Tivicay

Beskrivelse til tivicay

Tivicay indeholder dolutegravir som dolutegravir natrium og hiv insti. Det kemiske navn på doluteGravir natrium er natrium (4R12AS) -9-{[(24-difluorophenyl) methyl] carbamoyl} -4-methyl68-dioxo-34681212a-hexahydro-2H-pyrido [1'2 ': 45] pyrazino [21-b] [13] OxaZin-7-eje. Den empiriske formel er c ₂₀ H ₁₈ F ₂ N ₃ De ₅ og molekylvægten er 441,36 g pr. Mol. Det har følgende strukturelle formel:

DoluteGravir natrium er et hvidt til lysegult pulver og er lidt opløseligt i vand.

Hver filmovertrukket tablet af tivicay til oral administration indeholder 10,5 26,3 eller 52,6 mg dolutegravir natrium, som svarer til henholdsvis 10 25 eller 50 mg dolutegravir fri syre og følgende inaktive ingredienser: d-mannitol mikrokrystallin cellulose povidon k29/32 sodium staret glycolate og sodium. Tabletfilmbelægningen indeholder de inaktive ingredienser jernoxidgul (kun 25 mg og 50 mg tabletter) makrogol/PEG polyvinylalkohol-dele hydrolyseret talkum og titandioxid.

Bruger til tivicay

Tivicay og Tivicay PD er angivet i kombination med andre antiretrovirale midler til behandling af HIV-1-infektion hos voksne (behandlingsnaiv eller -erfaret) og hos pædiatriske patienter (behandling-naive eller -erfarne, men integrase-strengoverførselsinhibitor [Insti] -Naive) i alderen mindst 4 uger og vi var mindst 3 kg [se på 3 kg [se på 3 kg [se, Mikrobiologi ].

Tivicay er indikeret i kombination med rilpivirin som et komplet regime til behandling af HIV-1-infektion hos voksne til erstatning for det aktuelle antiretrovirale regime hos dem, der er virologisk undertrykt (HIV-1 RNA mindre end 50 kopier/ml) på en stabil antiretroviral regimen i mindst 6 måneder uden historie om behandlingssvigt eller kendt underundersøgelser, der er forbundet med enten antiretroviral.

Dosering til tivicay

Anbefalet dosering hos voksne

Tivicay -tabletter kan tages med eller uden mad.

Tabel 1. Doseringsanbefalinger til tivicay -tabletter hos voksne patienter

Generel dosering og administrationsinstruktioner til pædiatriske patienter

Udskift ikke tivicay-tabletter og tivicay PD-tabletter til oral suspension på en milligram pr. Mille-basis på grund af forskellige farmakokinetiske profiler [se Advarsler og forholdsregler Klinisk farmakologi )]. Hvis du skifter fra tabletterne til tabletterne for oral ophæng, skal du følge den anbefalede dosering i tabel 3. Hvis du skifter fra tabletterne til oral ophæng til tabletterne, skal du følge den anbefalede dosering i tabel 4. Se administrationsinstruktioner i Yderligere administrationsinstruktioner .

Anbefalet dosering In Pædiatriske patienter Weighing 3 To 14 Kg

Den anbefalede vægtbaserede dosering af Tivicay PD-tabletter til oral suspension i Pædiatriske patienter, der vejer 3 til 14 kg (4 uger og ældre behandlingsnaiv eller behandlingsoplevet, men naiv til insti-behandling) er beskrevet i tabel 2.

Brug ikke tivicay -tabletter hos patienter, der vejer 3 til 14 kg. Se administrationsinstruktioner i Yderligere administrationsinstruktioner .

Tabel 2. Anbefalet dosering af Tivicay PD hos pædiatriske patienter 4 uger og ældre, der vejer 3 til 14 kg

Anbefalet dosering In Pædiatriske patienter Weighing 14 Kg Or Greater

For Pædiatriske patienter, der vejer 14 kg eller mere (4 uger og ældre behandlingsnaiv eller behandlingsoplevet, men naiv til insti-behandling) Administrer enten:

• Tivicay PD -tabletter til oral suspension (foretrækkes hos pædiatriske patienter, der vejer mindre end 20 kg) (tabel 3) eller
• Tivicay -tabletter til oral brug (tabel 4)

Tabel 3. Anbefalet dosering af Tivicay PD -tabletter til oral suspension hos pædiatriske patienter, der vejer 14 kg eller mere

Tabel 4. Anbefalet dosering af tivicay -tabletter hos pædiatriske patienter, der vejer 14 kg eller mere

Yderligere administrationsinstruktioner

Administrer tivicay -tabletter og tivicay PD -tabletter til oral suspension med eller uden mad.

Administrationsinstruktioner til Tivicay PD

Tyg ikke klip eller knus tivicay pd [se Brug til brug ]. Instruct patients (or instruct caregivers) to either:

• Sluge tabletterne til oral suspension hele (hvis der kræves mere end en tablet, sluger en tablet ad gangen for at reducere risikoen for kvælning) eller
• Spredes fuldt tabletterne til oral ophæng i 5 ml drikkevand (hvis du bruger 1 eller 3 tabletter til oral ophæng) eller 10 ml (hvis du bruger 4 5 eller 6 tabletter til oral suspension) i den medfølgende kop; Svirre suspensionen, så der ikke er nogen klumper tilbage. Efter fuld spredning administrerer den orale suspension inden for 30 minutter efter blanding [se Brug til brug ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Tivicay -tabletter

10 mg : Hver tablet indeholder 10 mg dolutegravir (som dolutegravir natrium). Tabletter er hvide runde filmovertrukne biconvex-tabletter, der er afberettet med SV 572 på den ene side og 10 på den anden side.

25 mg : Hver tablet indeholder 25 mg dolutegravir (som dolutegravir natrium). Tabletter er lysegul rund filmovertrukne biconvex-tabletter, der er afberettet med SV 572 på den ene side og 25 på den anden side.

50 mg : Hver tablet indeholder 50 mg dolutegravir (som dolutegravir natrium). Tabletter er gule runde filmovertrukne biconvex-tabletter, der er afberettet med SV 572 på den ene side og 50 på den anden side.

Tivicay PD -tabletter til oral ophæng

Hver tablet indeholder 5 mg dolutegravir (som dolutegravir natrium). Tabletter er hvide runde jordbærcreme-aromatiseret filmovertrukne biconvex-tabletter, der er afberettet med SV H7s på den ene side og 5 på den anden side.

Opbevaring og håndtering

Tivicay-tabletter 10 mg er hvide runde filmovertrukne biconvex-tabletter, der blev afberettet med SV 572 på den ene side og 10 på den anden side. Flaske med 30 tabletter med børneafvisende lukning og indeholdende et tørremiddel. NDC 49702-226-13.

Opbevar og dispenserer de 10 mg tabletter i den originale pakke beskytter mod fugt og holder flasken tæt lukket. Fjern ikke tørremiddel.

Tivicay-tabletter 25 mg er lysegul runde filmovertrukne biconvex-tabletter, der er afberettet med SV 572 på den ene side og 25 på den anden side. Flaske med 30 tabletter med børnebestandig lukning. NDC 49702-227-13.

Tivicay-tabletter 50 mg er gule runde filmovertrukne biconvex-tabletter, der blev afberettet med SV 572 på den ene side og 50 på den anden side. Flaske med 30 tabletter med børnebestandig lukning. NDC 49702-228-13.

Opbevar tivicay -tabletter ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt 15 ° til 30 ° C (59 ° til 86 ° F) [Se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Tivicay PD-tabletter til oral suspension 5 mg er hvid rund jordbærcreme-aromatiseret filmovertrukne biconvex-tabletter, der blev afberettet med SV H7s på den ene side og 5 på den anden side. Flaske med 60 tabletter med børneafvisende lukning indeholdende et tørremiddel. Hver flaske pakkes med en 30 ml doseringskop og en 10 ml oral doseringssprøjte med 1 ml gradationer. NDC 49702-255-37.

Opbevar tivicay PD -tabletter til oral suspension under 30 ° C (86 ° F). Opbevar og dispenserer 5 mg tabletter i den originale flaske beskytter mod fugt og holder flasken tæt lukket. Fjern ikke tørremiddel.

Fremstillet til: Viiv Healthcare Durham NC 27701. Revideret: Apr 2024

Bivirkninger for Tivicay

Følgende alvorlige bivirkninger diskuteres i andre sektioner af mærkningen:

• Overfølsomhedsreaktioner [se Advarsler og forholdsregler ].
• Hepatotoksicitet [se Advarsler og forholdsregler ].
• Immunrekonstitutionssyndrom [se Advarsler og forholdsregler ].

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Kliniske forsøg oplever In Voksne emner

Behandlingsnaive emner

Sikkerhedsvurderingen af ​​Tivicay i HIV-1-inficerede behandlingsnaive personer er baseret på analyserne af data fra 2 internationale multicenter-dobbeltblinde forsøg Spring-2 (ING113086) og enkelt (ING114467) og data fra International Multicenter Open-Label Flamingo (ING114915) forsøg.

I forår-2 822 blev forsøgspersoner randomiseret og modtaget mindst 1 dosis af enten Tivicay 50 mg en gang dagligt eller raltegravir 400 mg to gange dagligt både i kombination med fastdosis dobbelt nukleosid revers transkriptaseinhibitor (NRTI) behandling (enten abacavir sulfat og lamivudine [epzicom] eller emtricitabin/tenofovir [truvada]). Der var 808 forsøgspersoner inkluderet i effektiviteten og sikkerhedsanalyserne. Gennem 96 uger var antallet af bivirkninger, der førte til ophørte, 2% i begge behandlingsarme.

Hos enkelt 833 blev forsøgspersoner randomiseret og modtaget mindst 1 dosis af enten Tivicay 50 mg med fast dosis abacavir sulfat og lamivudin (EPZICOM) en gang dagligt eller fast dosis efavirenz/emtricitabin/tenofovir (Atripla) en gang dagligt (undersøgelsesbehandling blev blindet gennem uge 96 og åbent mærket fra uge 96 til Week 144). Gennem 144 uger var satserne for bivirkninger, der førte til ophør, 4% hos personer, der modtog tivicay 50 mg en gang dagligt EPZICOM og 14% hos personer, der modtog Atripla en gang dagligt.

Behandling-opstående bivirkninger af moderat til alvorlig intensitet observeret i mindst 2% af forsøgspersoner i begge behandlingsarme i forår-2 og enkeltforsøg er tilvejebragt i tabel 5. Sideby-side-tabulering er at forenkle præsentationen; Direkte sammenligninger på tværs af forsøg bør ikke foretages på grund af forskellige forsøgsdesign.

Tabel 5. Behandling-opstående bivirkninger af mindst moderat intensitet (klasse 2 til 4) og mindst 2% frekvens i behandlingsnaive individer i forår-2 (uge 96-analyse) og enkeltforsøg (uge 144-analyse)

Derudover blev der rapporteret om klasse 1-søvnløshed af 1% og mindre end 1% af forsøgspersoner, der modtog henholdsvis Tivicay og Raltegravir i Spring-2; hvorimod i enkeltpriserne var 7% og 4% for henholdsvis Tivicay og Atripla. Disse begivenheder var ikke behandlingsbegrænsende.

I en multicenter åben labelforsøg (Flamingo) modtog 243 forsøgspersoner tivicay 50 mg en gang dagligt mod 242 forsøgspersoner, der modtog Darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg en gang dagligt både i kombination med efterforskningsudvalgt NRTI-baggrundsregime (enten Epzicom eller Truvada). Der var 484 forsøgspersoner inkluderet i effektiviteten og sikkerhedsanalyserne. Gennem 96 uger var satserne for bivirkninger, der førte til ophør, 3% hos personer, der modtog tivicay og 6% hos personer, der modtog darunavir/ritonavir. De bivirkninger, der blev observeret i flamingo, var generelt i overensstemmelse med dem, der blev set i forår-2 og enkelt.

Behandlingsopleveret integrase-strengoverførselsinhibitor-naive personer

I et internationalt multicenter dobbeltblindt forsøg (ING111762-sejlads) 719 HIV-1-inficeret antiretroviral behandlingsopleverede voksne blev randomiseret og modtaget enten Tivicay 50 mg en gang dagligt eller Raltegravir 400 mg to gange dagligt med undersøgelsesvalgte baggrundsregimen bestående af op til 2 agenter, herunder mindst et fuldt aktivt middel. Efter 48 uger var satserne for bivirkninger, der førte til seponering, 3% hos personer, der modtog tivicay 50 mg en gang daglig baggrundsregime og 4% hos personer, der modtog raltegravir 400 mg to gange dagligt baggrundsregime.

Den eneste bivirkning af behandlingsvækst af moderat til alvorlig intensitet med mindst 2% frekvens i begge behandlingsgrupper var diarré 2% (6 af 354) hos personer, der modtog Tivicay 50 mg en gang daglig baggrundsregime og 1% (5 af 361) hos personer, der modtog Raltegravir 400 mg to gange daglig baggrundsregime.

Behandlingsopleveret integrase-strengoverførselsinhibitor-oplevede forsøgspersoner

I en multicenter open-label-enkeltarmsundersøgelse (ING112574 Viking-3) 183 HIV-1-inficeret antiretroviral behandlingsfarlige voksne med virologisk svigt og nuværende eller historisk bevis for raltegravir og/eller elvitegravir modstand modtaget tivicay 50 mg to gange dagligt med den aktuelle baggrundsbestemmelse med 7 dage og optimeret baggrundsbehandling fra dag 8. Det førte til ophør var 4% af emnerne i uge 48.

Behandling-opstående bivirkninger i Viking-3 var generelt ens sammenlignet med observationer med den 50 mg dosis en gang dagligt i voksne fase 3-forsøg.

Virologisk undertrykte emner

The adverse reactions observed for TIVICAY plus rilpivirine in the Week 48 analysis of pooled data from 2 identical international multicenter open-label trials (SWORD-1 and SWORD-2) of 513 HIV-1–infected virologically suppressed subjects switching from their current antiretroviral regimen to TIVICAY plus rilpivirine were consistent with the adverse reaction profiles and severities for the individual Komponenter, når de administreres med andre antiretrovirale midler. Der var ingen bivirkninger (klasse 2 til 4) med en forekomst på mindst 2% i nogen af ​​behandlingsarmen i uge 48. Sikkerhedsprofilen i den ekstra opfølgningsperiode gennem uge 148 var i overensstemmelse med uge 48. Hastigheden for bivirkninger, der førte til ophør gennem uge 48, var 4% i emner, der modtog tivicay plus rilpivirin en gang dagligt og mindre end 1% i emner, der forblev på deres aktuelle antiretrovirale regipen. I de samlede analyser analyserer andelen af ​​forsøgspersoner, der modtog tivicay plus rilpivirin, der afbrød behandlingen på grund af en bivirkning gennem uge 148 var 8%.

Mindre almindelige bivirkninger, der er observeret i behandlingsnaive og behandlingsopleverede forsøg

Følgende bivirkninger forekom i mindre end 2% af behandlingsnaive eller behandlingsopleverede forsøgspersoner, der modtog tivicay i et kombinationsregime i et enkelt forsøg. Disse begivenheder er inkluderet på grund af deres alvor og vurdering af potentielt årsagsforhold.

Gastrointestinal Disorders: Abdominal smerte abdominal ubehag fladulens øvre abdominal smerte opkast.

Hepatobiliære lidelser: Hepatitis.

Muskuloskeletale lidelser: Myositis.

Psykiatrisk Disorders: Suicidal Ideation Forsøg adfærd eller færdiggørelse. Disse begivenheder blev primært observeret hos emner med en allerede eksisterende historie med depression eller anden psykiatrisk sygdom.

Nyre- og urinforstyrrelser: Nedskærmning af nyren.

Hud og subkutant væv Disorders: Kløe.

Laboratorie abnormiteter

Behandlingsnaive emner

Udvalgte laboratorie abnormaliteter (klasse 2 til 4) med en forværring af klasse fra baseline og repræsenterer den værste toksicitet i mindst 2% af forsøgspersoner er vist i tabel 6. Den gennemsnitlige ændring fra baseline, der er observeret for udvalgte lipidværdier, er vist i tabel 7. Side-ved-side-tabulering er at forenkle præsentationen; Direkte sammenligninger på tværs af forsøg bør ikke foretages på grund af forskellige forsøgsdesign.

Tabel 6. Udvalgte laboratorie abnormiteter (klasse 2 til 4) i behandlingsnaive personer i foråret 2 (uge 96-analyse) og enkeltforsøg (uge 144-analyse)

Tabel 7. Gennemsnitlig ændring fra baseline i faste lipidværdier hos behandlingsnaive individer i foråret 2 (uge 96-analyse ^a ) og enkeltforsøg (uge 144 -analyse ^a )

Laboratorie abnormiteter observeret i flamingo-forsøget var generelt i overensstemmelse med observationer i foråret 2 og enkelt.

Behandlingsopleveret integrase-strengoverførselsinhibitor-naive personer

Laboratorie abnormiteter observeret i sejlads var generelt ens sammenlignet med observationer set i de behandlingsnaive (forår-2 og enkelt) forsøg.

Behandlingsopleveret integrase-strengoverførselsinhibitor-oplevede forsøgspersoner

De mest almindelige behandling af behandlingsfremstillingslaboratorie (større end 5%for klasse 2 til 4 kombineret) observeret i Viking-3 i uge 48 var forhøjet ALT (9%) AST (8%) kolesterol (10%) kreatinkinase (6%) hyperglykæmi (14%) og lipase (10%). To procent (4 ud af 183) af forsøgspersoner havde en klasse 3 til 4 behandlings-opstående hæmatologilaboratorie abnormitet med neutropeni (2% [3 af 183]) var den hyppigst rapporterede.

Virologisk undertrykte voksne

Laboratorie abnormaliteter observeret i Sword-1 og Sword-2 var generelt ens sammenlignet med observationer set i de andre fase 3-forsøg.

Hepatitis B og/eller hepatitis C-virus-co-infektion

I fase 3-forsøg fik forsøgspersoner med hepatitis B og/eller C-virus-co-infektion tilladt at tilmelde sig, forudsat at baseline leverkemiskest ikke oversteg 5 gange den øvre grænse for normal. Generelt var sikkerhedsprofilen hos personer med hepatitis B og/eller C-virus-co-infektion svarende til den, der blev observeret hos personer uden hepatitis B eller C-co-infektion, skønt hastighederne for AST og ALT abnormaliteter var højere i undergruppen med hepatitis B og/eller C-virus-co-infektion for alle behandlingsgrupper. Grad 2 til 4 ALT abnormaliteter i hepatitis B og/eller C co-inficeret sammenlignet med HIV-mono-inficerede personer, der modtog Tivicay, blev observeret i 18% mod 3% med den 50 mg dosis en gang dagligt og 13% mod 8% med den 50 mg dobbelt daglige dosis. Leverkemihøjder, der var i overensstemmelse med immunrekonstitutionssyndromet, blev observeret i nogle forsøgspersoner med hepatitis B og/eller C i starten af ​​terapien med tivicay, især i den indstilling, hvor anti-hepatitisbehandling blev trukket tilbage [se Advarsler og forholdsregler ].

Ændringer i serumkreatinin

DoluteGravir har vist sig at øge serumkreatinin på grund af hæmning af rørformet sekretion af kreatinin uden at påvirke nyre glomerulær funktion [se Klinisk farmakologi ]. Increases in serum creatinine occurred within the first 4 weeks of treatment og remained stable through 96 weeks. In treatment-naive subjects a mean change from baseline of 0.15 mg/dL (range: -0.32 mg/dL to 0.65 mg/dL) was observed after 96 weeks of treatment. Creatinine increases were comparable by background NRTIs og were similar in treatment-experienced subjects.

Kliniske forsøg oplever In Pædiatriske personer

Sikkerheden og farmakokinetikken for Tivicay og Tivicay PD i HIV-1-inficerede pædiatriske personer i alderen mindst 4 uger, og vejer mindst 3 kg blev evalueret i det IMPAACT P1093-forsøg og 2 vægtbåndbaserede farmakokinetiske substudier i Odyssey-forsøget [se Brug i specifikke populationer Klinisk farmakologi ]. Overall the safety data in these pediatric studies were similar to those seen in adults og there was no clinically significant difference in dolutegravir exposure [se Klinisk farmakologi )].

Impaact P1093 er et løbende multicenter åbent ikke-komparativt forsøg med HIV-1-inficerede pædiatriske personer i alderen 4 uger til mindre end 18 år [se Brug i specifikke populationer Klinisk farmakologi ) Kliniske studier ].

Sikkerhedsanalysen baseret på forsøgspersoner (n = 75), der modtog den anbefalede dosis (bestemt efter vægt og alder) gennem uge 24, viste, at 11% af forsøgspersoner oplevede lægemiddelrelaterede kliniske bivirkninger. Den eneste grad 1 til 2 medikamentrelaterede kliniske bivirkninger rapporteret af mere end et individ var immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS) (n = 2). Der blev rapporteret om ingen grad 3 eller 4 medikamentrelaterede bivirkninger. Ingen bivirkninger førte til seponering.

Grad 3 eller 4 laboratorieafvigelser rapporteret i mere end et individ blev nedsat neutrofiltælling (n = 11) nedsat blodbicarbonat (n = 4) faldt hæmoglobin (n = 3) øget lipase (n = 2) og øget blodkalium (n = 2). Disse laboratoriebegivenheder blev ikke betragtet som narkotikarelaterede. Medianlaboratorieværdier var ens ved baseline og uge 24. Ændringer i median serumkreatinin svarede til dem, der blev observeret hos voksne.

Oplevelse af postmarketing

Foruden bivirkninger rapporteret fra kliniske forsøg er følgende bivirkninger blevet identificeret under brug af postmarketing. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Hepatobiliære lidelser

Akut leversvigt hepatotoksicitet.

Undersøgelser

Vægten steg.

Muskuloskeletal

Arthralgia Myalgia.

Psykiatrisk

Angst.

Lægemiddelinteraktioner for Tivicay

Effekt af dolutegravir på farmakokinetikken for andre agenter

In vitro DoluteGravir inhiberede de nyre organiske kationstransportører Oct2 (IC ₅₀ = 1,93 mikrom) og multidrug og toksinekstruderingstransportør (mate) 1 (IC ₅₀ = 6,34 mikrom). Forgæves DoluteGravir inhiberer rørformet sekretion af kreatinin ved at hæmme OCT2 og potentielt MATE1. DoluteGravir kan øge plasmakoncentrationer af medikamenter elimineret via Oct2 eller Mate1 (dofetilid dalfampridin og metformin tabel 8) [se Kontraindikationer Etablerede og andre potentielt betydningsfulde lægemiddelinteraktioner ].

In vitro DoluteGravir inhiberede de basolaterale renale transportører organisk aniontransportør (OAT) 1 (IC ₅₀ = 2,12 mikrom) og OAT3 (IC ₅₀ = 1,97 mikrom). Imidlertid forgæves DoluteGravir ændrede ikke plasmakoncentrationerne af tenofovir eller para-amino-hippuratsubstrater af OAT1 og OAT3.

In vitro dolutegravir hæmmede ikke (IC ₅₀ Mere end 50 mikrom) Følgende: Cytochrome P450 (CYP) 1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A Uridin Diphosphate Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 UGT2B7 P-GLYCOPROTEIN (P-GP) BREAST CANCRESE PRESSIONREIN (UGT) Salteksportpumpe (BSEP) organisk aniontransportør polypeptid (OATP) 1B1 OATP1B3 OCT1 Multidrugresistensprotein (MRP) 2 eller MRP4. In vitro DoluteGravir inducerede ikke CYP1A2 CYP2B6 eller CYP3A4. Baseret på disse data og resultaterne af lægemiddelinteraktionsforsøg forventes ikke at påvirke farmakokinetikken for lægemidler, der er substrater af disse enzymer eller transportører.

Effekt af andre midler på farmakokinetikken i DoluteGravir

DoluteGravir metaboliseres af UGT1A1 med et vist bidrag fra CYP3A. DoluteGravir er også et substrat af UGT1A3 UGT1A9 BCRP og P-gp In vitro . Lægemidler, der inducerer disse enzymer og transportører, kan reducere dolutegravir -plasmakoncentration og reducere den terapeutiske virkning af dolutegravir.

Samtidig administration af dolutegravir og andre lægemidler, der hæmmer disse enzymer, kan øge dolutegravir -plasmakoncentrationen.

Etravirin reducerede signifikant plasmakoncentrationer af dolutegravir, men effekten af ​​etravirin blev afbødet ved samtidig administration af lopinavir/ritonavir eller darunavir/ritonavir og forventes at blive formet af atazanavir/ritonavir (tabel 8) [se Etablerede og andre potentielt betydningsfulde lægemiddelinteraktioner Klinisk farmakologi ].

In vitro DoluteGravir var ikke et substrat af OATP1B1 eller OATP1B3.

Etablerede og andre potentielt betydningsfulde lægemiddelinteraktioner

Tabel 8 indeholder kliniske anbefalinger som et resultat af lægemiddelinteraktioner med Tivicay eller Tivicay PD. Disse henstillinger er baseret på enten lægemiddelinteraktionsforsøg eller forudsagte interaktioner på grund af den forventede størrelse af interaktion og potentiale for alvorlige bivirkninger eller tab af effektivitet [se Dosering og administration Klinisk farmakologi )].

Tabel 8. Etableret og andre potentielt signifikante lægemiddelinteraktioner: Ændringer i dosis eller regime kan anbefales baseret på lægemiddelinteraktionsforsøg eller forudsagte interaktioner [se Dosering og administration ]

Medicin uden klinisk signifikante interaktioner med dolutegravir

Baseret på resultater af lægemiddelinteraktionsresultater kan følgende lægemidler samtidig administreres med dolutegravir uden dosisjustering: atazanavir/ritonavir darunavir/ritonavir elbasvir/grazoprevir methadone midazolam omeprazol oral tyngdekraft indehold sofosbuvir/velpatasvir og tenofovir [se Klinisk farmakologi ].

Advarsler til Tivicay

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Tivicay

Overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner er rapporteret og blev kendetegnet ved udslæt forfatningsmæssige fund og undertiden organdysfunktion inklusive leverskade. Begivenhederne blev rapporteret hos mindre end 1% af forsøgspersoner, der modtog Tivicay i kliniske fase 3 -forsøg. Afbryd Tivicay eller Tivicay PD og andre mistænkte agenter med det samme, hvis tegn eller symptomer på overfølsomhedsreaktioner udvikler eosinophilia Angioedema -vanskeligheder med at trække vejret). Klinisk status inklusive leveraminotransferaser skal overvåges og passende terapi initieret. Forsinkelse med at stoppe behandling med tivicay eller tivicay PD eller andre mistænkte agenter efter begyndelsen af ​​overfølsomhed kan resultere i en livstruende reaktion. Tivicay og Tivicay PD er kontraindiceret hos patienter, der har oplevet en tidligere overfølsomhedsreaktion på DoluTegravir.

Hepatotoksicitet

Hepatiske bivirkninger er rapporteret hos patienter, der modtager et dolutegravir-indeholdende regime. Patienter med underliggende hepatitis B eller C kan have en øget risiko for forværring eller udvikling af transaminaseforhøjelser med brug af tivicay eller tivicay PD [se Bivirkninger ]. In some cases the elevations in transaminases were consistent with immune reconstitution syndrome or hepatitis B reactivation particularly in the setting where anti-hepatitis therapy was withdrawn. Cases of hepatic toxicity including elevated serum liver biochemistries hepatitis og acute liver failure have been reported in patients receiving a dolutegravircontaining regimen without pre-existing hepatic disease or other identifiable risk factors. Drug-induced liver injury leading to liver transplant has been reported with TRIUMEQ (abacavir dolutegravir og lamivudine). Monitoring for hepatotoxicity is recommended.

Risiko for bivirkninger eller tab af virologisk respons på grund af lægemiddelinteraktioner

Den samtidige brug af tivicay eller tivicay PD og andre lægemidler kan resultere i kendte eller potentielt betydelige lægemiddelinteraktioner, hvoraf nogle kan føre til [se Kontraindikationer Lægemiddelinteraktioner ]:

• Tab af terapeutisk virkning af tivicay eller Tivicay PD og mulig udvikling af resistens.
• Mulige klinisk signifikante bivirkninger fra større eksponeringer af samtidige lægemidler.

For concomitant drugs for which the interaction can be mitigated please see Table 8 for steps to prevent or manage these possible og known significant drug interactions including dosing recommendations. Consider the potential for drug interactions prior to og during therapy with Tivicay or Tivicay PD; review concomitant medications during therapy with Tivicay or Tivicay PD; og monitor for the adverse reactions associated with the concomitant drugs.

Immunrekonstitutionssyndrom

Immunrekonstitutionssyndrom er rapporteret hos patienter behandlet med kombination af antiretroviral terapi inklusive Tivicay eller Tivicay PD. I den indledende fase af kombination af antiretroviral behandlingspatienter, hvis immunsystem reagerer, kan udvikle en inflammatorisk respons på indolente eller resterende opportunistiske infektioner (såsom Mycobacterium avium infektion Cytomegalovirus Pneumocystis jirovecii lungebetændelse [PCP] eller tuberkulose ) hvilket kan kræve yderligere evaluering og behandling.

Autoimmune lidelser (såsom Graves 'sygdomspolymyositis og Guillain-Barré-syndrom) er også rapporteret at forekomme i indstillingen af ​​immunrekonstitution; Dog er tiden til indtræden mere variabel og kan forekomme mange måneder efter påbegyndelse af behandlingen.

Forskellige formuleringer er ikke substituerbare

Tivicay og Tivicay PD are not bioequivalent og are not substitutable on a milligram-permilligram basis [se Klinisk farmakologi ]. If a pediatric patient switches from one formulation to the other the dose must be adjusted for the new dosage formulation [se Dosering og administration ]. Incorrect dosing of a given formulation may result in underdosing og loss of therapeutic effect og possible development of resistance or possible clinically significant adverse reactions from greater exposure of DoluteGravir.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientoplysninger og instruktioner til brug ).

Lægemiddelinteraktioner

Tivicay or Tivicay PD may interact with other drugs; therefore advise patients to report to their healthcare provider the use of any other prescription or nonprescription medication or herbal products including St. John’s wort [se Kontraindikationer Advarsler og forholdsregler Lægemiddelinteraktioner ]

Overfølsomhedsreaktioner

Rådgive patienter om straks at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de udvikler udslæt. Instruer patienter om straks at stoppe med at tage Tivicay eller Tivicay PD og andre mistænkte agenter og søge lægehjælp, hvis de udvikler et udslæt, der er forbundet med et af følgende symptomer, da det kan være et tegn på en mere alvorlig reaktion, såsom alvorlig overfølsomhed: feber; generelt syg følelse; ekstrem træthed; muskel eller led ømmer; blemmer eller skrælning af huden; orale blærer eller læsioner; øjenbetændelse; ansigtets hævelse; Hævelse af øjnene læber tunge eller mund; åndedrætsbesvær; og/eller tegn og symptomer på leverproblemer (f.eks. Gulning af huden eller hvide i øjnene mørke eller te-farvet urin lysfarvet afføring eller tarmbevægelser kvalme opkastningstab af appetit eller smerte ømme eller følsomhed på højre side under ribbenene) [se Advarsler og forholdsregler ].

Hepatotoksicitet

Informer patienter om, at hepatotoksicitet er rapporteret med dolutegravir [se Advarsler og forholdsregler ]. Advise patients that laboratory monitoring for hepatoxicity during therapy with Tivicay or Tivicay PD is recommended especially for patients with liver disease such as hepatitis B or C.

Immunrekonstitutionssyndrom

Rådgive patienter om straks at informere deres sundhedsudbyder om tegn eller symptomer på infektion, da betændelse fra tidligere infektion kan forekomme kort efter kombination af antiretroviral terapi, inklusive når tivicay eller tivicay PD startes [se Advarsler og forholdsregler ].

Forskellige formuleringer er ikke bioækvivalente

Rådgiv patienter om, at Tivicay og Tivicay PD ikke er bioækvivalente og ikke kan erstattes på en milligram pr. Milligram-basis. Rådgive patienter eller deres plejeudbyder om, at patienter, der skifter fra den ene formulering til den anden, skal justere dosis til den nye doseringsformulering [se Dosering og administration og Advarsler og forholdsregler ].

Graviditetsregister

Informer patienter om, at der er et antiretroviralt graviditetsregister til overvågning af fosterresultater i dem, der er udsat for Tivicay eller Tivicay PD under graviditet [se Brug i specifikke populationer ].

Amning

Informer personer med HIV-1-infektion, som de potentielle risici ved amning inkluderer: (1) HIV-1 transmission (i HIV-1-negative spædbørn) (2) udvikler viral modstand (i HIV-1-positive spædbørn) og (3) bivirkninger i et ammet spædbarn, der ligner dem, der ses hos voksne [se Brug i specifikke populationer ].

Administrationsinstruktioner

For at undgå en doseringsfejl ved at bruge den forkerte formulering af dolutegravir råder kraftigt patienter og plejere til visuelt inspektion af tabletterne for at verificere den korrekte formulering, hver gang recept er udfyldt [se Dosering og administration Advarsler og forholdsregler Hvor leveret ].

Informer patienter og plejere om, at tivicay PD -tabletter til oral suspension kan sluges hele eller spredes i drikkevand og ikke bør tygges klippet eller knuses. Mængden af ​​vand, der er nødvendig for at sprede tabletten, afhænger af dosis (antal ordinerede tabletter).

Instruer patienter og plejere, at hvis en dosis Tivicay eller Tivicay PD går glip af at tage det, så snart de husker. Rådgive patienter og plejere om ikke at fordoble den næste dosis eller tage mere end den foreskrevne dosis [se Dosering og administration ].

Opbevaring

Instruer patienter og plejere til at opbevare Tivicay 10 mg tabletter og Tivicay PD 5-mg tabletter til oral ophæng i den originale pakke Hold flasken tæt lukket og beskytter mod fugt. Fjern ikke tørremiddel [se Hvor leveret ].

Tivicay Tivicay PD EPZICOM JULUCA og TRIUMEQ are trademarks owned by or licensed to the ViiV Healthcare group of companies.

De andre nævnte mærker er varemærker, der ejes af eller licenseres til deres respektive ejere og ejes ikke af eller licenseres til VIIV Healthcare Group of Companies. Producenterne af disse mærker er ikke tilknyttet og støtter ikke Viiv Healthcare Group of Companies eller dets produkter.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

To-årige carcinogenicitetsundersøgelser hos mus og rotter blev udført med dolutegravir. Mus blev administreret doser på op til 500 mg/kg, og rotter blev administreret doser på op til 50 mg/kg. Hos mus blev der ikke observeret nogen signifikante stigninger i forekomsten af ​​lægemiddelrelaterede neoplasmer i de højeste testede doser, hvilket resulterede i dolutegravir AUC-eksponeringer ca. 14 gange højere end dem hos mennesker i den maksimale anbefalede dosis. Hos rotter blev der ikke observeret nogen stigninger i forekomsten af ​​lægemiddelrelaterede neoplasmer ved den højeste dosis testede, hvilket resulterede i dolutegravir AUC-eksponeringer 10 gange og 15 gange højere hos mænd og kvinder end dem hos mennesker i den maksimale anbefalede dosis.

Mutagenese

DoluteGravir var ikke genotoksisk i bakteriel omvendt mutationsassay muselymfomassay eller i den i den forgæves Gnaver Micronucleus Assay.

Værdiforringelse af fertiliteten

I en undersøgelse udført i rotter var der ingen virkninger på parring eller fertilitet med dolutegravir op til 1000 mg/kg/dag. Denne dosis er forbundet med en eksponering, der er cirka 24 gange højere end eksponeringen hos mennesker ved den maksimale anbefalede dosis.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Exposure Registry

Der er et graviditetseksponeringsregister, der overvåger graviditetsresultater hos individer udsat for Tivicay eller Tivicay PD under graviditet. Udbydere af sundhedsydelser opfordres til at registrere patienter ved at ringe til Antiretroviral Graviditetsregistret (APR) på 1-800-258-4263.

Risikooversigt

Data fra to igangværende overvågningsundersøgelsesundersøgelser i Botswana og Eswatini, der tilsammen inkluderer over 14000 individer, der er evalueret under graviditet, viser lignende udbredelse af neurale rørdefekter blandt spædbørn, der er født til individer, der tager dolutegravir på tidspunktet for befrugtning sammenlignet med dem, der er født til individer, der tager ikke-dolutegravir-holdige regimens ved undfangelse eller spædbørn, der er født til hiv-negativ individ Data ).

Der er utilstrækkelige humane data om brugen af ​​dolutegravir under graviditet til definitivt at vurdere en medikamentassocieret risiko for fødselsdefekter og spontanabort. Dog tilgængelige menneskelige data fra aprilen indikerer ikke en øget risiko for fødselsdefekter (se Data ). The background risk for major fødselsdefekts for the indicated population is unknown. In the U.S. general population the estimated background rate for major fødselsdefekts og miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% og 15% to 20% respectively.

I dyreforgivelsesundersøgelser blev der ikke observeret noget bevis for ugunstige udviklingsresultater (inklusive neurale rørdefekter) med dolutegravir ved systemiske eksponeringer (AUC) mindre end (kaniner) og ca. 27 gange (rotter) eksponeringen hos mennesker ved den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) af tivicay (se Data ).

Data

Menneskelige data

Observationsundersøgelser: Den første midlertidige analyse fra en igangværende overvågningsundersøgelse af fødselsresultatet i Botswana identificerede en sammenhæng mellem dolutegravir og en øget risiko for neurale rørdefekter, når DoluteGravir blev administreret på tidspunktet for befrugtning og i den tidlige graviditet. En efterfølgende analyse blev udført baseret på en større kohort fra undersøgelsen af ​​fødselsresultatovervågning i Botswana og omfattede over 9460 individer udsat for DoluteGravir ved undfangelse 23664 individer udsat for ikke-dolutegravir-holdige regimer og 170723 HIV-negative gravide individer. Forekomsten af ​​neurale rørdefekter hos spædbørn, der blev leveret til individer, der tog dolutegravir ved undfangelsen, var 0,11% (95% CI: 0,05-0,19%). Den observerede prævalensrate adskiller sig ikke signifikant fra den hos spædbørn, der blev leveret til individer, der tog ikke-dolutegravir-holdige regimer (NULL,11% 95% CI: 0,07-0,16%) eller til HIV-negative individer (NULL,06% 95% CI: 0,05-0,08%).

Eswatini fødselsresultatovervågningsundersøgelse inkluderer 9743 individer udsat for dolutegravir ved undfangelsen 1838 individer udsat for ikke-dolutegravir-holdige regimer og 32259 HIV-negative gravide personer. Forekomsten af ​​neurale rørdefekter hos spædbørn, der blev leveret til individer, der tog dolutegravir ved undfangelsen, var 0,08% (95% CI: 0,04-0,16%). Den observerede prævalensrate adskiller sig ikke signifikant fra den hos spædbørn, der blev leveret til individer, der tog ikke-dolutegravir-holdige regimer (NULL,22% 95% CI: 0,06-0,56%) eller til HIV-negative individer (NULL,08% 95% CI: 0,06-0,12%). Den observerede forekomst af neurale rørdefekter hos spædbørn, der blev leveret til individer, der tog ikke-dolutegravir-holdige regimer, havde et bredt konfidensinterval på grund af lav prøvestørrelse.

Begrænsninger i disse overvågningsundersøgelser i fødselsresultatet inkluderer utilstrækkelige data til at bestemme, om basislinjegenskaber var afbalanceret mellem studiegrupperne eller for at vurdere andre faktorer, såsom brugen af folinsyre I løbet af forudgående eller første trimesterperioder.

Antiretroviral graviditetsregister: Based on prospective reports to the APR of 1377 exposures to dolutegravir during pregnancy resulting in live births (including 874 exposed in the first trimester) the prevalence of defects in live births was 3.3% (95% CI: 2.2% to 4.7%) following first-trimester exposure to dolutegravir-containing regimens and 5.0% (95% CI: 3.2% to 7.3%) following Anden-/tredje trimestereksponering for DoluteGravir-holdige regimer. I den amerikanske referencepopulation af Metropolitan Atlanta medfødte defekter (MACDP) er baggrunden fødselsdefekt Prisen var 2,7%.

DoluteGravir har vist sig at krydse morkagen. I et klinisk forsøg i Uganda og Sydafrika hos kvinder i løbet af det sidste trimester af graviditet, der modtog dolutegravir 50 mg en gang dagligt, var forholdet mellem median dolutegravir-koncentration i føtal umbilical ledning til det i mødre perifert plasma 1,21 (område 0,51-2,11) (n = 15).

Dyredata

DoluteGravir blev administreret oralt ved op til 1000 mg/kg dagligt til gravide rotter og kaniner på drægtighedsdage 6 til 17 og 6 til 18 og til rotter på drægtighedsdag 6 til laktation/postpartum dag 20. Der blev ikke observeret nogen bivirkninger på embryo-føtal (rotter og rabbit) eller pre/postnatal (rotter) udvikling ved at op til den høje dose-test. Under organogenese var systemiske eksponeringer (AUC) for dolutegravir hos kaniner mindre end eksponeringen hos mennesker ved MRHD og hos rotter var cirka 27 gange eksponeringen hos mennesker ved MRHD. I rotten før/postnatal udviklingsundersøgelse blev nedsat kropsvægt af det udviklende afkom observeret under laktation ved en maternalt toksisk dosis (ca. 27 gange menneskelig eksponering ved MRHD).

Amning

Risikooversigt

DoluteGravir er til stede i human mælk. Det vides ikke, om dolutegravir påvirker produktion af human mælk eller har effekter på det ammede spædbarn.

Potentielle risici ved amning inkluderer: (1) HIV-1 transmission (i HIV-1-negative spædbørn) (2) udvikler viral resistens (hos HIV-1-positive spædbørn) og (3) bivirkninger i et ammet spædbarn svarende til dem, der ses hos voksne.

Pædiatrisk brug

Den sikkerhedsmæssige farmakokinetik og effektiviteten af ​​Tivicay og Tivicay PD blev evalueret i 75 HIV-1-inficeret behandlingsnaiv eller behandlingsopleveret insti-naiv pædiatrisk og ungdomsspersoner i alderen 4 uger til mindre end 18 år, der vejer mindst 3 kg i en igangværende open-label multicenter dosis-findende klinisk forsøg på mindre end 18 år. Bivirkninger Klinisk farmakologi Kliniske studier ]. Additional pharmacokinetics data were evaluated in 2 pharmacokinetic substudies in ODYSSEY an ongoing open-label rogomized non-inferiority trial to evaluate the safety efficacy og pharmacokinetic parameters af tivicay eller tivicay pd plus two NRTIs compared with stogard of care in Hiv-1– infected pediatric subjects younger than 18 years [se Klinisk farmakologi ].

Generelt var sikkerhedsdataene hos pædiatriske personer fra Impaact P1093 -forsøget sammenlignelige med dem, der blev observeret hos voksne [se Bivirkninger ]. The pharmacokinetic parameters af tivicay eller tivicay pd in pediatric subjects from IMPAACT P1093 og ODYSSEY were comparable to those of adults receiving 50 mg en gang dagligt or twice daily [se Klinisk farmakologi ]. The effectiveness observed in IMPAACT P1093 is comparable to that of treatment-experienced adult subjects.

Sikkerhed og effektivitet af Tivicay eller Tivicay PD er ikke blevet etableret hos pædiatriske patienter i alderen mindre end 4 uger eller vejer mindre end 3 kg eller hos nogen pædiatriske patienter, der er installeret med dokumenteret eller klinisk mistænkt modstand mod andre INSTI'er (f.eks. Raltegravir alvitegravir).

Geriatrisk brug

Kliniske forsøg med tivicay inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og ældre til at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre emner. Generelt bør der udvises forsigtighed i administrationen af ​​tivicay hos ældre patienter, der afspejler den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi [se Klinisk farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

Der blev ikke observeret nogen klinisk vigtige farmakokinetiske forskelle mellem personer med moderat leverfunktion og matchende raske forsøgspersoner. Ingen doseringsjustering er nødvendig for patienter med mild til moderat leverfunktion (børne-pugh score A eller B). Effekten af ​​alvorlig nedsat leverfunktion (børnepugh-score C) på farmakokinetikken af ​​DoluteGravir er ikke undersøgt. Derfor anbefales Tivicay og Tivicay PD ikke til brug hos patienter med alvorlig leverfunktion [se Klinisk farmakologi ].

Nedskærmning af nyren

DoluteGravir -plasmakoncentrationer blev reduceret hos personer med alvorlig nedsat nyrefunktion sammenlignet med dem i matchede sunde kontroller. Imidlertid er ingen doseringsjustering nødvendig for behandlingsnaive eller behandlingsopleverede og insti-naive patienter med mild moderat eller alvorlig nedsat nyrefunktion eller for instituttede patienter (med visse Insti-associerede resistenssubstitutioner eller klinisk mistænkt Insti-resistens) med mild eller moderat renal nedsat. FORSIGTIG er berettiget for institutioner for institutioner (med visse insti-associerede resistenssubstitutioner eller klinisk mistænkt Insti-resistens [se Mikrobiologi ] med alvorlig nedsat nyrefunktion som faldet i dolutegravir -koncentrationer kan resultere i tab af terapeutisk virkning og udvikling af resistens over for tivicay tivicay PD eller andre coadministrerede antiretrovirale midler [se Klinisk farmakologi ]. There is inadequate information to recommend appropriate dosing of dolutegravir in patients requiring dialysis.

Overdoseringsoplysninger til tivicay

Der er ingen kendt specifik behandling af overdosering med tivicay eller tivicay PD. Hvis overdosis forekommer, skal patienten overvåges, og standard understøttende behandling anvendes efter behov. Da DoluTegravir er meget bundet til plasmaproteiner, er det usandsynligt, at det vil blive markant fjernet ved dialyse.

Kontraindikationer for Tivicay

Tivicay og Tivicay PD are contraindicated in patients:

• med tidligere overfølsomhedsreaktion på DoluteGravir [se Advarsler og forholdsregler ].
• Modtagelse af dofetilid på grund af potentialet for øget dofetilidplasmakoncentrationer og risikoen for alvorlige og/eller livstruende begivenheder [se Lægemiddelinteraktioner ].

Klinisk farmakologi for Tivicay

Handlingsmekanisme

DoluteGravir er en HIV-1 antiretroviral agent [se Mikrobiologi ].

Farmakodynamik

Effekter på elektrokardiogram

I et randomiseret placebokontrolleret kryds-over-forsøg modtog 42 raske forsøgspersoner en enkelt dosis orale administrationer af placebo dolutegravir 250 mg suspension (eksponeringer ca. 3- gange af den 50 mg dosis en gang dagligt i stabil tilstand) og moxifloxacin 400 mg (aktiv kontrol) i tilfældig sekvens. Efter baseline og placebo-justering var den maksimale gennemsnitlige QTC-ændring baseret på fridericia-korrektionsmetode (QTCF) for dolutegravir 2,4 msek (1-sidet 95% øvre CI: 4,9 msek). Tivicay forlængede ikke QTC -intervallet over 24 timer efter dosering.

Effekter på nyrefunktion

Effekten af ​​dolutegravir på nyrefunktion blev evalueret i en åben mærket randomiseret 3-arm parallel placebokontrolleret forsøg hos raske forsøgspersoner (n = 37), der modtog dolutegravir 50 mg en gang dagligt (n = 12) doluteGravir 50 mg to gange dagligt (n = 13) eller placebo en gang dagligt (n = 12) i 14 dage. Et fald i kreatinin-clearance som bestemt ved 24-timers urinopsamling blev observeret med begge doser af dolutegravir efter 14 dages behandling hos personer, der modtog 50 mg en gang dagligt (9% fald) og 50 mg to gange dagligt (13% fald). Hverken dosis af dolutegravir havde en signifikant effekt på den faktiske glomerulære filtreringshastighed (bestemt ved clearance af sonde-medikament Iohexol) eller effektiv nyreplasmaflow (bestemt ved clearance af sonde-lægemiddelpara-amino-hippurat) sammenlignet med placebo.

Farmakokinetik

De farmakokinetiske egenskaber hos dolutegravir er blevet evalueret hos raske voksne personer og HIV-1-inficerede voksne personer. Eksponering for dolutegravir var generelt ens mellem raske forsøgspersoner og HIV-1-inficerede forsøgspersoner. Den ikke-lineære eksponering af dolutegravir efter 50 mg to gange dagligt sammenlignet med 50 mg en gang dagligt i HIV-1-inficerede personer (tabel 9) blev tilskrevet brugen af ​​metaboliske inducere i baggrunden antiretrovirale regimer af personer, der modtog dolutegravir 50 mg to gange dagligt i kliniske forsøg.

Tabel 9. DoluteGravir Steady-State Pharmacokinetic Parameter estimater i HIV-1– inficerede voksne

Tivicay tablets og Tivicay PD tablets for oral suspension are not bioequivalent. The relative bioavailability of Tivicay PD is approximately 1.6-fold higher than Tivicay; therefore the 2 dosage forms are not substitutable on a milligram-per-milligram basis [se Dosering og administration ].

Absorption

Efter oral administration af dolutegravir -topplasmakoncentrationer blev observeret 1 til 3 timer efter dosering. Med en gang dagligt dosering af farmakokinetisk stabil tilstand opnås inden for cirka 5 dage med gennemsnitlige akkumuleringsforhold for AUC Cmax og C24 H i området fra 1,2 til 1,5.

DoluteGravir-plasmakoncentrationer steg på en mindre end dosisproportionsmæssig måde over 50 mg. DoluteGravir er et P-gp-underlag In vitro . Den absolutte biotilgængelighed af dolutegravir er ikke etableret.

Effekt af mad

Tivicay or Tivicay PD may be taken with or without food. Food increased the extent of absorption og slowed the rate of absorption of dolutegravir following a 50-mg dose of Tivicay. Low- moderate- og high-fat meals increased dolutegravir AUC(0-∞) by 33% 41% og 66%; increased Cmax by 46% 52% og 67%; og prolonged Tmax to 3 4 og 5 hours from 2 hours under fasted conditions respectively.

Fordeling

DoluteGravir er meget bundet (større end eller lig med 98,9%) til humane plasmaproteiner baseret på forgæves Data og binding er uafhængige af plasmakoncentration af dolutegravir. Den tilsyneladende mængde distribution (VD/F) efter 50 mg-administration, der er en gang dagligt, estimeres til 17,4 L baseret på en farmakokinetisk analyse af population.

Cerebrospinalvæske (CSF)

Hos 12 behandlingsnaive individer på dolutegravir 50 mg dagligt plus abacavir/lamivudin median dolutegravir-koncentrationen i CSF var 13,2 ng/ml (interval: 3,74 ng/ml til 18,3 ng/ml) 2 til 6 timer efter dosering efter 16 ugers behandling. Den kliniske relevans af denne konstatering er ikke fastlagt.

Eliminering

DoluteGravir har en terminal halveringstid på cirka 14 timer og en tilsyneladende clearance (CL/F) på 1,0 L/h baseret på populationsfarmakokinetiske analyser.

Metabolisme

DoluteGravir metaboliseres primært via UGT1A1 med et vist bidrag fra CYP3A.

Polymorfismer i medikamentmetaboliserende enzymer

I en metaanalyse af sunde emneforsøgs forsøgspersoner med UGT1A1 (n = 7) genotyper, der gav dårlige dolutegravir-metabolisme, havde en 32% lavere clearance af DoluteGravir og 46% højere AUC sammenlignet med individer med genotyper forbundet med normal metabolisme via UGT1A1 (n = 41).

Udskillelse

Efter en enkelt oral dosis på [ ¹⁴ C] dolutegravir 53% af den samlede orale dosis blev udskilt uændret i fæces. 32 procent af den samlede orale dosis blev udskilt i urin repræsenteret af en ether glucuronid af dolutegravir (NULL,9% af den samlede dosis) et metabolit dannet ved oxidation ved benzylcarbon (NULL,0% af den samlede dosis) og dets hydrolytiske N-dealkyleringsprodukt (NULL,6% af den samlede dosis). Renal eliminering af uændret lægemiddel var lav (mindre end 1% af dosis).

Specifikke populationer

Pædiatriske patienter

Farmakokinetikken af ​​DoluteGravir blev evalueret i Impaact P1093-forsøget og i 2 vægtbåndbaserede farmakokinetiske substudies fra Odyssey-forsøget. Steady-state plasmaeksponering i doser efter vægtbånd er sammenfattet i tabel 10 [se Kliniske studier ].

Gennemsnitlig doluTegravir AUC0-24H og C24H i HIV-1-inficerede pædiatriske personer var sammenlignelige med dem hos voksne efter 50 mg en gang dagligt eller 50 mg to gange dagligt. Gennemsnitlig Cmax er højere i pædiatri, men stigningen betragtes ikke som klinisk signifikant, da sikkerhedsprofilerne var ens hos pædiatriske og voksne personer [se Brug i specifikke populationer ].

Tabel 10. Resumé af farmakokinetiske parametre i pædiatriske HIV-1-inficerede forsøgspersoner (samlede analyser for IMPAACT P1093 og Odyssey ^a Forsøg)

Geriatriske patienter

Befolkning pharmacokinetic analysis indicated age had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of DoluteGravir.

Patienter med nedsat leverfunktion

I et forsøg, der sammenligner 8 forsøgspersoner med moderat leverfunktion (børnepugh score B) med 8 matchede sunde kontrollerede eksponering af dolutegravir fra en enkelt 50 mg dosis var ens mellem de 2 grupper. Effekten af ​​alvorlig nedsat leverfunktion (børnepugh-score C) på farmakokinetikken af ​​DoluteGravir er ikke undersøgt.

Patienter med nedsat nyrefunktion

I et forsøg, der evaluerer farmakokinetikken for en enkelt 50 mg tablet af dolutegravir sammenligning af 8 forsøgspersoner med alvorlig nedsat nyrefunktion (CRCL mindre end 30 ml/min) med 8 matchede sunde kontroller AUC Cmax og C24 af dolutegravir var lavere med 40% 23% og 43% sammenlignet med de matchede sunde emner. Population farmakokinetisk analyse ved anvendelse af data fra sejlads- og viking-3-forsøg indikerede, at mild og moderat nyrefunktion ikke havde nogen klinisk relevant effekt på eksponeringen af ​​DoluteGravir. Der er utilstrækkelig information til at anbefale passende dosering af dolutegravir hos patienter, der kræver dialyse.

HBV eller HCV co-inficerede patienter

Befolkning analyses using pooled pharmacokinetic data from adult trials indicated no clinically relevant effect of HCV co-infektion on the pharmacokinetics of DoluteGravir. There were limited data on HBV co-infektion.

Køn og race

Befolkning analyses using pooled pharmacokinetic data from adult trials indicated gender og race had no clinically relevant effect on the exposure of DoluteGravir.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Lægemiddelinteraktionsforsøg blev udført med Tivicay og andre lægemidler, der sandsynligvis blev coadministreret eller almindeligt anvendt som sonder til farmakokinetiske interaktioner. Virkningerne af dolutegravir på eksponeringen af ​​coadministerede lægemidler er sammenfattet i tabel 11, og virkningerne af coadministerede lægemidler på eksponeringen af ​​dolutegravir er sammenfattet i tabel 12.

Doserings- eller regimeanbefalinger Som et resultat af etablerede og andre potentielt signifikante lægemiddel-lægemiddelinteraktioner med Tivicay er tilvejebragt i tabel 8 [se Dosering og administration Lægemiddelinteraktioner ].

Tabel 11. Resumé af virkningen af ​​dolutegravir på farmakokinetikken af ​​coadministerede lægemidler

Tabel 12. Resumé af virkningen af ​​coadministerede lægemidler på farmakokinetikken i DoluteGravir

Mikrobiologi

Handlingsmekanisme

DoluteGravir inhiberer HIV -integrase ved binding til det integrerede aktive sted og blokerer strengenoverførselstrinnet for retroviral DNA -integration, som er essentiel for HIV -replikationscyklus. Strandoverførselsbiokemiske assays ved anvendelse af oprenset HIV-1-integrase og forbehandlet substrat-DNA resulterede i IC ₅₀ Værdier på 2,7 nm og 12,6 nm.

Antiviral aktivitet i cellekultur

DoluteGravir udviste antiviral aktivitet mod laboratoriestammer af vildtype HIV-1 med gennemsnitlig EC ₅₀ Værdier på 0,5 nm (NULL,21 ng/ml) til 2,1 nm (NULL,85 ng/ml) i perifere mononukleære blodceller (PBMC'er) og MT-4-celler. DoluteGravir udviste antiviral aktivitet mod 13 klinisk forskellige clade B -isolater med et gennemsnitligt EC ₅₀ Værdi på 0,52 nm i en viral integrase -følsomhedsassay ved anvendelse af integrasekodningsregionen fra kliniske isolater. DoluteGravir demonstrerede antiviral aktivitet i cellekultur mod et panel af HIV-1 kliniske isolater (3 i hver gruppe af M clades A B C D E F og G og 3 i gruppe O) med EC ₅₀ værdier, der spænder fra 0,02 nm til 2,14 nm for HIV-1. DoluteGravir EC ₅₀ Værdier mod 3 HIV-2 kliniske isolater i PBMC-assays varierede fra 0,09 nm til 0,61 nm.

Antiviral aktivitet i kombination med andre antivirale midler

Den antivirale aktivitet af doluteGravir var ikke antagonistisk, når det kombineres med institutioner; Ikke-nukleosid revers transkriptaseinhibitorer (NNRTIS) efavirenz eller nevirapin; nrtis abacavir eller stavudine; proteaseinhibitorerne (PIS) amprenavir eller lopinavir; CCR5-co-receptorantagonisten Maraviroc; eller fusionsinhibitoren enfuvirtide. DoluteGravir -antiviral aktivitet var ikke antagonistisk, når den kombineres med HBV -omvendt transkriptaseinhibitor adefovir eller hæmmes af den antivirale ribavirin.

Modstand

Cellekultur

DoluteGravir-resistente vira blev valgt i cellekultur fra forskellige vildtype HIV-1-stammer og clades. Aminosyresubstitutioner E92Q G118R S153F eller Y G193E eller R263K opstod i forskellige passager og tildelte nedsat følsomhed over for dolutegravir på op til 4 gange. Passage af mutante vira indeholdende Q148R eller Q148H-substitutioner valgt til yderligere substitutioner i integrase, der tildelte nedsat følsomhed over for dolutegravir (fold-ændringsforøgelse på 13 til 46). De yderligere integrasesubstitutioner inkluderede T97A E138K G140s og M154i. Passage af mutante vira indeholdende både G140S og Q148H valgt til L74M E92Q og N155H.

Behandlingsnaive emner

Intet emne, der modtog doluteGravir 50 mg en gang dagligt i de behandlingsnaive forsøgs forår-2 (96 uger) og enkelt (144 uger) havde et påviseligt fald i modtageligheden for dolutegravir eller baggrund NRTI'er i resistensanalysens undergruppe (n = 12 med HIV-1 RNA større end 400 kopier pr. Ml ved fiasko eller sidste besøg og at have resistensdata). To virologiske svigtemner i enkelt havde behandlingsvingeri G/D/E193D og G193G/E-integrasesubstitutioner i henholdsvis uge 84 og uge 108 og 1 emne med 275 eksemplarer/ML HIV-1 RNA havde et behandlingsvingerisk Q157Q/P-integrasesubstitution, der blev opdaget i uge 24. Ingen af ​​disse emner havde et tilsvarende fald i DoluteTravir-suspectibility. Der blev ikke observeret nogen behandlingsvækst-genotypisk resistens over for baggrundsregimet i DoluteGravir-armen i hverken fjeder-2 eller enkeltforsøg. Der blev ikke observeret nogen behandlingsfremstilling af primær resistensstitutioner i nogen af ​​behandlingsgruppen i Flamingo-forsøget gennem uge 96.

Behandlingsopleveret integrase-strengoverførselsinhibitor-naive individer

I dolutegravir-armen fra sejlforsøget til behandlingsoplevet og insti-naive forsøgspersoner (n = 354) behandlings-opstående integrasesubstitutioner blev observeret hos 6 af 28 (21%) personer, der havde virologiske svigt og resistensdata. I 5 af de 6 forsøgspersoners isolater inkluderede de fremkommende institutioner L74L/M/I Q95Q/L ​​V151V/I (n = 1 hver) og R263K (n = 2). Ændringen i dolutegravir-fænotypisk følsomhed for disse 5 individiske isolater var mindre end 2 gange. Et individisolat havde allerede eksisterende raltegravirresistenssubstitutioner E138A G140s og Q148H ved baseline og havde yderligere fremkommende institutioner af institutioner T97A og E138A/T med en tilsvarende 148 gange reduktion i dolutegravir-følsomhed ved fiasko. I komparatoren havde Raltegravir-arm 21 af 49 (43%) forsøgspersoner med post-baseline-modstandsdata bevis for nye institutioner fænotypisk modstand.

Virologisk undertrykte emner

SWORD-1 og SWORD-2 er identiske forsøg hos virologisk undertrykte forsøgspersoner, der modtager 2 NRTI'er plus enten et Insti en NNRTI eller en PI, der skiftede til doluteGravir plus rilpivirin (n = 513) eller forblev på deres nuværende antivirale regime (N = 511). I de samlede Sword-1 og Sword-2-forsøg havde 12 emner (7 i sværd-1 og 5 i Sword-2) bekræftet virologisk svigt (HIV-1 RNA større end 200 kopier/ml), mens han modtog dolutegravir plus rilpivirin på ethvert tidspunkt gennem uge 148. Ten af ​​de bekræftede virologiske fejl efter Baseline-modstandsdata med 6 isolater, der viste tegn DoluteGravir -modstandsubstitutioner. Seks isolater viste genotypiske og/eller fænotypiske resistens over for rilpivirin med fremvoksende Nnrti-resistenssubstitutioner E138E/A (Rilpivirin 1,6-fold ændring) M230M/L (Rilpivirin 2-fold ændring) L100L/I K101Q og E138A (RILPIVIRINE 4 (Rilpivirin 1,2-fold ændring) K101K/E M230M/L (Rilpivirin 2-fold ændring) og L100L/V/M M230M/L (Rilpivirin 31-fold ændring). Derudover havde 1 virologisk svigtemne nnrti-resistenssubstitutioner K103N og V179I i uge 88 med rilpivirin-fænotypisk foldændring på 5,2, men havde ingen baseline-prøve.

Et virologisk svigtisolat havde fremkommende instituttets substitution V151V/I præsenterer post-baseline med baseline Insti-Resistance Substituts N155N/H og G163G/R (ved efterforskende HIV-proviral DNA-arkivsekventering); Ingen integrase -fænotypiske data var tilgængelige for dette isolat ved virologisk svigt. Et andet emne havde dolutegravir -resistenssubstitution G193E ved baseline og virologisk svigt, men ingen påviselig fænotypisk resistens (fold ændring = 1,02) i uge 24.

Der blev ikke observeret resistensassocierede substitutioner for de 2 forsøgsmøde bekræftede virologisk svigt i det komparative nuværende antiretrovirale regime-arme i uge 48.

Behandlingsopleveret integrase-strengoverførselsinhibitor-oplevede forsøgspersoner

Viking-3 undersøgte effektiviteten af ​​dolutegravir 50 mg to gange dagligt plus optimeret baggrundsterapi hos personer med tidligere eller nuværende virologisk svigt på en insti- (alvitegravir eller raltegravir) indeholdende regime. Anvendelse af tivicay hos institutiske patienter skal styres af antallet og typen af ​​baseline-institutioner. Effektiviteten af ​​Tivicay 50 mg to gange dagligt reduceres hos patienter med en insti-resistens Q148-substitution plus 2 eller flere yderligere insti30-resistensstationer inklusive T66A L74I/M E138A/K/T G140S/A/C Y143R/C/H E157Q G163S/E/K/Q eller G193E/R.

Respons fra baseline genotype

Af de 183 forsøgspersoner med baseline-data havde 30% indeholdt virus med en substitution ved Q148 og 33% ingen primære institutioner af institutioner (T66A/I/K E92Q/V Y143R/C/H Q148H/R/K og N155H) ved baseline, men havde historisk genotypisk bevis for institutionsstøttersundersøgelser Elvitegravir eller Raltegravir-resistens eller genotypisk bevis for institutioner af institutioner ved screening.

Svarhastigheder ved baseline-genotype blev analyseret i en AS-behandlet analyse i uge 48 (n = 175) (tabel 13). Svarprocenten i uge 48 til DoluteGravir-holdige regimer var 47% (24 af 51), da Q148-substitutioner var til stede ved baseline; Q148 var altid til stede med yderligere institutioner for institutioner (tabel 13). Derudover blev der observeret en formindsket virologisk respons på 40% (6 af 15), når substitutionen E157Q eller K var til stede ved baseline med andre institutioner for institutioner, men uden en Q148H eller R-substitution.

Tabel 13. Respons ved baselineintegrase-genotype hos personer med forudgående erfaring til en integrase-strengoverførselsinhibitor i Viking-3

Respons ved baseline -fænotype

Responsfrekvenser ved baseline-fænotype blev analyseret i en AS-behandlet analyse under anvendelse af alle forsøgspersoner med tilgængelige baseline-fænotyper gennem uge 48 (n = 163) (tabel 14). Disse baseline-fænotypiske grupper er baseret på forsøgspersoner, der er indskrevet i Viking-3 og er ikke beregnet til at repræsentere definitive kliniske følsomhedsskårne punkter for dolutegravir. Dataene leveres til at guide klinikere om sandsynligheden for virologisk succes baseret på forbehandlingsfølsomhed over for doluteGravir hos institutionelle patienter.

Tabel 14. Respons ved baseline DoluteGravir-fænotype (fold-ændring fra reference) hos personer med forudgående erfaring til en integrase-strengoverførselsinhibitor i Viking-3

Integrase Strand Transfer Inhibitor Treatment-Comergent Resistance

Der var 50 forsøgspersoner med virologisk fiasko på DoluteGravir to gange dagligt regime i Viking-3 med HIV-1 RNA større end 400 eksemplarer/ml på Fiasko Timepoint Week 48 eller derover eller sidste timepoint under prøve. 32 forsøgspersoner med virologisk svigt havde modstandsdata, der blev anvendt i ugen 48-analysen. I ugen 48 Resistensanalyse havde 85% (33 ud af 39) af forsøgspersoner med virologisk svigt behandling-fremkommende institutioner i deres isolater. Den mest almindelige behandling af behandlingsvækstinsti-resistens var T97A. Andre ofte fremkommende institutioner på institutioner inkluderede L74M I eller V E138K eller en G140s Q148H R eller K M154I eller N155H. Substitutioner E92Q Y143R eller C/H S147G V151A og E157E/Q opstod hver for 1 til 3 forsøgspersoner. Ved fiasko var median dolutegravir fold-ændring fra referencen 61 gange (rækkevidde: 0,75 til 209) for isolater med fremvoksende institutioner (n = 33).

Modstand to one or more background drugs in the dolutegravir twice-daily regimen also emerged in 49% (19 of 39) of subjects in the Uge 48 resistance analysis.

I Viking-4 (ING116529) 30 personer med nuværende virologisk svigt på et insti-holdigt regime og genotypisk bevis for institutionsstøtter blev randomiseret til at modtage enten DoluteGravir 50 mg to gange dagligt eller placebo med det aktuelle svigtende regimen i 7 dage og derefter modtog alle emner åben doluteGravir plus optimeret baggrundsbaggrundsgrænse fra dag 8. 8. 48 af baseline-genotypiske og fænotypiske insti-resistenskategorier og de insti-resistensassocierede substitutioner, der opstod ved dolutegravir-behandling i Viking-4, var i overensstemmelse med dem, der blev set i Viking-3.

Krydsresistens

Stedstyret integrase-strengoverførselsinhibitorresistent mutant HIV-1 og HIV-2-stammer:

Modtageligheden af ​​dolutegravir blev testet mod 60 insti-resistente stedstyrede mutante HIV-1-vira (28 med enkelt substitutioner og 32 med 2 eller flere substitutioner) og 6 insti-Resistent site-instruerede mutante HIV-2-vira. Den enkelte insti-resistens substitutioner T66KI151L og S153Y tildelte et større end 2 gange fald i dolutegravir-følsomhed (rækkevidde: 2,3 gange til 3,6 gange fra reference). Kombinationer af flere substitutioner T66K/L74M E92Q/N155H G140C/Q148R G140S/Q148H R eller K Q148R/N155H T97A/G140S/Q148 og Substitutions ved E138/G140/Q148 udviste en større end 2-fold DEPLEMINDE DOLUESPITS SUSPUNDITIONS ved E138/G140/q148 (Område: 2,5 gange til 21 gange fra reference). In HIV-2 mutants combinations of substitutions A153G/N155H/S163G and E92Q/T97A/N155H/S163D conferred 4-fold decreases in dolutegravir susceptibility and E92Q/N155H and G140S/Q148R showed 8.5-fold and 17-fold decreases in dolutegravir susceptibility henholdsvis.

Omvendt transkriptaseinhibitor- og proteaseinhibitorresistente stammer

DoluteGravir demonstrerede ækvivalent antiviral aktivitet mod 2 NNRTI-resistente 3 NRTI-resistente og 2 PI-resistente HIV-1-mutante kloner sammenlignet med vildtypestammen.

Kliniske studier

Beskrivelse af kliniske undersøgelser

Effektiviteten og sikkerheden af ​​Tivicay eller Tivicay PD blev evalueret i undersøgelserne opsummeret i tabel 15.

Tabel 15. Forsøg udført med Tivicay eller Tivicay PD i HIV-1-inficerede personer

Voksne emner

Behandlingsnaive emner

I forår-2 blev 822 forsøgspersoner randomiseret og modtaget mindst 1 dosis af enten Tivicay 50 mg en gang dagligt eller raltegravir 400 mg to gange dagligt både i kombination med fast dosis dobbelt NRTI-behandling (enten abacavir sulfat og lamivudin [Epzicom] eller emtricitabin/tiofovir [truvada]). Der var 808 forsøgspersoner inkluderet i effektiviteten og sikkerhedsanalyserne. Ved baseline var medianalderen for forsøgspersoner 36 år 13% kvindelige 15% ikke-hvide 11% havde hepatitis B og/eller C-virus-co-infektion 2% var CDC-klasse C (AIDS) 28% havde HIV-1 RNA større end 100000 eksemplarer pr. Ml 48% havde CD4-celletælling mindre end 350 celler/mm ³ og 39% received EPZICOM; these characteristics were similar between treatment groups.

I enkelt 833 blev forsøgspersoner randomiseret og modtaget mindst 1 dosis af enten Tivicay 50 mg en gang dagligt med fast dosis abacavir sulfat og lamivudin (EPZICOM) eller fastdosis efavirenz/emtricitabin/tenofovir (Atripla). Ved baseline var medianalderen for forsøgspersoner 35 år 16% kvindelige 32% ikke-hvide 7% havde hepatitis C co-infektion (hepatitis B-virus-co-infektion blev udelukket) 4% var CDC-klasse C (AIDS) 32% havde HIV-1 RNA større end 100000 kopier/ml og 53% havde CD4-celletællinger, der var under 350 celler/MM3; Disse egenskaber var ens mellem behandlingsgrupper.

Resultater for Spring-2 (uge 96-analyse) og enkelt (uge 144 Open-Label-faseanalyse, der fulgte ugen 96 Dobbeltblind fase) er tilvejebragt i tabel 16. Side-ved-side-tabulering er at forenkle præsentationen; Direkte sammenligninger på tværs af forsøg bør ikke foretages på grund af forskellige forsøgsdesign.

Tabel 16. Virologiske resultater af randomiseret behandling i foråret 2 i uge 96 og enkelt i uge 144 (Snapshot-algoritme)

Spring-2

Virologiske resultater var også sammenlignelige på tværs af baselineegenskaber, herunder CD4 -celletællingsalder og anvendelse af EPZICOM eller TRUVADA som NRTI -baggrundsregime. Medianændringen i CD4 -celletællinger fra baseline var 276 celler/mm ³ i gruppen, der modtager tivicay og 264 celler/mm ³ For Raltegravir -gruppen efter 96 uger.

Der var ingen behandlingsvækst modstand mod dolutegravir eller til NRTI-baggrunden.

ENKELT

Behandlingsforskelle blev opretholdt på tværs af baseline -egenskaber, herunder baseline viral belastning CD4 -celletællingsalder Køn og race.

De justerede gennemsnitlige ændringer i CD4 -celletællinger fra baseline var 378 celler/mm ³ I gruppen, der modtager Tivicay Epzicom og 332 celler/mm ³ For Atripla -gruppen på 144 uger. Den justerede forskel mellem behandlingsarme og 95% CI var 46,9 celler/mm ³ (NULL,6 celler/mm ³ 78,2 celler/mm ³ ) (justeret for forudspecificerede stratificeringsfaktorer: Baseline HIV-1 RNA og baseline CD4-celletælling).

Der var ingen behandlingsvækst modstand mod dolutegravir abacavir eller lamivudin.

Flamingo

I Flamingo blev 485 forsøgspersoner randomiseret og modtaget mindst 1 dosis af enten Tivicay 50 mg en gang dagligt (n = 243) eller darunavir ritonavir 800 mg/100 mg en gang dagligt (n = 242) både i kombination med efterforskningsudvalgt NRTI-baggrundsregimen (enten fast dosis abacavir og lamivudende [Epzicom] eller fast-dose emtrictabine/tenpoFOFEOFEOFEOFEOFEOFEOFEOFEOFEOFEOFEOFEOFEOFEOFEOFEOFOFEOFEOFOFEOFOFEOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFOFO'er disoproxil fumarat [truvada]). Der var 484 forsøgspersoner inkluderet i effektiviteten og sikkerhedsanalyserne. Ved baseline var medianalderen for forsøgspersoner 34 år 15% kvindelige 28% ikke-hvide 10% havde hepatitis B og/eller C-virus-co-infektion 3% var CDC-klasse C (AIDS) 25% havde HIV-1 RNA større end 100000 kopier/ml og 35% havde CD4-celletælling mindre end 350 celler/mm ³ ; Disse egenskaber var ens mellem behandlingsgrupper. De samlede responsrater med snapshot -algoritme gennem uge 96 var 80% for Tivicay og 68% for Darunavir/Ritonavir. Andelen af ​​forsøgspersoner, der var ikke-responderende (HIV-1 RNA større end eller lig med 50 kopier pr. Ml) ved henholdsvis uge 96 og 12% i armene, der modtog Tivicay og Darunavir Ritonavir; Ingen virologiske data var tilgængelige for henholdsvis 12% og 21% for individer behandlet med Tivicay og Darunavir Ritonavir. Den justerede samlede responsrateforskel i forhold og 95% CI var 12,4% (NULL,7% 20,2%). Der blev ikke observeret nogen behandlingsfremstilling af primær resistensstitutioner i nogen af ​​behandlingsgruppen.

Behandlingsopleveret integrase-strengoverførselsinhibitor-naive individer

I det internationale multicenter dobbeltblinde forsøg (sejlads) 719 HIV-1-inficeret antiretroviral behandlingsopleverede voksne blev randomiseret og modtaget enten Tivicay 50 mg en gang dagligt eller Raltegravir 400 mg to gange dagligt med efterforskningsudvalgt baggrundsregime bestående af op til 2 agenter inklusive mindst 1 fuldt aktivt middel. Der var 715 forsøgspersoner inkluderet i effektiviteten og sikkerhedsanalyserne. Ved baseline var medianalderen 43 år 32% var kvindelige 50% ikke-hvide 16% havde hepatitis B og/eller C-virus-co-infektion 46% var CDC-klasse C (AIDS) 20% havde HIV-1 RNA større end 100000 kopier/ml og 72% havde CD4-celletælling mindre end 350 celler/mm ³ ; these characteristics were similar between treatment groups. All subjects had at least 2-class antiretroviral treatment resistance and 49% of subjects had at least 3-class antiretroviral treatment resistance at baseline. Week 48 outcomes for SAILING are shown in Table 17.

Tabel 17. Virologiske resultater af randomiseret behandling i sejlads ved 48 uger (Snapshot -algoritme)

Behandlingsforskelle blev opretholdt på tværs af baselineegenskaberne inklusive CD4 -celletælling og alder.

De gennemsnitlige ændringer i CD4 -celletællinger fra baseline var 162 celler/mm3 i gruppen, der modtog Tivicay og 153 celler/mm ³ I Raltegravir -gruppen.

Behandlingsopleveret integrase-strengoverførselsinhibitor-oplevede forsøgspersoner

Viking-3 undersøgte effekten af ​​tivicay 50 mg to gange dagligt over 7 dage med funktionel monoterapi efterfulgt af OBT med fortsat behandling af tivicay 50 mg to gange dagligt.

In the multicenter open-label single-arm VIKING-3 trial 183 HIV-1–infected antiretroviral treatment-experienced adults with virological failure and current or historical evidence of raltegravir and/or elvitegravir resistance received TIVICAY 50 mg twice daily with the current failing background regimen for 7 days then received TIVICAY with OBT from Day 8. A total of 183 subjects enrolled: 133 subjects with INSTI resistance at screening and 50 subjects with only historical evidence of resistance (and not at screening). At baseline median age of subjects was 48 years; 23% were female 29% non-white and 20% had hepatitis B and/or C virus co-infection. Median baseline CD4+ cell count was 140 cells /mm3 median duration of prior antiretroviral treatment was 13 years and 56% were CDC Class C. Subjects showed multiple-class antiretroviral treatment resistance at baseline: 79% had greater than or equal to 2 NRTI 75% greater than or equal to 1 NNRTI and 71% greater than or equal to 2 PI major substitutions; 62% had non-R5 virus.

Gennemsnitlig reduktion fra baseline i HIV-1 RNA på dag 8 (primært slutpunkt) var 1,4log ₁₀ (95% CI: 1,3 log ₁₀ 1.5 Log ₁₀ ). Svar i uge 48 was affected by baseline INSTI substitutions [se Mikrobiologi ].

Efter de funktionelle monoterapifase havde individer mulighed for at genoptage deres baggrundsregime, når det er muligt. Uge 48 Virologiske resultater for Viking-3 er vist i tabel 18.

Tabel 18. Virologiske resultater af behandling af Viking-3 ved 48 uger (Snapshot-algoritme)

Emner, der har virus med Q148 og med yderligere Q148-associerede sekundære substitutioner, havde også et reduceret svar i uge 48 på en trinvis måde [se Mikrobiologi ].

Medianændringen i CD4 -celletælling fra baseline var 80 celler/mm ³ I uge 48.

Virologisk undertrykte emner

SWORD-1 og SWORD-2 er identiske 148-ugers fase 3 randomiserede multicenter parallel-gruppe ikke-mindreværdige forsøg. I alt 1024 voksne HIV-1-inficerede forsøgspersoner, der var på en stabil undertrykkende antiretroviral regime (indeholdende 2 NRTI'er plus enten en insti en NNRTI eller en PI) i mindst 6 måneder (HIV-1 RNA mindre end 50 kopier/ml) uden historie med behandlingssvigt og ingen kendte substitutioner, der er forbundet med modstand mod DoluteGravir eller rilpivir modtaget behandling i forsøgene. Personer blev randomiseret 1: 1 for at fortsætte deres nuværende antiretrovirale regime (n ° = 511) eller blive skiftet til tivicay 50 mg plus rilpivirin 25 mg administreret en gang dagligt (n ° = 513). Personer, der oprindeligt blev tildelt at fortsætte deres nuværende antiretrovirale regime, og som forblev virologisk undertrykt i uge 48 skiftede til Tivicay plus rilpivirin i uge 52 (n = 477).

Det primære effektendepunkt for sværdforsøget var andelen af ​​personer med plasma-HIV-1 RNA mindre end 50 kopier/ml i uge 48. Andelen af ​​personer med HIV-1 RNA mindre end 50 kopier/ml i uge 48 var 95% for begge behandlingsgrupper; Behandlingsforskellen og 95% CI var -0,2% (-3,0% 2,5%). Andelen af ​​personer med HIV-1 RNA større end eller lig med 50 kopier /ml (virologisk svigt) i uge 48 var 0,6% og 1,2% for henholdsvis DoluteGravir plus rilpivirinbehandlingsgruppe og den nuværende antiretrovirale regime-behandlingsgrupper; Behandlingsforskel og 95% CI var -0,6% (-1,7% 0,6%). I uge 148 i de samlede SWORD-1 og SWORD-2-forsøg 84% af forsøgspersoner, der modtog tivicay plus rilpivirin fra undersøgelsesstart, havde plasma-HIV-1 RNA mindre end 50 kopier/ml (snapshot-algoritme). In subjects who initially remained on their current antiretroviral regimen and switched to TIVICAY plus rilpivirine at Week 52 90% had plasma HIV-1 RNA less than 50 copies/mL at Week 148 (Snapshot algorithm) which was comparable to the response rate (89%) observed at Week 100 (similar exposure duration) in subjects receiving TIVICAY plus rilpivirine from study Start.

Se den ordinerende information til Juluca (DoluteGravir og Rilpivirine) tablet for komplet virologisk resultatoplysninger.

Pædiatriske personer

IMPAACT P1093 er en løbende fase 1/2 multicenter åben-label-forsøg for at evaluere de farmakokinetiske parametre sikkerhedstolerabilitet og effektivitet af Tivicay eller Tivicay PD i kombinationsbehandlingsregimer i HIV-1-inficerede spædbørn børn og unge i alderen mindst 4 uger til 18 år. Personer blev stratificeret med 5 aldersgrupper: kohort 1 i alderen 12 til mindre end 18 år; Kohort 2A i alderen 6 til mindre end 12 år; Kohort 3 i alderen 2 til mindre end 6 år; Kohort 4 i alderen 6 måneder til mindre end 2 år; og kohort 5 i alderen 4 uger til mindre end 6 måneder. Femoghalvfjerds forsøgspersoner modtog den anbefalede dosis (bestemt efter vægt og alder) af tivicay eller tivicay pd [se Dosering og administration ].

Disse 75 forsøgspersoner havde en medianalder på 27 måneder (interval: 1 til 214) var 59% kvindelige og 68% var sorte eller afroamerikanske. Ved baseline gennemsnit var plasma HIV-1 RNA 4,4 log ₁₀ Kopier/ml median CD4 -celletælling var 1225 celler/mm ³ (Område: 1 til 8255) og median CD4% var 23% (interval: 0,3% til 49%). Samlet set havde 33% baseline-plasma-HIV-1 RNA større end 50000 kopier/ml, og 12% havde en CDC HIV klinisk klassificering af kategori C. Størstedelen (80%) af forsøgspersoner var behandlingsoplevet, men alle var Insti-naive. De fleste forsøgspersoner havde tidligere brugt mindst 1 NNRTI (44%) eller 1 PI (76%).

Virologiske resultater fra Impaact P1093 inkluderer forsøgspersoner, der modtog enten Tivicay -tabletter eller Tivicay PD -tabletter til oral suspension i henhold til doseringsanbefalingerne for deres vægtbånd og som var nået uge 24 (n = 58) eller uge 48 (n = 42). I uge opnåede 24 62% af forsøgspersonerne HIV-1 RNA mindre end 50 kopier/ml og 86% opnåede HIV-1 RNA mindre end 400 kopier/ml (snapshot-algoritme). Median CD4 -tællingen (procent) stigning fra baseline til uge 24 var 105 celler/mm ³ (5%). I uge opnåede 69% af forsøgspersoner HIV-1 RNA mindre end 50 kopier/ml og 79% opnåede HIV-1 RNA mindre end 400 kopier/ml (Snapshot-algoritme). Median CD4 -tællingen (procent) stigning fra baseline til uge 48 var 141 celler/mm ³ (7%).

Patientinformation til tivicay

Tivicay
(Ithiv-ka)
(dolutegravir) tabletter

Tivicay PD
(Tiv-eh-kay pe de)
(dolutegravir) tabletter for oral suspension

Hvad er Tivicay og Tivicay PD?

Tivicay og Tivicay PD are prescription lægemidler used to treat Human Immunodeficiency Virus-1 (Hiv-1) infektion together with:

Bivirkninger af Onglyza og metformin

• Andre HIV-1-medicin hos voksne, der ikke har modtaget HIV-1-medicin i fortiden eller til at erstatte deres nuværende HIV-1-medicin.
• Andre HIV-1-medicin hos børn i alderen mindst 4 uger og vejer mindst 6,6 pund (3 kg), som ikke har modtaget HIV-1-medicin i fortiden eller til at erstatte deres nuværende HIV-1-medicin, når deres sundhedsudbyder bestemmer, at de opfylder visse krav.

Tivicay is used together with rilpivirine as a complete regimen to treat Human Immunodeficiency Virus-1 (Hiv-1) infektion in adults to replace their current Hiv-1 lægemidler when their healthcare provider determines that they meet certain requirements.

Hiv-1 is the virus that causes Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS).

Det vides ikke, om Tivicay eller Tivicay PD er sikker og effektiv hos børn, der er mindre end 4 ugers alder og vejer mindre end 6,6 pund (3 kg) eller hos børn, der har modtaget visse typer medicin til HIV-1-infektion.

Tag ikke tivicay eller tivicay pd, hvis du:

• Har nogensinde haft en allergisk reaktion på en medicin, der indeholder dolutegravir.
• Tag dofetilid.

Før du tager Tivicay eller Tivicay PD, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• har eller har haft leverproblemer inklusive hepatitis B eller C -infektion.
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Tal med din sundhedsudbyder om fordele og risici ved behandling med Tivicay eller Tivicay PD under graviditet.

Graviditetsregister. Der er et graviditetsregister for dem, der tager Tivicay eller Tivicay PD under graviditet. Formålet med dette register er at indsamle oplysninger om sundheden for dig og din baby. Tal med din sundhedsudbyder om, hvordan du kan deltage i dette register.

• er amning eller planlægger at amme. Tivicay og Tivicay PD passerer til din baby i din modermælk. Tal med din sundhedsudbyder om følgende risici for din baby fra amning under behandling med Tivicay og Tivicay PD:
  • HIV-1-virussen kan gå til din baby, hvis din baby ikke har HIV-1-infektion.
  • HIV-1-virussen kan blive sværere at behandle, hvis din baby har HIV-1-infektion.
  • Din baby får muligvis bivirkninger fra Tivicay.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtig medicin og uriminer, der ikke er købt, vitaminer og urtetilskud.

Nogle lægemidler interagerer med Tivicay eller Tivicay PD. Opbevar en liste over dine medicin, og vis den for din sundhedsudbyder og farmaceut, når du får en ny medicin.

• Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om en liste over medicin, der interagerer med Tivicay eller Tivicay PD.
• Begynd ikke at tage en ny medicin uden at fortælle din sundhedsudbyder. Din sundhedsudbyder kan fortælle dig, om det er sikkert at tage Tivicay eller Tivicay PD med andre medicin.

Hvordan skal jeg tage tivicay eller tivicay pd?

• Tag Tivicay eller Tivicay PD nøjagtigt som din sundhedsudbyder beder dig om at tage det.
• Tag tivicay eller tivicay pd med eller uden mad.
• For children who cannot swallow tablets read the Instructions for Use at the end of this patient information for detailed instructions on how to prepare a dose of Tivicay PD tablets for oral suspension.
• Tivicay PD may be swallowed whole or dispersed in drinking water og should not be chewed cut or crushed.
• Tivicay tablets are not the same as Tivicay PD tablets for oral suspension og cannot be substituted for each other. Check to make sure you receive the correct form of Tivicay each time you or your child’s prescription is filled to avoid using the wrong medicine.
• Skift ikke dine dosisafbryderemediciner eller stop med at tage Tivicay eller Tivicay PD uden at tale med din sundhedsudbyder først.
• Hvis du tager antacida -afføringsmidler eller andre lægemidler, der indeholder aluminiumsmagnesium eller bufret medicin, skal tivicay eller tivicay PD tages mindst 2 timer før eller 6 timer efter du har taget disse lægemidler.
• Hvis du har brug for at tage jern- eller calciumtilskud via munden under behandling med Tivicay eller Tivicay PD:
  • Hvis du tager Tivicay med mad, kan du tage disse kosttilskud på samme tid som du tager Tivicay.
  • Hvis du ikke tager Tivicay eller Tivicay PD med mad, skal du tage Tivicay eller Tivicay PD mindst 2 timer før eller 6 timer efter, at du har taget disse kosttilskud.
• Gå ikke glip af en dosis Tivicay eller Tivicay PD.
• Hvis du går glip af en dosis Tivicay eller Tivicay PD, skal du tage den, så snart du husker det. Tag ikke 2 doser på samme tid eller tag mere end din ordinerede dosis.
• Bliv under pleje af en sundhedsudbyder under behandling med Tivicay eller Tivicay PD.
• Kør ikke tør for Tivicay eller Tivicay PD. Virussen i dit blod kan stige, og virussen kan blive sværere at behandle. Når din forsyning begynder at køre lavt, skal du få mere fra din sundhedsudbyder eller apotek.
• Hvis du tager for meget Tivicay eller Tivicay PD, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum med det samme.

Hvad er de mulige bivirkninger af Tivicay eller Tivicay PD?

• Tivicay or Tivicay PD can cause serious side effects including:
• Allergiske reaktioner. Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du udvikler et udslæt med Tivicay eller Tivicay PD. Stop med at tage Tivicay eller Tivicay PD og få medicinsk hjælp med det samme, hvis du udvikler et udslæt med et af følgende tegn eller symptomer:
  • feber
  • blemmer eller skrælning af huden
  • generelt syg følelse
  • rødme eller hævelse i øjnene
  • træthed
  • Hævelse af munden ansigt læber eller
  • Muskel eller led ømmer tunge
  • Blister eller sår i munden
  • problemer med at trække vejret
• Leverproblemer. Mennesker med en historie med hepatitis B- eller C -virus kan have en øget risiko for at udvikle nye eller forværrede ændringer i visse leverprøver under behandling med Tivicay eller Tivicay PD. Leverproblemer inklusive leversvigt er også sket hos mennesker uden en historie med leversygdom eller andre risikofaktorer. Din sundhedsudbyder udfører muligvis blodprøver for at kontrollere din lever. Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du udvikler nogen af ​​følgende tegn eller symptomer på leverproblemer:
  • din hud eller den hvide del af dine øjne
  • kvalme or vomiting turns yellow ( gulsot )
  • Tab af appetit o mørk eller te-farvet urin
  • Smerter ømme eller ømhed på højre side af dit maveområde
  • Lysfarvede afføring (tarmbevægelser)
• Ændringer i dit immunsystem (immunrekonstitutionssyndrom) Kan ske, når du begynder at tage HIV-1-medicin. Dit immunsystem kan blive stærkere og begynde at bekæmpe infektioner, der er skjult i din krop i lang tid. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du begynder at have nye symptomer, når du begynder at tage Tivicay eller Tivicay PD.
• De mest almindelige bivirkninger af tivicay inkluderer:
  • problemer med at sove
  • træthed
  • hovedpine

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Tivicay eller Tivicay PD. Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg gemme tivicay eller tivicay pd?

• Opbevar tivicay 10 mg 25 mg og 50 mg tabletter ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).
• Opbevar tivicay 10 mg tabletter i den originale flaske. Hold flasken tæt lukket og beskyttet mod fugt. Flasken indeholder en tørremiddelpakke, der hjælper med at holde din medicin tør (beskyt den mod fugt). Fjern ikke tørremiddelpakken fra flasken.
• Opbevar tivicay PD 5 mg tabletter til oral ophæng ved stuetemperatur under 30 ° C (30 ° C) i den originale flaske. Hold flasken tæt lukket og beskyttet mod fugt. Flasken indeholder en tørremiddelpakke, der hjælper med at holde din medicin tør (beskyt den mod fugt). Fjern ikke tørremiddelpakken fra flasken.

Hold tivicay tivicay PD og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af Tivicay eller Tivicay PD.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke Tivicay eller Tivicay PD til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Tivicay eller Tivicay PD til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, du har. Det kan skade dem. Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om information om Tivicay, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Tivicay og Tivicay PD?

Aktiv ingrediens: DoluteGravir.

Inaktive ingredienser:

Tivicay tablets: D-mannitol microcrystalline cellulose povidone K29/32 sodium starch glycolate og sodium stearyl fumarate. The tablet film-coating contains the inactive ingredients iron oxide yellow (for the 25-mg og 50-mg tablets only) macrogol/PEG polyvinyl alcohol-part hydrolyzed talc og titanium dioxide.

Tivicay PD tablets for oral suspension: calcium sulfate dihydrate crospovidone mannitol microcrystalline cellulose povidone K29/32 silicified microcrystalline cellulose sodium starch glycolate strawberry cream flavor sucralose og sodium stearyl fumarate. The tablet film-coating contains hypromellose polyethylene glycol og titanium dioxide.

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.