Pletal

ADVARSEL

Kontraindiceret hos patienter med hjertesvigt

PLETAL is contraindicated in patients with heart failure of any severity. Cilostazol and several of its metabolites are inhibitors of phosphodiesterase III. Several drugs with this pharmacologic effect have caused decreased survival compared to placebo in patients with class III-IV heart failure [see Kontraindikationer ].

Beskrivelse for Pletal

Pletal (cilostazol) er et quinolinonderivat, der hæmmer cellulær phosphodiesterase (mere specifik for phosphodiesterase III). Den empiriske formel for cilostazol er c ₂₀ H ₂₇ N ₅ O ₂ og its molecular weight is 369.46. Cilostazol is 6-[4-(1-cyclohexyl-1 H -Tetrazol-5-yl) Butoxy] -34-dihydro-2 (1 H ) -Quinolinon CAS-73963-72-1.

Den strukturelle formel er:

Cilostazol forekommer som hvidt til off-white krystaller eller som et krystallinsk pulver, der er lidt opløseligt i methanol og ethanol og er praktisk talt uopløselig i vand 0,1 N HCI og 0,1 N NaOH.

Pletale (cilostazol) tabletter til oral administration fås i 50 mg trekantede og 100 mg runde hvide nedbelagte tabletter. Hver tablet ud over den aktive ingrediens indeholder følgende inaktive ingredienser: carboxymethylcellulose calcium majsstivelse hydroxypropylmethylcellulose 2910 magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose.

Anvendelser til Pletal

Pletal er indikeret til reduktion af symptomer på intermitterende claudication som demonstreret af en øget gåafstand.

Dosering til Pletal

Anbefalet dosering

Den anbefalede dosering af Pletal er 100 mg to gange dagligt taget mindst en halv time før eller to timer efter morgenmad og middag.

Patienter kan reagere allerede i 2 til 4 uger efter påbegyndelse af terapi, men behandling i op til 12 uger kan være nødvendig, før der opleves en gavnlig effekt. Hvis symptomerne ikke er forbedret efter 3 måneder, afbryder Pletal.

Doseringsreduktion med CYP3A4 og CYP2C19 -hæmmere

Reducer dosis til 50 mg to gange dagligt, når de administreres med stærke eller moderate hæmmere af CYP3A4 (f.eks. Ketoconazol itraconazol erythromycin og diltiazem) eller hæmmere af CYP2C19 (f.eks. Ticlopidin fluconazol og iheprazol) [se Lægemiddelinteraktioner ]

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Pletal fås som 50 mg trekantet og 100 mg runde hvide afboserede tabletter.

Opbevaring og håndtering

Pletal leveres som 50 mg og 100 mg tabletter.

De 50 mg tabletter er hvide trekantede nedfældede med Pletal 50 og leveres i flasker med 60 tabletter ( NDC 59148003-16).

De 100 mg tabletter er hvide runde nedfældet med Pletal 100 og leveres i flasker med 60 tabletter ( NDC 59148-00216).

Opbevaring og håndtering

Opbevaring af pletale tabletter ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15-30 ° C (59-86 ° F) [se USP-kontrolleret stuetemperatur].

Fremstillet af: Otsuka Pharmaceutical CO. Ltd. Tokushima 771-0182 Japan. Revideret: maj 2017

Bivirkninger for Pletal

Følgende bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af mærkningen:

• Patienter med hjertesvigt [se Boksadvarsel ]
• Tachycardia [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Venstre ventrikulær udstrømningskanalobstruktion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hæmatologiske bivirkninger [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hæmostatiske lidelser eller aktiv patologisk blødning [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Bivirkninger blev vurderet i otte placebokontrollerede kliniske forsøg, der involverede patienter, der blev udsat for enten 50 eller 100 mg to gange dagligt pletalt (n = 1301) eller placebo (n = 973) med en median behandlingsvarighed på 127 dage for patienter på pletal og 134 dage for patienter på placebo.

Den hyppigste bivirkning, der resulterede i seponering af terapi hos mere end 3%af patienterne, der blev behandlet med Pletal, var hovedpine [50 mg to gange dagligt (NULL,3%) 100 mg to gange dagligt (NULL,5%) og placebo (NULL,3%)]. Andre hyppige årsager til seponering omfattede hjertebank og diarré begge 1,1% for pletale (alle doser) mod 0,1% for placebo.

De mest almindelige bivirkninger, der forekommer hos mindst 2% af patienterne behandlet med pletal 50 eller 100 mg to gange dagligt, er vist i tabel 1.

Tabel 1: De mest almindelige bivirkninger hos patienter på Pletal (PLT) 50 eller 100 mg to gange dagligt (forekomst mindst 2% og forekommer hyppigere (≥ 2%) i 100 mg to gange dagligt gruppe end på placebo)

Mindre hyppige kliniske signifikante bivirkninger (mindre end 2%), som blev oplevet af patienter behandlet med pletal 50 mg to gange dagligt eller 100 mg to gange dagligt i de otte kontrollerede kliniske forsøg, og som forekom med en frekvens i den 100 mg to gange daglige gruppe større end i placebogruppen er anført nedenfor.

Krop som helhed: feber generalized edema malaise

Kardiovaskulær: Atrial fibrillering Hjertsvigt Myokardieinfarkt Nodal Arytmi Supraventrikulær takykardi Ventrikulær ekstrasystoler ventrikulær takykardi

Fordøjelsesmulighed: Anorexia Melena

Hematologisk og lymfatisk: Anæmi

Metabolisk og ernæringsmæssig: Forøget kreatininhyperuricæmi

Nervøs: søvnløshed

Respiratorisk: epistaxis

Hud og vedhæng: Urticaria

Særlige sanser: konjunktivitis retinal blødning tinnitus

Urogenital: urinfrekvens

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af pleetal efter godkendelse. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af en ukendt størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til lægemiddeleksponering.

Blod- og lymfesystemforstyrrelser

Aplastisk anæmi granulocytopenia pancytopenia blødning tendens

Hjerteforstyrrelser

Torsade de Pointes og QTC -forlængelse hos patienter med hjerteforstyrrelser (f.eks. Komplet atrioventrikulær blokering af hjertesvigt i blokken; og BradyarryThmia) angina pectoris.

Gastrointestinale lidelser

Gastrointestinal blødning opkast fladulens kvalme

Generelle lidelser og administrationsstedets forhold

Smerter brystsmerter hot flushes

Hepatobiliære lidelser

Hepatisk dysfunktion/unormal leverfunktionstests gulsot

Immunsystemforstyrrelser

Anaphylaxis angioødem og overfølsomhed

Undersøgelser

Blodglukose Forøget blodsyre øget stigning i bolle (blod urinstof øget) blodtryksforøgelse

Nervesystemforstyrrelser

Intrakraniel blødning cerebral blødning cerebrovaskulær ulykke ekstradural hæmatom og subdural hæmatom

Nyre- og urinforstyrrelser

Hæmaturi

Respiratorisk thorax- og mediastinal lidelser

Lungeblødning Interstitiel lungebetændelse

Hud og subkutane vævsforstyrrelser

Blødning subkutan pruritus hududbrud inklusive Stevens-Johnson syndrom hudmiddeludbrud (dermatitis medicamentosa) udslæt.

Vaskulære lidelser

Subakut stent thrombosis hypertension.

Lægemiddelinteraktioner for Pletal

Inhibitorer af CYP3A4 eller CYP2C19

Inhibitorer af CYP3A4

Coadministration af stærk (f.eks. Ketoconazol) og moderat (f.eks. Erythromycin diltiazem og grapefrugtjuice) CYP3A4 -hæmmere kan øge eksponeringen for pletal. Reducer pletal dosis til 50 mg to gange dagligt, når de administreres med stærke eller moderate hæmmere af CYP3A4 [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Inhibitorer af CYP2C19

Coadministration med CYP2C19 -hæmmere (f.eks. Omeprazol) øger systemisk eksponering af pletale aktive metabolitter. Reducer pletal dosis til 50 mg to gange dagligt, når de administreres med stærke eller moderate hæmmere af CYP2C19 [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Advarsler for Pletal

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Pletal

Takykardi

Cilostazol kan inducere tachycardia -hjertepitation takyarytmi eller hypotension. Stigningen i hjerterytme forbundet med cilostazol er ca. 5 til 7 bpm. Patienter med en historie med iskæmisk hjertesygdom kan være i fare for forværring af angina pectoris eller myokardieinfarkt.

Venstre ventrikulær udstrømningskanalobstruktion

Obstruktion af venstre ventrikulær udstrømningskanal er rapporteret hos patienter med sigmoidformet interventrikulær septum. Overvåg patienter for udvikling af en ny systolisk mumling eller hjertesymptomer efter start af cilostazol.

Hæmatologiske bivirkninger

Tilfælde af thrombocytopeni eller leukopeni, der skrider frem til agranulocytose, når pletal ikke straks blev afbrudt, er rapporteret. Agranulocytose er reversibel ved seponering af Pletal. Overvåg blodplader og hvide blodlegemer med jævne mellemrum.

Hemostatiske lidelser eller aktiv patologisk blødning

Pletal hæmmer blodpladeaggregering på en reversibel måde. Pletal er ikke undersøgt hos patienter med hæmostatiske lidelser eller aktiv patologisk blødning. Undgå brug af pletal hos disse patienter.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation )

Rådgive patienten:

• At tage Pletal mindst en halv time før eller to timer efter mad.
• at diskutere med deres læge, før de tager CYP3A4 eller CYP2C19 -hæmmere (f.eks. Omeprazol).
• At de fordelagtige virkninger af pletal på symptomerne på intermitterende claudication muligvis ikke er øjeblikkelig. Selvom patienten kan opleve fordel i 2 til 4 uger efter påbegyndelse af behandlingsbehandling i op til 12 uger, kan det være nødvendigt, før der opleves en gavnlig virkning. Afbryd Pletal, hvis symptomerne ikke forbedres efter 3 måneder.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Diætadministration af cilostazol til han- og hunrotter og mus i op til 104 uger ved doser op til 500 mg/kg/dag hos rotter og 1000 mg/kg/dag hos mus afslørede intet bevis for kræftfremkaldende potentiale. De maksimale doser, der blev administreret i både rotte- og musestudier, var på et systemisk eksponeringsbasis mindre end den menneskelige eksponering ved MRHD for lægemidlet. Cilostazol testede negativ forgæves Knoglemarvskromosomale afvigelsesassays. Det var dog forbundet med en markant stigning i kromosomale afvigelser i In vitro Kinesisk hamster -æggestokkecelleassay.

Hvor længe kan du bruge flonase

Hos hunmus forårsagede cilostazol en reversibel præventionseffekt i en dosis (300 mg/kg), der var ca. 7,4 gange større end den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på et kropsoverfladeareal. Disse fund er ikke påvist i andre dyrearter.

Cilostazol påvirkede ikke fertilitet eller parring af mandlige og kvindelige rotter i doser så høje som 1000 mg/kg/dag. Ved denne dosis systemiske eksponeringer (AUC'er) til ubundet cilostazol var mindre end 1,5 gange hos mænd og ca. 5 gange hos kvinder eksponeringen hos mennesker ved MRHD.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Teratogene effekter

Graviditet Category C.

Pletal har vist sig at være teratogen hos rotter i doser, der er større end 5 gange den humane MRHD på en kropsoverfladeareal. Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder.

I en rotteudviklingstoksicitetsundersøgelse var oral administration af 1000 mg cilostazol/kg/dag forbundet med nedsatte føtalvægte og øgede forekomster af hjerte -kar -nyren og skeletanomalier (ventrikulær septum aortabue og subklaviske arterie abnormiteter nyrenal bækkenbelægning 14 ^Th ribben og forsinket ossifikation). Ved denne dosis systemisk eksponering for ubundet cilostazol hos ikke -gravide rotter var ca. 5 gange eksponeringen hos mennesker i betragtning af MRHD. Forøgede forekomster af ventrikulær septumdefekt og forsinket ossifikation blev også bemærket ved 150 mg/kg/dag (5 gange MRHD på et systemisk eksponeringsbasis). I en kaninudviklingstoksicitetsundersøgelse blev der set en øget forekomst af retardering af ossifikation af brystbenet i doser så lavt som 150 mg/kg/dag. Hos ikke-gravide kaniner, der blev givet 150 mg/kg/dag, var eksponering for ubundet cilostazol betydeligt lavere end det, der blev set hos mennesker i betragtning af MRHD og eksponering for 34-dehydrocilostazol, var næppe påviselig.

Når cilostazol blev administreret til rotter under sen graviditet og amning, blev der set en øget forekomst af dødfødt og nedsat fødselsvægt af afkom i doser på 150 mg/kg/dag (5 gange MRHD på et systemisk eksponeringsbasis).

Sygeplejerske mødre

Overførsel af cilostazol til mælk er rapporteret hos rotter. Fordi mange medikamenter udskilles i human mælk og på grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos sygeplejebørn fra pletal ophidselse af sygepleje eller ophør betalet.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet af pletal hos pædiatriske patienter er ikke etableret.

Geriatrisk brug

Af det samlede antal forsøgspersoner (n = 2274) i kliniske undersøgelser af fuldstændig 56 procent var 65 år gamle og derover, mens 16 procent var 75 år gamle og derover. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse forsøgspersoner, og yngre forsøgspersoner og andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i svar mellem de ældre og yngre patienter, men større følsomhed hos nogle ældre kan ikke udelukkes. Farmakokinetiske undersøgelser har ikke afsløret nogen aldersrelaterede effekter på absorptionsfordelingsmetabolismen og eliminering af cilostazol og dens metabolitter.

Leverskrivning i leveren

Ingen dosisjustering er påkrævet hos patienter med mild leverfunktion. Patienter med moderat eller alvorlig levering af leveren er ikke undersøgt i kliniske forsøg, og doseringsanbefalinger kan ikke leveres [se Klinisk farmakologi ].

Nedskærmning af nyren

Ingen dosisjustering er påkrævet hos patienter med nedsat nyrefunktion. Patienter i dialyse er ikke undersøgt, men det er usandsynligt, at cilostazol kan fjernes effektivt ved dialyse på grund af dets høje proteinbinding (95-98%) [se Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Pletal

Oplysninger om akut overdosering med pletal hos mennesker er begrænset. Tegn og symptomer på en akut overdosis kan forventes at være dem af overdreven farmakologisk virkning: svær hovedpine diarré hypotension takykardi og muligvis hjertearytmier. Patienten skal overholdes omhyggeligt og gives understøttende behandling. Da cilostazol er meget proteinbundet, er det usandsynligt, at det kan fjernes effektivt ved hæmodialyse eller peritoneal dialyse. Den mundtlige LD ₅₀ cilostazol er større end 5 g pr. Kg hos mus og rotter og større end 2 g pr. Kg hos hunde.

Kontraindikationer for Pletal

Pletal er kontraindiceret hos patienter med:

• Heart failure of any severity: Cilostazol and several of its metabolites are inhibitors of phosphodiesterase III. Several drugs with this pharmacologic effect have caused decreased survival compared to placebo in patients with class III-IV heart failure.
• Overfølsomhed over for cilostazol eller eventuelle komponenter i Pletal (f.eks. Anaphylaxis angioødem)

Klinisk farmakologi for Pletal

Handlingsmekanisme

Pletal og flere af dets metabolitter hæmmer phosphodiesterase III -aktivitet og undertrykker nedbrydning af cAMP med en resulterende stigning i lejren i blodplader og blodkar, der fører til hæmning af henholdsvis blodpladeaggregering og vasodilatation.

Pletal hæmmer reversibelt blodpladeaggregering induceret af en række stimuli, herunder thrombin ADP -kollagen arachidonsyrepinephrin og forskydningsspænding.

Kardiovaskulære effekter

Cilostazol påvirker både vaskulære senge og kardiovaskulær funktion. Det producerer heterogen udvidelse af vaskulære senge med større udvidelse i lårbens senge end i vertebral carotis eller overlegne mesenteriske arterier. Nyrearterier reagerede ikke på virkningerne af cilostazol.

Hos hunde eller cynomolgus aber øgede cilostazol hjertefrekvens myocardial kontraktil kraft og koronar blodgennemstrømning samt ventrikulær automatik, som man kunne forvente for en PDE III -hæmmer. Venstre ventrikulær kontraktilitet blev forøget ved doser, der kræves for at hæmme blodpladeaggregering. A-V-ledning blev accelereret. Hos mennesker steg hjerterytmen på en dosisproportionsmæssig måde med et gennemsnit på 5,1 og 7,4 slag pr. Minut hos patienter, der blev behandlet med henholdsvis 50 og 100 mg to gange dagligt.

Farmakodynamik

Cilostazols virkninger på blodpladeaggregering blev evalueret i både raske forsøgspersoner og hos patienter med stabile symptomer på cerebral thrombose cerebral emboli transient iskæmisk angreb eller cerebral arteriosklerose over en række doser fra 50 mg hver dag til 100 mg tre gange om dagen. Cilostazol inhiberede signifikant blodpladeaggregering på en dosisafhængig måde. Virkningerne blev observeret så tidligt som 3 timer efter dosis og varede op til 12 timer efter en enkelt dosis. Efter kronisk administration og tilbagetrækning af cilostazol begyndte virkningerne på blodpladeaggregering at falde 48 timer efter tilbagetrækning og vendte tilbage til baseline med 96 timer uden rebound -effekt. En cilostazol -dosering på 100 mg to gange dagligt hæmmede konsekvent blodpladeaggregering induceret med arachidonsyre -kollagen og adenosin -diphosphat (ADP). Blødningstid blev ikke påvirket af cilostazol -administration.

Effekter på cirkulerende plasmalipider er blevet undersøgt hos patienter, der tager pletal. Efter 12 uger sammenlignet med placebo pletal 100 mg to gange dagligt producerede en reduktion i triglycerider på 29,3 mg/dL (15%) og en stigning i HDL-kolesterol på 4,0 mg/dL (≅10%).

Lægemiddelinteraktioner

Aspirin

Kortvarig (mindre end eller lig med 4 dage) samtidig administration af aspirin med pletal øgede hæmningen af ​​ADP-induceret Ex Living blodpladeaggregering med 22% -37% sammenlignet med enten aspirin eller pletal alene. Kortvarig (mindre end eller lig med 4 dage) samtidig administration af aspirin med pletal øgede hæmningen af ​​arachidonsyre-induceret Ex Living blodpladeaggregering med 20% sammenlignet med pletal alene og med 48% sammenlignet med aspirin alene. Dog kortvarig samtidig administration af aspirin med Pletal havde ingen klinisk signifikant indflydelse på PT APTT eller blødningstid sammenlignet med aspirin alene. Effekter af langvarig samtidig administration i den generelle befolkning er ukendte.

I otte randomiserede placebokontrollerede dobbeltblinde kliniske forsøg blev aspirin coadministreret med cilostazol til 201 patienter. De hyppigste doser og gennemsnitlige varigheder af aspirinbehandling var 75-81 mg dagligt i 137 dage (107 patienter) og 325 mg dagligt i 54 dage (85 patienter). Der var ingen åbenbar stigning i hyppigheden af ​​hæmoragiske bivirkninger hos patienter, der tog cilostazol og aspirin sammenlignet med patienter, der fandt placebo og tilsvarende doser af aspirin.

Warfarin

Cilostazol hæmmede ikke de farmakologiske virkninger (PT APTT blødningstid eller blodpladeaggregering) af R-og S-Warfarin efter en enkelt 25 mg dosis af warfarin. Effekten af ​​samtidig multiple dosering af warfarin og pletal på farmakodynamikken af ​​begge lægemidler er ukendt.

Farmakokinetik

Pletal absorberes efter oral administration. Et måltid med højt fedtindhold øger absorptionen med en ca. 90% stigning i Cmax og en 25% stigning i AUC. Absolut biotilgængelighed vides ikke. Cilostazol metaboliseres i vid udstrækning af levercytochrome P-450-enzymer hovedsageligt 3A4 og i mindre grad 2C19 med metabolitter, der stort set udskilles i urin. To metabolitter er aktive med en metabolit, der ser ud til at tage højde for mindst 50% af den farmakologiske (PDE III -hæmning) aktivitet efter administration af Pletal.

Farmakokinetik are approximately dose proportional. Cilostazol og its active metabolites have apparent elimination half-lives of about 11-13 hours. Cilostazol og its active metabolites accumulate about 2-fold wiTh chronic administration og reach steady state blood levels wiThin a few days. The pharmacokinetics of cilostazol og its two major active metabolites were similar in healThy subjects og patients wiTh Intermitterende claudication due to peripheral arterial disease (PAD). Figure 1 shows The mean plasma concentration-time profile at steady state after multiple dosing of Pletal 100 mg twice daily.

Figur 1: Gennemsnitlig plasmakoncentrationstidsprofil ved stabil tilstand efter multiple dosering af fuldstændig 100 mg to gange dagligt

Fordeling

Cilostazol er 95-98% protein bundet overvejende til albumin. Bindingen til 34-dehydro-cilostazol er 97,4%, og for 4´-trans-hydroxy-cilostazol er 66%. Mild leverfunktion påvirkede ikke proteinbinding. Den frie brøkdel af cilostazol var 27% højere hos personer med nedsat nyrefunktion end hos raske frivillige. Fortrængningen af ​​cilostazol fra plasmaproteiner af erythromycin quinidin warfarin og omeprazol var ikke klinisk signifikant.

Metabolisme

Cilostazol elimineres overvejende ved metabolisme og efterfølgende urinudskillelse af metabolitter. Baseret på In vitro Undersøgelser af de primære isoenzymer, der er involveret i cilostazols stofskifte, er CYP3A4 og i mindre grad CYP2C19. Enzymet, der er ansvarlig for metabolisme af 34-dehydro-cilostazol, er den mest aktive af metabolitterne ukendt.

Efter oral administration af 100 mg radiomærket cilostazol 56% af de samlede analytter i plasma var cilostazol 15% var 34-dehydro-cilostazol (4-7 gange så aktiv som cilostazol) og 4% var 4-trans-hydroxy-cilostazol (20% så aktiv som cilostazol).

Eliminering

Den primære elimineringsvej var via urinen (74%) med resten udskilt i fæces (20%). Ingen målbar mængde uændret cilostazol blev udskilt i urinen, og mindre end 2% af dosis blev udskilt som 34-dehydrocilostazol. Cirka 30% af dosis blev udskilt i urin som 4´-trans-hydroxy-cilostazol. Resten blev udskilt som andre metabolitter, hvoraf ingen oversteg 5%. Der var ingen tegn på induktion af levermikroenzymer.

Særlige befolkninger

Alder og køn

De samlede og ubundne orale clearances justeret for kropsvægt af cilostazol og dens metabolitter var ikke signifikant forskellige med hensyn til alder (50 til 80 år) eller køn.

Rygere

Befolkningsfarmakokinetisk analyse antyder, at rygning faldt nedsat cilostazoleksponering med ca. 20%.

Leverskrivning i leveren

Farmakokinetikken af ​​cilostazol og dens metabolitter var ens hos personer med mild lever sygdom sammenlignet med raske individer.

Patienter med moderat eller alvorlig levering af leveren er ikke undersøgt.

Nedskærmning af nyren

Den samlede farmakologiske aktivitet af cilostazol og dens metabolitter var ens hos personer med mild til moderat nyrefunktion og hos raske forsøgspersoner. Alvorlig nedsat nyrefunktion øger metabolitniveauerne og ændrer proteinbinding af forælderen. Den forventede farmakologiske aktivitet baseret på plasmakoncentrationer og relativ PDE III -hæmmende styrke af forældremedicin og metabolitter syntes lidt ændret. Patienter i dialyse er ikke undersøgt, men det er usandsynligt, at cilostazol kan fjernes effektivt ved dialyse på grund af dets høje proteinbinding (95 -98%).

Lægemiddelinteraktioner

Cilostazol ser ikke ud til at hæmme CYP3A4.

Warfarin

Cilostazol hæmmede ikke metabolismen af ​​R-og S-Warfarin efter en enkelt 25 mg dosis warfarin.

Clopidogrel

Flere doser af clopidogrel øger ikke signifikant plasmakoncentrationer af cilostazol signifikant.

Stærke hæmmere af CYP3A4

En primingdosis af ketoconazol 400 mg (en stærk hæmmer af CYP3A4) fik en dag før samtidig administration af enkeltdoser af ketoconazol 400 mg og cilostazol 100 mg. Dette regime øgede cilostazol Cmax med 94% og AUC med 117%. Andre stærke hæmmere af CYP3A4 såsom itraconazol voriconazol Clarithromycin Ritonavir Saquinavir og Nefazodon forventes at have en lignende effekt [se Dosering og administration Lægemiddelinteraktioner ].

Moderate hæmmere af CYP3A4

Erythromycin og andre makrolidantibiotika

Erythromycin er en moderat stærk hæmmer af CYP3A4. Coadministration af erythromycin 500 mg hver 8 timer med en enkelt dosis cilostazol 100 mg forøget cilostazol Cmax med 47% og AUC med 73%. Inhibering af cilostazolmetabolisme med erythromycin øgede AUC for 4´-trans-hydroxycilostazol med 141% [se Dosering og administration ].

Diltiazem

Diltiazem 180 mg decreased The clearance of cilostazol by ~30%. Cilostazol Cmax increased ~30% og AUC increased ~40% [see Dosering og administration ].

Grapefrugtjuice

Grapefrugtjuice øgede cmax af cilostazol med ~ 50%, men havde ingen indflydelse på AUC.

Inhibitorer af CYP2C19

Omeprazol

Samtidig administration af omeprazol påvirkede ikke signifikant metabolismen af ​​cilostazol, men den systemiske eksponering for 34-dehydro-cilostazol blev øget med 69% sandsynligvis resultatet af omeprazols potente hæmning af CYP2C19 [se Dosering og administration ].

Quinidin

Samtidig administration af quinidin med en enkelt dosis cilostazol 100 mg ændrede ikke cilostazol farmakokinetik.

Lovastatin

Den samtidige administration af lovastatin med cilostazol reducerer cilostazol CSS Max og AUCτ med 15%. Der er også et fald, skønt ikke -signifikant i cilostazolmetabolitkoncentrationer. Coadministration af cilostazol med lovastatin øger lovastatin og ß-hydroxylovastatin AUC ca. 70% og forventes ikke at være klinisk signifikant.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Repeated oral administration of cilostazol to dogs (30 or more mg/kg/day for 52 weeks 150 or more mg/kg/day for 13 weeks and 450 mg/kg/day for 2 weeks) produced cardiovascular lesions that included endocardial hemorrhage hemosiderin deposition and fibrosis in the left ventricle hemorrhage in the right atrial wall hemorrhage and necrosis of the smooth muscle I væggen i den koronararterie intimal fortykkelse af koronararterien og koronar arteritis og perioreritis. Ved den laveste dosis, der er forbundet med hjerte-kar-læsioner i den 52-ugers studie-systemisk eksponering (AUC) til ubundet cilostazol, var mindre end det, der blev set hos mennesker ved den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 100 mg to gange dagligt. Lignende læsioner er rapporteret hos hunde efter indgivelse af andre positive inotrope midler (inklusive PDE III -hæmmere) og/eller vasodilerende midler. Ingen kardiovaskulære læsioner blev set hos rotter efter 5 eller 13 ugers administration af cilostazol i doser op til 1500 mg/kg/dag. Ved denne dosis systemiske eksponeringer (AUC'er) til ubundne cilostazol var kun ca. 1,5 og 5 gange (mandlige og hunrotter) eksponeringen, der blev set hos mennesker ved MRHD. Kardiovaskulære læsioner blev heller ikke set hos rotter efter 52 ugers administration af cilostazol i doser op til 150 mg/kg/dag. Ved denne dosis systemiske eksponeringer (AUC'er) til ubundet cilostazol var henholdsvis ca. 0,5 og 5 gange (mandlige og hunrotter) eksponeringen hos mennesker ved MRHD. Hos hunrotter var cilostazol AUC'er ens ved 150 og 1500 mg/kg/dag. Kardiovaskulære læsioner blev heller ikke observeret i aber efter oral administration af cilostazol i 13 uger i doser op til 1800 mg/kg/dag. Mens denne dosis cilostazol producerede farmakologiske virkninger i aber plasma cilostazol -niveauer var mindre end dem, der blev set hos mennesker, der blev givet MRHD, og ​​dem, der blev set i hunde, givet doser forbundet med hjerte -kar -læsioner.

Kliniske studier

Pletals evne til at forbedre gåafstand hos patienter med stabil Intermitterende claudication blev undersøgt i otte randomiserede placebokontrollerede dobbeltblinde forsøg på 12 til 24 ugers varighed, der involverede 2274 patienter ved anvendelse af doseringer på 50 mg to gange dagligt (n = 303) 100 mg to gange dagligt (n = 998) og placebo (n = 973). Effektiviteten blev primært bestemt af ændringen i maksimal gåafstand fra baseline (sammenlignet med ændringer på placebo) på en af ​​flere standardiserede trænings løbebåndstest.

Sammenlignet med patienter behandlet med placebo-patienter behandlet med Pletal 50 eller 100 mg to gange dagligt oplevede statistisk signifikante forbedringer i gåafstand både i afstanden før begyndelsen af ​​klaudikationssmerter og afstanden før træningsbegrænsende symptomer overvåges (maksimal gåafstand). Effekten af ​​Pletal på gåafstand blev set så tidligt som det første observationspunkt på terapi på to eller fire uger.

Figur 2 viser den procentvise gennemsnitlige forbedring i maksimal gåafstand ved studiets ende for hver af de otte undersøgelser.

Figur 2: Procent gennemsnitlig forbedring i maksimal gåafstand ved studiet slutter for den eightrandomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede kliniske forsøg

På tværs af de otte kliniske forsøg udtrykte intervallet af forbedringer i maksimal gåafstand hos patienter behandlet med Pletal 100 mg to gange dagligt som ændringen fra baseline 28% til 100%.

De tilsvarende ændringer i placebogruppen var –10% til 41%.

Spørgeskemaet for vandrende nedskrivning, der blev administreret i seks af de otte kliniske forsøg, vurderer virkningen af ​​en terapeutisk intervention på gåevne. I en samlet analyse af de seks forsøgspatienter, der blev behandlet med enten Pletal 100 mg to gange dagligt eller 50 mg to gange dagligt, rapporterede forbedringer i deres gåhastighed og gåafstand sammenlignet med placebo. Forbedringer i vandrepræstation blev set i de forskellige underpopulationer evalueret, herunder dem, der er defineret ved kønsstatusdiabetes mellitus -varighed af perifer arteriesygdom alder og samtidig brug af betablokkere eller calciumkanalblokkere. Pletal er ikke undersøgt hos patienter med hurtigt fremskridt med klaudikation eller hos patienter med bensmerter i hvile iskæmiske bensår eller gangren. Dens langtidsvirkninger på konservering og indlæggelse af lemmer er ikke blevet evalueret.

En randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret fase IV-undersøgelse blev udført for at vurdere de langsigtede virkninger af cilostazol med hensyn til dødelighed og sikkerhed hos 1439 patienter med intermitterende klaudikation og ingen hjertesvigt. Retssagen stoppede tidligt på grund af tilmeldingsvanskeligheder og en lavere end forventet den samlede dødsrate. Med hensyn til dødelighed var den observerede 36-måneders Kaplan-Meier-hændelsesrate for dødsfald på undersøgelsesmedicin med en median tid på undersøgelsesmedicin på 18 måneder 5,6% (95% CI på 2,8 til 8,4%) på cilostazol og 6,8% (95% CI på 1,9 til 11,5%) på placebo. Disse data ser ud til at være tilstrækkelige til at udelukke en 75% stigning i risikoen for dødelighed på cilostazol, som var a priori Undersøgelseshypotese.

Patientinformation til Pletal

Pletal ^®
(Play-Tal)
(cilostazol) tabletter til oral brug

Læs denne Patient Information Pleedlet, inden du begynder at tage Pletal, og hver gang du får en påfyldning. Der kan være nye oplysninger. Disse oplysninger indtager ikke stedet for at tale med din læge om din medicinske tilstand eller din behandling.

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Pletal?

Pletal can cause serious side effects:

• Pletal (cilostazol) stops a protein called phosphodiesterase III from working. OTher similar drugs which affect This protein may cause deaTh if you already have heart problems called class 3 to 4 (III-IV) hjertesvigt . Gør ikke Tag Pletal, hvis du har hjertesvigt af nogen art.

Hvad er Pletal?

Pletal is a prescription medicine used to reduce The symptoms of Intermitterende claudication og can increase your ability to walk furTher distances.

Det vides ikke, om Pletal er sikkert og effektivt til brug hos børn.

Hvordan fungerer Pletal?

Forbedring af symptomer kan forekomme så snart 2 uger, men kan tage op til 12 uger.

Hvem skal ikke tage Pletal?

Gør ikke take Pletal if you:

• Har hjerteproblemer (hjertesvigt)
• er allergiske over for cilostazol eller nogen af ​​ingredienserne i pletal. Se slutningen af ​​denne indlægsseddel for en komplet liste over ingredienser i Pletal.

Fortæl din læge, før du tager denne medicin, hvis du har nogen af ​​disse tilstande.

Hvad skal jeg fortælle min læge, før jeg tager Pletal?

Før du tager Pletal, fortæl din læge, hvis du:

• Drik grapefrugtjuice. At tage pletal og drikke grapefrugtjuice kan øge mængden af ​​pletal, der forårsager bivirkninger.
• har andre medicinske tilstande
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Det vides ikke, om Pletal vil skade din ufødte baby.
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Pletal går ind i din modermælk. Du og din læge skal beslutte, om du vil tage Pletal eller amning. Du skal ikke gøre begge dele.

Fortæl din læge om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud.

Bed din læge om en liste over disse medicin, hvis du ikke er sikker. Du kan bede din farmaceut om en liste over medicin, der interagerer med Pletal. Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dem for at vise din læge og farmaceut, når du får en ny medicin.

Hvordan skal jeg tage Pletal?

• Tag Pletal nøjagtigt, som din læge beder dig om at tage det.
• Din læge vil fortælle dig, hvor meget Pletal du skal tage, og hvornår du skal tage det.
• Din læge kan ændre din dosis om nødvendigt.
• Tag Pletal 30 minutter før du spiser eller 2 timer efter du spiser.

Hvad er de mulige bivirkninger af Pletal?

Pletal may cause serious side effects including:

• Hjerteproblemer. At tage Pletal kan få dig til at have hjerteproblemer, herunder et hurtigt hjerteslag hjertebanken uregelmæssig hjerteslag og Lavt blodtryk .
• Se hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Pletal?
• Alvorlige allergiske reaktioner (anafylakse angioødem). Ring til din læge eller gå til den nærmeste alarmrum med det samme, hvis du har nogen af ​​følgende tegn eller symptomer på en alvorlig allergisk reaktion:
  • elveblest
  • Problemer med at trække vejret eller hvæsende
  • svimmelhed
  • Hævelse af dit ansigtslæber mund eller tunge
• Ændringer i dine blodlegemer (thrombocytopeni eller leukopeni). Din læge skal udføre blodprøver for at kontrollere dine blodlegemer, mens du tager Pletal.

De mest almindelige bivirkninger af Pletal inkluderer:

• hovedpine
• diarre
• unormale afføring

Fortæl din læge, hvis du har nogen bivirkning, der generer dig eller ikke forsvinder. Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af pletal. For mere information spørg din læge eller farmaceut.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare Pletal?

Opbevaring af pletal ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).

Hold Pletal og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af Pletal.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke Pletal til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Pletal til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem.

Denne patientinformation opsummerer de vigtigste oplysninger om Pletal. Hvis du gerne vil have flere oplysninger, skal du tale med din læge. Du kan bede din farmaceut eller læge om information om Pletal, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

For mere information, gå til www.otsuka-us.com eller ring 1-800-441-6763.

Hvad er ingredienserne i Pletal?

Aktiv ingrediens: cilostazol

Inaktive ingredienser: carboxymethylcellulose calcium majs stivelse hydroxypropyl methylcellulose 2910 magnesium stearat mikrokrystallinsk cellulose

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.