patienter, der starter terapi med SIMCOR, bør rådes om risikoen for myopati og beder om at rapportere omgående uforklarlig muskelsmerterhed eller svaghed. Et CK -niveau over ti gange den øvre grænse for normal (ULN) hos en patient med uforklarlige muskelsymptomer indikerer myopati. SIMCOR -terapi skal afbrydes, hvis myopati diagnosticeres eller mistænkes.

Hos patienter med komplicerede medicinske historier, der disponerer for rhabdomyolyse, såsom meisal insufficiens -dosis eskalering kræver forsigtighed. Da der ikke er nogen kendte negative konsekvenser af kort afbrydelse af terapibehandling med SIMCOR, skal også stoppes i et par dage før valgfri større kirurgi, og når enhver større akut medicinsk eller kirurgisk tilstand overvåger (f.eks. Sepsis hypotension dehydrering af større kirurgi traumer alvorlig metabolisk endokrine og elektrolytforstyrrelser eller ukontrollerede beslaglæggelser).

Leverdysfunktion

Tilfælde af svær lever-toksicitet, herunder fulminant levernekrose, har forekommet hos patienter, der har substitueret vedvarende frigivelse (modificeret-release tidsbestemt frigivelse) Niacin-produkter med umiddelbarhed (krystallinsk) niacin i ækvivalente doser. Patienter, der tidligere har modtaget andre niacinprodukter end niacin udvidet frigivelse (NIASPAN), skal startes på SIMCOR ved den lavest anbefalede startdosis [se Dosering og administration ].

Simcor skal bruges med forsigtighed hos patienter, der forbruger betydelige mængder alkohol og/eller har en tidligere historie med leversygdom. Aktiv leversygdom eller uforklarlige transaminaseforhøjelser er kontraindikationer til brugen af ​​SIMCOR [se Kontraindikationer ].

Niacin extended-release (NIASPAN) og Simvastatin can cause abnormal liver tests. In a Simvastatincontrolled 24 week study with SIMCOR in 641 patients there were no persistent increases (to more than 3x the ULN) in serum transaminases. In three placebo-controlled clinical studies of niacin extended-release patients with normal serum transaminases levels at baseline did not experience any transaminase elevations greater than 3x the ULN. Persistent increases (to more than 3x the ULN) in serum transaminases have occurred in approximately 1% of patients who received Simvastatin in clinical studies. When drug treatment was interrupted or discontinued in these patients the transaminases levels usually fell slowly to pretreatment levels. The increases were not associated with gulsot or other clinical signs or symptoms. There was no evidence of hypersensitivity.

Det anbefales, at der opnås leverenzymtest, inden behandling af terapi med SIMCOR og gentages som klinisk indikeret. Der har været sjældne postmarkedsrapporter om dødelige og ikke-dødelige leverfejl hos patienter, der tager statiner, herunder simvastatin. Hvis alvorlig leverskade med kliniske symptomer og/eller hyperbilirubinæmi eller gulsot forekommer under behandling med SIMCOR, afbryder straks terapi. Hvis en alternativ etiologi ikke findes, skal du ikke genstarte SIMCOR. Bemærk, at alt kan komme ud af muskler, der derfor stiger med CK, kan indikere myopati [se Myopati/rhabdomyolyse ].

Laboratorie abnormiteter

Stigning i blodsukker

Niacin treatment can increase fasting blood glucose. In a Simvastatincontrolled 24-week study with SIMCOR the change from baseline in glycosylated hemoglobin levels was 0.2% for SIMCOR-treated patients og 0.2% for Simvastatin-treated patients. Diabetic or potentially diabetic patients should be observed closely during treatment with SIMCOR particularly during the first few months of therapy. Adjustment of diet og/or hypoglycemic therapy or discontinuation of SIMCOR may be necessary.

Reduktion i blodpladetælling

Niacin can reduce platelet count. In a Simvastatin-controlled 24-week study with SIMCOR the mean percent change from baseline for patients treated with 2000/40 mg daily was - 5.6%.

Forøgelse i protrombintid (PT)

Niacin can cause small increases in PT. In a Simvastatin-controlled 24-week study with SIMCOR this effect was not seen.

Stigning i urinsyre

Forhøjede urinsyreniveauer er forekommet med niacin -terapi. I en simvastatincontrolleret 24-ugers undersøgelse med SIMCOR blev denne effekt ikke set. Ikke desto mindre skal patienter, der er disponeret for gigt -simcor -terapi, bruges med forsigtighed.

Fald i fosfor

Små dosisrelaterede reduktioner i fosforniveauer blev set i kliniske studier med niacin. I en simvastatin-kontrolleret 24-ugers undersøgelse med SIMCOR blev denne effekt ikke set.

Endokrin funktion

Stigninger i HbA1c og fastende serumglukoseniveauer er rapporteret med HMG-CoA-reduktaseinhibitorer inklusive simvastatin.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Der er ikke udført nogen undersøgelser med SIMCOR vedrørende carcinogenese -mutagenese eller forringelse af fertiliteten.

Niacin

Niacin administered to mice for a lifetime as a 1% solution in drinking water was not carcinogenic. The mice in this study received approximately 6 to 8 times a human dose of 3000 mg/day as determined on a mg/m² basis. Niacin was negative for mutagenicity in the Ames test. No studies on impairment of fertility have been performed.

Simvastatin

I en 72-ugers carcinogenicitetsundersøgelsesmus blev der administreret daglige doser af simvastatin på 25 100 og 400 mg/kg kropsvægt, hvilket resulterede i gennemsnitlige plasmamedicin på ca. 1 4 og 8 gange højere end det gennemsnitlige humane plasmamedicinske niveau (som total hæmmende aktivitet baseret på AUC) efter en 80 mg oral dosis. Levercarcinomer blev signifikant forøget hos kvinder med høj dosis og midtand med høj dosis med en maksimal forekomst på 90% hos mænd. Forekomsten af ​​adenomer af leveren blev signifikant forøget i midten og højdosis hunner. Lægemiddelbehandling øgede også forekomsten af ​​lungeadenomer i midten af ​​og højdosis mænd og kvinder. Adenomer af den hårderiske kirtel (en kirtel af gnavere) var signifikant højere hos højdosismus end i kontroller. Der blev ikke observeret noget bevis for en tumorigen virkning ved 25 mg/kg/dag.

I en separat 92-ugers carcinogenicitetsundersøgelse i mus i doser op til 25 mg/kg/dag blev der ikke observeret noget bevis for en tumorigen virkning (gennemsnitlige plasmamedicinske niveauer var 1 gange højere end mennesker, der blev givet 80 mg simvastatin som målt ved AUC). I en to-årig undersøgelse af rotter ved 25 mg/kg/dag var der en statistisk signifikant stigning i forekomsten af ​​skjoldbruskkirtelfollikulære adenomer hos hunrotter, der blev udsat for ca. 11 gange højere niveauer af simvastatin end hos mennesker, der blev givet 80 mg simvastatin (som målt ved AUC). En anden to-årig rotte-carcinogenicitetsundersøgelse med doser på 50 og 100 mg/kg/dag producerede hepatocellulære adenomer og carcinomer (i kvindelige rotter i begge doser og hos mænd ved 100 mg/kg/dag). Skjoldbruskkirtelfollikulære celle -adenomer blev forøget hos mænd og kvinder i begge doser; Skjoldbruskkirtelfollikulære cellekarcinomer blev forøget hos kvinder ved 100 mg/kg/dag. Den øgede forekomst af skjoldbruskkirtel neoplasmer ser ud til at være i overensstemmelse med fund fra andre HMG-CoA-reduktaseinhibitorer. Disse behandlingsniveauer repræsenterede plasma -lægemiddelniveauer (AUC) på ca. 7 og 15 gange (mænd) og 22 og 25 gange (hunner) den gennemsnitlige eksponering for human plasmamedicin efter en daglig dosis på 80 mg.

Hvad er fordelene ved øl

Der blev ikke observeret noget bevis for mutagenicitet i en mikrobiel mutagenicitet (AMES) -test med eller uden rotte- eller muselevermetabolisk aktivering. Derudover blev der ikke observeret noget bevis for skader på genetisk materiale i en In vitro Alkalisk elueringsassay ved hjælp af rottehepatocytter en V-79 pattedyrcelle-fremmådende mutationsundersøgelse en In vitro Kromosomafvigelsesundersøgelse i CHO -celler eller en forgæves Kromosomal aberrationsassay i museknoglemarv. Der var nedsat fertilitet hos hanrotter behandlet med simvastatin i 34 uger ved 25 mg/kg kropsvægt (4 gange det maksimale humane eksponeringsniveau baseret på AUC hos patienter, der modtog 80 mg/dag); Imidlertid blev denne virkning ikke observeret under en efterfølgende fertilitetsundersøgelse, hvor simvastatin blev administreret på dette samme dosisniveau til hanrotter i 11 uger (hele cyklus af spermatogenese inklusive epididymal modning). Ingen mikroskopiske ændringer blev observeret i testiklerne fra rotter fra begge undersøgelser. Ved 180 mg/kg/dag (som producerer eksponeringsniveauer 22 gange højere end dem hos mennesker, der tager 80 mg/dag baseret på overfladeareal mg/m²) seminiferøs tubule degeneration (nekrose og tab af spermatogent epitel) blev observeret. Hos hunde var der lægemiddelrelateret testikelatrofi nedsat spermatogenese spermatocytisk degeneration og gigantisk celledannelse ved 10 mg/kg/dag (ca. 2 gange den menneskelige eksponering baseret på AUC ved 80 mg/dag). Den kliniske betydning af disse fund er uklar.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Category X - [see Kontraindikationer ]

Simcor er kontraindiceret hos kvinder, der er eller kan blive gravide. Lipid -sænkning af medikamenter giver ingen fordel under graviditet, fordi der er behov for kolesterol og kolesterolderivater til normal føtaludvikling. Serumcholesterol og triglycerider stiger under normal graviditet. Aterosklerose er en kronisk proces, og seponering af lipidsænkende medikamenter under graviditet skal have ringe indflydelse på langsigtede resultater af primær hypercholesterolæmi-terapi. Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede undersøgelser af SIMCOR-brug under graviditet; Der er dog sjældne rapporter om medfødte afvigelser hos spædbørn, der er udsat for HMG-CoA-reduktaseinhibitorer i utero. Dyreproduktionsundersøgelser af simvastatin hos rotter og kaniner viste ingen tegn på teratogenicitet. Simcor kan forårsage føtal skade, når den administreres til en gravid kvinde. Hvis SIMCOR bruges under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid, mens dette lægemiddel tager patienten, skal patienten vurderes af den potentielle fare for fosteret.

SIMCOR indeholder simvastatin (en HMG-CoA-reduktaseinhibitor) og niacin (nikotinsyre). Der er sjældne rapporter om medfødte afvigelser efter intrauterin eksponering for HMG-CoA-reduktaseinhibitorer. I en gennemgang af ca. 100 efterfølgende fulgte graviditeter hos kvinder udsat for simvastatin eller en anden strukturelt relaterede HMG-CoA-reduktaseinhibitor forekomsten af ​​medfødte anomalier spontane aborter og føtal dødsfald/dødfødsler oversteg ikke dem, der forventes i den generelle befolkning. Undersøgelsen var imidlertid kun i stand til at udelukke en 3- til 4 gange øget risiko for medfødte afvigelser over baggrundshastigheden. I 89% af disse tilfælde blev lægemiddelbehandling initieret før graviditet og blev afbrudt i første trimester, da graviditet blev identificeret. Det vides ikke, om niacin i doser, der bruges til lipidforstyrrelser, kan forårsage føtal skade, når de administreres til en gravid kvinde.

Simvastatin was not teratogenic in rats or rabbits at doses that resulted in 3 times the human exposure based on mg/m² surface area. However in studies with another structurally-related HMG-CoA reductase inhibitor skeletal malformations were observed in rats og mice. Enimal reproduction studies have not been conducted with niacin.

Kvinder af fødedygtige potentiale, der kræver SIMCOR -behandling for en lipidforstyrrelse, bør bruge effektiv prævention. Patienter, der prøver at blive gravid, skal kontakte deres receptpligtige for at diskutere at stoppe Simcor -behandling. Hvis graviditet forekommer, skal Simcor straks afbrydes.

Sygeplejerske mødre

It is not known whether simvastatin is excreted into human milk; however a small amount of another drug in this class does pass into breast milk. Niacin is excreted into human milk but the actual infant dose or infant dose as a percent of the maternal dose is not known. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants nursing mothers who require SIMCOR treatment should not breastfeed their infants. A decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue drug taking into account the importance of the drug to the mother [see Kontraindikationer ].

Pædiatrisk brug

SIMCOR's sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Der var 281 (NULL,8%) patienter i alderen 65 år og ældre behandlet med SIMCOR i fase III kliniske studier. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed og effektivitet mellem disse patienter og yngre patienter, men større følsomhed for nogle ældre personer kan ikke udelukkes. En farmakokinetisk undersøgelse med simvastatin viste det gennemsnitlige plasmaniveau af HMG-CoA-reduktaseinhiberende aktivitet, der var ca. 45% højere hos ældre patienter mellem 70-78 år sammenlignet med patienter mellem 18-30 år.

Fordi avanceret alder (≥ 65 år) er en disponerende faktor for myopati, herunder rhabdomyolyse -simcor, bør ordineres med forsigtighed hos ældre. I et klinisk forsøg med patienter behandlet med simvastatin 80 mg/dag havde patienter ≥ 65 år en øget risiko for myopati inklusive rhabdomyolyse sammenlignet med patienter <65 years of age [see Advarsler og FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

Køn

Data fra de kliniske forsøg antyder, at kvinder har en større hypolipidemisk respons end mænd ved ækvivalente doser af niacin udvidet frigivelse. Ingen konsistente kønsforskelle i effektivitet og sikkerhed blev observeret i SIMCOR -undersøgelser.

Nedskærmning af nyren

Der er ikke udført nogen farmakokinetiske undersøgelser hos patienter med nedsat nyrefunktion for SIMCOR. Der skal udvises forsigtighed, når SIMCOR administreres til patienter med nyresygdom. For patienter med alvorlig nyreinsufficiens skal Simcor ikke startes, medmindre patienten allerede har tolereret behandling med simvastatin i en dosis på 10 mg eller højere. Der skal udvises forsigtighed, når SIMCOR administreres til disse patienter, og de skal overvåges nøje.

Leverskrivning i leveren

Der er ikke udført nogen farmakokinetiske undersøgelser hos patienter med leverinsufficiens til SIMCOR [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Overdose Information for Simcor

Støttende foranstaltninger skal træffes i tilfælde af en overdosis. Dialzabiliteten af ​​niacin eller af simvastatin og dets metabolitter er ikke kendt.

Der er rapporteret om et par tilfælde af overdosering med simvastatin; Den maksimale dosis, der blev taget, var 3,6 g. Alle patienter kom sig uden følger.

Kontraindikationer for Simcor

Simcor er kontraindiceret under følgende betingelser:

• Aktiv leversygdom, der kan omfatte uforklarlige vedvarende forhøjninger i levertransaminase -niveauer [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Patienter med aktiv mavesårssygdom
• Patienter med arteriel blødning
• Samtidig administration af stærke CYP3A4 -hæmmere (f.eks. Itraconazol ketoconazol posaconazol HIV -proteaseinhibitorer Boceprevir Telaprevir erythromycin Clarithromycin Telithromycin og Nefazodon) [Se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Samtidig administration af gemfibrozil cyclosporin eller danazol [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Samtidig administration af Verapamil eller Diltiazem [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Kvinder, der er gravide eller kan blive gravide. Simcor kan forårsage føtal skade, når den administreres til en gravid kvinde. Serumcholesterol og triglycerider øges under normal graviditet og kolesterol eller kolesterolderivater er vigtige for føtaludvikling. Aterosklerose er en kronisk proces, og seponering af lipidsænkende medikamenter under graviditet skal have ringe indflydelse på langsigtede resultater af primær hypercholesterolæmi-terapi. Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede undersøgelser af SIMCOR-brug under graviditet; I sjældne rapporter blev der imidlertid observeret medfødte anomalier efter intrauterin eksponering for HMG-CoA-reduktaseinhibitorer. Hvis SIMCOR bruges under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid, mens dette lægemiddel skal vurderes af den potentielle fare for fosteret [se Brug i specifikke populationer ]. In rat og rabbit animal reproduction studies Simvastatin revealed no evidence of teratogenicity. There are no animal reproductive studies conducted with niacin.
• Nursing mothers. SIMCOR contains simvastatin and nicotinic acid. Nicotinic acid is excreted into human milk and it is not known whether simvastatin is excreted into human milk; however a small amount of another drug in this class does pass into breast milk. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants women who require SIMCOR treatment should not breastfeed their infants [see Brug i specifikke populationer ].
• Patienter med en kendt overfølsomhed over for enhver komponent i dette produkt. Overfølsomhedsreaktioner inklusive en af ​​flere af følgende bivirkninger er rapporteret for simvastatin og/eller niacin udvidet frigivelse: anafylaksisk angioødem urticaria feber dyspnø tunge ødemer larynx ødem ansigt ødemer perifere ødem laryngismus og flushing [se Bivirkninger ].

Klinisk farmakologi for Simcor

Handlingsmekanisme

Niacin

Niacin functions in the body after conversion to nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) in the NAD coenzyme system. The mechanism by which niacin alters lipid profiles is not completely understood og may involve several actions including partial inhibition of release of free fatty acids from adipose tissue og increased lipoprotein lipase activity (which may increase the rate of chylomicron triglyceride removal from plasma). Niacin decreases the rate of hepatic synthesis of VLDL-C og LDL-C og does not appear to affect fecal excretion of fats sterols or bile acids.

Simvastatin

Simvastatin is a prodrug og is hydrolyzed to its active ß-hydroxyacid form Simvastatin acid after administration. Simvastatin is a specific inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMGCoA) reductase the enzyme that catalyzes the conversion of HMG-CoA to mevalonate an early og rate-limiting step in the biosynthetic pathway for Kolesterol. In addition Simvastatin reduces VLDL og TG og increases HDL-C.

Farmakodynamik

En række kliniske studier har vist, at forhøjede niveauer af total-C LDL-C og APO B fremmer human åreforkalkning. Tilsvarende nedsatte niveauer af HDL-C er forbundet med udviklingen af ​​åreforkalkning. Epidemiologiske undersøgelser har konstateret, at kardiovaskulær sygelighed og dødelighed varierer direkte med niveauet for total-C og LDL-C og omvendt med niveauet af HDL-C.

Ligesom LDL-kolesterolberiget triglyceridrige lipoproteiner inklusive VLDL-mellemtæthed lipoprotein (IDL) og deres rester kan også fremme åreforkalkning. Forhøjet plasma-TG findes ofte i en triade med lave HDL-C-niveauer og små LDL-partikler såvel som i forbindelse med ikke-lipid metaboliske risikofaktorer for koronar hjertesygdom (CHD). Som sådan total plasma TG har ikke vist sig konsekvent at være en uafhængig risikofaktor for CHD. Endvidere er den uafhængige virkning af at hæve HDL-C eller sænke TG på risikoen for koronar og kardiovaskulær sygelighed og dødelighed ikke bestemt.

Simcor

SIMCOR reducerer total-C LDL-C ikke-HDL-C apo B TG og LP (A) niveauer og øger HDL-C hos patienter med primær hyperlipidæmi blandet dyslipidæmi eller hypertriglyceridæmi.

Niacin

Niacin (but not nicotinamide) in gram doses reduces LDL-C Apo b Lp(a) TG og Total-C og increases HDL-C. The magnitude of individual lipid og lipoprotein responses may be influenced by the severity og type of underlying lipid abnormality. The increase in HDL-C is associated with an increase in apolipoprotein A-I (Apo A-I) og a shift in the distribution of HDL subfractions. These shifts include an increase in the HDL2:HDL3 ratio og an elevation in lipoprotein A-I (Lp A-I an HDL-C particle containing only Apo A-I). Niacin treatment also decreases serum levels of apolipoprotein B-100 (Apo b) the major protein component of the very low-density lipoprotein (VLDL) og LDL fractions og of Lp(a) a variant form of LDL independently associated with coronary risk. In addition preliminary reports suggest that niacin causes favorable LDL particle size transformations although the clinical relevance of this effect requires further investigation.

Simvastatin

Simvastatin reduces elevated Total-C LDL-C Apo b og TG og increases HDL-C in patients with primary heterozygous familial og nonfamilial hyperKolesterolemia og mixed dyslipidemia. Simvastatin reduces Total-C og LDL-C in patients with homozygous familial hyperKolesterolemia. Simvastatin decreases VLDL Total-C/HDL-C ratio og LDL-C/HDL-C ratio.

Farmakokinetik

Absorption og biotilgængelighed

Simcor

Den relative biotilgængelighed af niacin (nicotinuric acid Nua Cmax og total urinudskillelse som surrogat) simvastatin og simvastatinsyre blev evalueret under en let snack -forhold i raske frivillige (n = 42) efter administration af to 1000/20 mg simcor -tabletter. Niacin-eksponering (Cmax og AUC) efter SimCor svarede til den for en niacin-formulering af udvidet frigivelse. Simvastatin og simvastatinsyre AUC efter SIMCOR steg imidlertid med henholdsvis 23% og 41% sammenlignet med dem fra en simvastatin øjeblikkelig frigivelsesformulering. Den gennemsnitlige tid til Cmax (Tmax) for niacin varierede fra 4,6 til 4,9 timer og simvastatin fra 1,9 til 2,0 timer. Efter administration af 2 x 1000/20 mg simcor Den gennemsnitlige Cmax Tmax og AUC (0-T) for simvastatinsyreaktiv metabolit af simvastatin var henholdsvis 3,29 ng/ml 6,56 timer og 30,81 ng.hr/ML.

Bioækvivalens er ikke blevet evalueret mellem forskellige SIMCOR -doseringsstyrker undtagen mellem 1000/40 og 500/20 mg. SIMCOR -tabletter 1000/40 mg og 500/20 mg var bioækvivalente efter en enkelt dosis på 2000/80 mg. Derfor bør doseringsstyrker af SIMCOR ikke betragtes som udskiftelig undtagen mellem disse to styrker.

Niacin

På grund af omfattende og mættelige første-pass metabolisme er niacinkoncentrationer i den generelle cirkulation dosisafhængig og meget variabel. Den maksimale steady-state niacin-koncentration var 0,6 4,9 og 15,5 mcg/ml efter doser på 1000 1500 og 2000 mg Niaspan en gang dagligt (givet som to 500 mg to 750 mg og to 1000 mg tabletter). For at reducere risikoen for gastrointestinal forstyrret administration af niacin anbefales det måltid med et fedtfattigt måltid eller snack.

Simvastatin

Da simvastatin gennemgår omfattende første-pass-ekstraktion i leveren er tilgængeligheden af ​​lægemidlet til den generelle cirkulation lav ( <5%). Peak plasma concentrations of both active og Total hæmmers were attained within 1.3 to 2.4 hours postdose. Following an oral dose of ¹⁴ C-mærket simvastatin i mand-plasmakoncentration af total radioaktivitet (Simvastatin Plus ¹⁴ C-metabolitter) toppede 4 timer og faldt hurtigt til ca. 10% af top med 12 timer efter dosering. I forhold til den fastende tilstand blev plasmaprofilen af ​​hæmmere ikke påvirket, når simvastatin blev administreret umiddelbart før en amerikansk hjerteforening anbefalede lavt fedtfattig måltid.

Metabolisme

Simcor

Efter administration af simcor niacin og simvastatin gennemgår hurtig og omfattende første-pass metabolisme som beskrevet i følgende niacin- og simvastatin-sektioner. Efter administration af 2 x 1000/20 mg simcor hos raske frivillige 10,2% 10,7% og 29,5% af den indgivne niacindosis blev udvundet i urin som henholdsvis niacin-metabolitter NUA N-methylnicotinamid (MNA) og N-methyl-2-pyridon-5-carboxamid (2Py). Efter administration af 2 x 1000/20 mg simcor Den gennemsnitlige Cmax Tmax og AUC (0-T) for simvastatin-metabolit-simvastatinsyre var henholdsvis 3,29 ng/ml 6,56 timer og 30,81ng · HR/ml.

Niacin

Niacin undergoes rapid og extensive first-pass metabolism that is dose-rate specific og at the doses used to treat dyslipidemia saturable. In humans one pathway is through a simple conjugation step with glycine to form NUA. NUA is then excreted although there may be a small amount of reversible metabolism back to niacin. The other pathway results in the formation of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD). It is unclear whether nicotinamide is formed as a precursor to or following the synthesis of NAD. Nicotinamide is further metabolized to at least MNA og nicotinamide-N-oxide NINGEN. MNA is further metabolized to two other compounds 2PY og N-methyl-4-pyridone-5- carboxamide (4PY). The formation of 2PY appears to predominate over 4PY in humans.

Simvastatin

Simvastatin is a substrate of CYP3A4. Simvastatin is a lactone that is readily hydrolyzed forgæves Til den tilsvarende ß-hydroxyacid er en potent hæmmer af HMG-CoA-reduktase. De vigtigste aktive metabolitter af simvastatin, der er til stede i humant plasma, er ß-hydroxyacid af simvastatin og dets 6'-hydroxy 6'-hydroxymethyl og 6'-exomethylenderivater.

Eliminering

Simcor

Efter 2 x 1000/20 mg SIMCOR -administration blev ca. 54% af den indgivne niacin -dosis udvundet i urin i 96 timer, da niacin og metabolitter, hvoraf 3,6% blev udvundet som niacin.

Efter SimCor-administration var den gennemsnitlige terminale plasmahalveringstid for simvastatin 4,2 til 4,9 timer, og for simvastatinsyre var 4,6 til 5,0 timer.

Niacin

Niacin og its metabolites are rapidly eliminated in the urine. Following single og multiple doses of 1500 to 2000 mg niacin approximately 53 to 77% of the niacin dose administered as NIASPAN was recovered in urine as niacin og metabolites; up to 7.7% of the dose was recovered in urine as unchanged niacin after multiple dosing with 2 x 1000 mg NIASPAN. The ratio of metabolites recovered in the urine was dependent on the dose administered.

Simvastatin

Simvastatin is excreted in urine based on studies in humans. Following an oral dose of ¹⁴ C-mærket simvastatin hos MAN 13% af dosis blev udskilt i urin og 60% i fæces.

Særlige befolkninger

En farmakokinetisk undersøgelse med simvastatin viste det gennemsnitlige plasmaniveau af HMG-CoA-reduktaseinhiberende aktivitet, der var ca. 45% højere hos ældre patienter mellem 70-78 år sammenlignet med patienter mellem 18-30 år.

Stabil tilstand plasmakoncentrationer af niacin og metabolitter efter administration af niacin udvidet frigivelse er generelt højere hos kvinder end hos mænd med størrelsen af ​​forskellen, der varierer med dosis og metabolit. Gendannelse af niacin og metabolitter i urin er imidlertid generelt ens for mænd og kvinder, der indikerer, at absorptionen er ens for begge køn. De kønsforskelle, der er observeret i plasmaniveauer af niacin og dets metabolitter, kan skyldes kønsspecifikke forskelle i metabolisk hastighed eller distributionsvolumen.

Farmakokinetiske undersøgelser med en statin, der har en lignende hovedrute for eliminering som Simvastatin, har antydet, at der for en given dosisniveau højere systemisk eksponering kan opnås hos patienter med alvorlig nyreinsufficiens (som målt ved kreatinin -clearance).

Lægemiddelinteraktion

Effekt af andre lægemidler på simvastatin

Tabel 5: Effekt af coadministerede lægemidler eller grapefrugtjuice på simvastatin -systemisk eksponering

Simvastatin Effect On Andre Drugs

I en undersøgelse af 12 raske frivillige havde simvastatin ved dosis på 80 mg ingen indflydelse på metabolismen af ​​sonde cytochrome P450 isoform 3A4 (CYP3A4) substrater midazolam og erythromycin. Dette indikerer, at simvastatin ikke er en hæmmer af CYP3A4 og derfor ikke forventes at påvirke plasmaniveauerne for andre lægemidler, der metaboliseres af CYP3A4.

Coadministration af simvastatin (40 mg QD i 10 dage) resulterede i en stigning i de maksimale gennemsnitlige niveauer af cardioaktivt digoxin (givet som en enkelt 0,4 mg dosis på dag 10) med ca. 0,3 ng/ml.

Niacin Effect On Andre Drugs

Niacin did not affect fluvastatin pharmacokinetics.

Når niaspan 2000 mg og lovastatin 40 mg blev co-administreret Niaspan øgede lovastatin Cmax og AUC med henholdsvis 2% og 14% og nedsatte lovastatinsyre Cmax og AUC med henholdsvis 22% og 2%. Lovastatin reducerede Niaspan biotilgængelighed med 2-3%.

Enimal Toxicology End/Or Pharmacology

Simcor

Der blev ikke udført nogen dyretoksikologi eller farmakologiske undersøgelser med SIMCOR.

Niacin

Der blev ikke udført nogen dyre-toksikologi eller farmakologiske undersøgelser med Niacin udvidet frigivelse.

Simvastatin

Optic nerve degeneration was seen in clinically normal dogs treated with simvastatin for 14 weeks at 180 mg/kg/day a dose that produced mean plasma drug levels about 12 times higher than the mean plasma drug level in humans taking 80 mg/day. A chemically similar drug in this class also produced optic nerve degeneration (Wallerian degeneration of retinogeniculate fibers) in clinically normal dogs in a dose-dependent fashion starting at 60 mg/kg/day a dose that produced mean plasma drug levels about 30 times higher than the mean plasma drug level in humans taking the highest recommended dose (as measured by total enzyme inhibitory activity). This same drug also produced vestibulocochlear Wallerian-like degeneration and retinal ganglion cell chromatolysis in dogs treated for 14 weeks at 180 mg/kg/day a dose that resulted in a mean plasma drug level similar to that seen with the 60 mg/kg/day dose.

Central Nervous System (CNS) vascular lesions characterized by perivascular hemorrhage and edema mononuclear cell infiltration of perivascular spaces perivascular fibrin deposits and necrosis of small vessels were seen in dogs treated with simvastatin at a dose of 360 mg/kg/day a dose that produced mean plasma drug levels that were about 14 times higher than the mean plasma drug levels in humans taking 80 mg/day. Similar CNS vascular lesions have been observed with several other drugs of this class.

Der var grå stær i hunrotter efter to års simvastatinbehandling med 50 og 100 mg/kg/dag (22 og 25 gange den menneskelige AUC ved henholdsvis 80 mg/dag) og i hunde efter tre måneder ved 90 mg/kg/dag (19 gange) og ved to år ved 50 mg/kg/dag (5 gange).

Reproduktive toksikologiske undersøgelser

Simvastatin was not teratogenic in rats at doses of 25 mg/kg/day or in rabbits at doses up to 10 mg/kg/day. These doses resulted in 3 times (rat) or 3 times (rabbit) the human exposure based on mg/m² surface area. However in studies with another structurally-related HMG-CoA reductase inhibitor skeletal malformations were observed in rats og mice.

Kliniske studier

Ændringer af lipidprofiler

Simcor

I en dobbeltblind randomiseret multicenter multinational aktivkontrolleret 24-ugers undersøgelse blev lipideffekterne af SIMCor sammenlignet med simvastatin 20 mg og 80 mg hos 641 patienter med type II hyperlipidæmi eller blandet dyslipidæmi. Efter en lipidkvalifikationsfase var patienterne berettigede til at gå ind i en af ​​to behandlingsgrupper. Hos gruppe A-patienter på simvastatin 20 mg monoterapi med forhøjede ikke-HDL-niveauer og LDL-C-niveauer ved mål pr. NCEP-retningslinjer blev randomiseret til en af ​​tre behandlingsarme: SIMCOR 1000/20 mg SIMCOR 2000/20 mg eller simvastatin 20 mg. Hos gruppe B-patienter på simvastatin 40 mg monoterapi med forhøjede ikke-HDL-niveauer pr. NCEP-retningslinjer uanset opnåelse af LDL-C-mål blev randomiseret til en af ​​tre behandlingsarme: SIMCOR 1000/40 mg Simcor 2000/40 mg eller Simvastatin 80 mg. Terapi blev initieret ved 500 mg dosis af SIMCOR og forøget med 500 mg hver fjerde uge. Patienter blev således titreret til 1000 mg dosis SIMCOR efter fire uger og til 2000 mg dosis af SIMCOR efter 12 uger. Alle patienter, der blev randomiseret til simvastatin-monoterapi, modtog 50 mg niacin med øjeblikkelig frigivelse dagligt i et forsøg på at forhindre, at undersøgelsen blev ublindet på grund af skylning i SIMCOR-grupperne. Patienter blev bedt om at tage en 325 mg aspirin 30 minutter før de tog dobbeltblind medicin for at hjælpe med at minimere skylningseffekter.

I gruppe A var den primære effektivitetsanalyse en sammenligning af den gennemsnitlige procentdelændring i ikke-HDL-niveauer mellem SIMCOR 2000/20 mg og simvastatin 20 mg grupper, og hvis statistisk signifikant, blev der foretaget en sammenligning mellem SIMCOR 1000/20 mg og simvastatin 20 mg grupper. I gruppe B var den primære effektivitetsanalyse en bestemmelse af, om den gennemsnitlige procentdel ændring i ikke-HDL i SIMCOR 2000/40 mg-gruppen var ikke-inferiør til den gennemsnitlige procentdelændring i SIMVASTATIN 80 mg-gruppen, og i bekræftende fald om den gennemsnitlige procent ændring i ikke-HDL i SIMCOR 1000/40 mg-gruppen var ikke-inferior til den gennemsnitlige procentdel ændring i SIMVASTATin 80 MG-gruppen.

I gruppe A var ikke-HDL-C-sænkning med SIMCOR 2000/20 og SIMCOR 1000/20 statistisk signifikant større end det opnåede med simvastatin 20 mg efter 24 uger (P <0.05; Table 6). The completion rate after 24 weeks was 72% for the SIMCOR arms og 88% for the Simvastatin 20 mg arm. In Group B the ikke-HDL-C lowering with SIMCOR 2000/40 og SIMCOR 1000/40 was non-inferior to that achieved with Simvastatin 80 mg after 24 weeks (Table 7). The completion rate after 24 weeks was 78% for the SIMCOR arms og 80% for the Simvastatin 80 mg arm.

Simcor var ikke overlegen Simvastatin til at sænke LDL-C i hverken gruppe A eller gruppe B. Simcor var imidlertid bedre end simvastatin i begge grupper i sænkning af TG og hævning af HDL (tabel 8 og 9).

Tabel 6: Ikke-HDL-behandlingsrespons efter 24-ugers behandling Middelprocentændring fra simvastatin 20 mg behandlet baseline

Tabel 7: Ikke-HDL-behandlingsrespons efter 24-ugers behandling Middelprocentændring fra simvastatin 40 mg behandlet baseline

Tabel 8: Gennemsnitlig procentvis ændring fra bas Eline til uge 24 i lipoprotein -lipidniveauer

Trazodon HCl 100 mg til søvn

Tabel 9: Gennemsnitlig procentvis ændring fra baseline til uge 24 i lipoprotein -lipidniveauer

Patient Information for Simcor

Patienter bør rådes til at overholde deres National Cholesterol Education Program (NCEP)- anbefalet diæt et regelmæssigt træningsprogram og periodisk test af et fastende lipidpanel.

Patienter skal rådes om stoffer, de ikke bør tage samtidig med simvastatin [se Kontraindikationer og Advarsler og FORHOLDSREGLER ]. Patients should also be advised to inform other healthcare professionals prescribing a new medication or increasing the dose of an existing medication that they are taking SIMCOR.

Muskelsmerter

Alle patienter, der starter terapi med SIMCOR, bør rådes om risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse og bedt om straks at rapportere enhver uforklarlig muskelsmerterhed eller svaghed, især hvis det ledsages af ubehag eller feber, eller hvis disse muskelegner eller symptomer fortsætter efter ophør af simcor. Risikoen for myopati inklusive rhabdomyolyse, der forekommer ved brug af SIMCOR, øges, når der tager visse typer medicin eller indtagende større mængder grapefrugtjuice. Patienter skal diskutere al medicin både recept og over disk med deres sundhedspersonale.

Leverenzymer

Det anbefales, at leverenzymtest udføres inden påbegyndelsen af ​​SIMCOR, og hvis der opstår tegn eller symptomer på leverskade. Alle patienter, der er behandlet med SIMCOR, skal rådes til hurtigt gulsot .

Doseringstid

Simcor-tabletter skal tages ved sengetid efter en fedtfattig snack. Administration på tom mave anbefales ikke.

Tabletintegritet

Simcor -tabletter bør ikke brækkes knust eller tygges, men bør sluges hel.

Dosering af afbrydelse

Hvis dosering afbrydes i nogen længere tid, skal deres læge kontaktes, inden der genstartes terapi; Re-titrering anbefales.

Skylning

Skylning is a common side effect of niacin therapy that may subside after several weeks of consistent SIMCOR use. Skylning may vary in severity og is more likely to occur with initiation of therapy or during dose increases. By dosing at bedtime flushing will most likely occur during sleep. However if awakened by flushing at night the patient should get up slowly especially if feeling dizzy feeling faint or taking blood pressure medications.

Brug af aspirin

At tage aspirin cirka 30 minutter før dosering kan minimere skylning.

Kost

For at undgå indtagelse af alkohol varme drikke og krydret mad omkring tidspunktet for at tage Simcor for at minimere skylning.

Kosttilskud

At underrette deres læge, hvis de tager vitaminer eller andre ernæringstilskud, der indeholder niacin eller nikotinamid.

Svimmelhed

For at underrette deres læge, hvis der opstår symptomer på svimmelhed.

Diabetikere

Hvis diabetiker for at underrette deres læge om ændringer i blodsukker.

Graviditet

Kvinder i den fødedygtige alder bør bruge en effektiv metode til fødselsbekæmpelse til at forhindre graviditet, mens de bruger SIMCOR. Diskuter fremtidige graviditetsplaner med din sundhedspersonale og diskuter, hvornår du skal stoppe Simcor, hvis du prøver at blive gravid. Hvis du er gravid, skal du stoppe med Simcor og ringe til din sundhedsperson.

Amning

Kvinder, der ammer, bør ikke bruge SIMCOR. Hvis du har en lipidforstyrrelse og ammer, skal du tale med dine sundhedspersonale om din lipidforstyrrelse, og om du skal amme dit spædbarn eller ej.