Amiodarone HCl -injektion

Beskrivelse til Amiodarone HCL -injektion

Amiodarone HCl Injection contains amiodarone HCl (C ₂₅ H ₂₉ I ₂ INGEN ₃ •HCl) a class III antiarrhythmic drug. Amiodarone HCl is (2-butyl-3-benzofuranyl)[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-35-diiodophenyl]methanone hydrochloride. Amiodarone HCl has the following structural formula:

Amiodarone HCl is a white to slightly yellow crystalline powder og is very slightly soluble in water. It has a molecular weight of 681.78 og contains 37.3% iodine by weight. Amiodarone HCl injection is a sterile clear pale-yellow micellar solution visually free from particulates. Each milliliter of the amiodarone HCl injection formulation contains 50 mg of amiodarone HCl 20.2 mg of benzyl alcohol NF 100 mg of polysorbate 80 NF og Water for Injection USP.

Anvendelser til amiodarone HCL -injektion

Amiodarone HCl injection is indicated for initiation of treatment og prophylaxis of frequently recurring ventricular fibrillation og hemodynamically unstable ventricular tachycardia in patients refractory to other therapy. Intravenous amiodarone also can be used to treat patients with VT/VF for whom oral amiodarone is indicated but who are unable to take oral medication. During or after treatment with intravenous amiodarone patients may be transferred to oral amiodarone therapy (se Dosering og administration ).

Intravenøs amiodaron skal anvendes til akut behandling, indtil patientens ventrikulære arytmier er stabiliseret. De fleste patienter vil kræve denne terapi i 48 til 96 timer, men intravenøs amiodaron kan administreres sikkert i længere perioder om nødvendigt.

Dosering til amiodaron HCl Injection

Amiodarone shows considerable inter-individual variation in response. Thus although a starting dose adequate to suppress life-threatening arrhythmias is needed close monitoring with adjustment of dose as needed is essential. The recommended starting dose of intravenous amiodarone is about 1000 mg over the first 24 hours of therapy delivered by the following infusion regimen:

Amiodarone HCI -injektionsdosisanbefalinger
- Første 24 timer -

Efter de første 24 timer Vedligeholdelsesinfusionshastigheden på 0,5 mg/min (720 mg/24 timer) skal fortsættes ved anvendelse af en koncentration på 1 til 6 mg/ml (amiodaron HCI -injektionskoncentrationer større end 2 mg/ml skal administreres via et centralt venekateter). I tilfælde af gennembrudsepisoder af VF eller hæmodynamisk ustabil VT 150 mg supplerende infusioner af amiodaron HCI -injektion blandet i 100 ml D5W kan administreres. Sådanne infusioner skal administreres over 10 minutter for at minimere potentialet for hypotension. Hastigheden for vedligeholdelsesinfusionen kan øges for at opnå effektiv arytmiundertrykkelse.

Den første 24-timers dosis kan individualiseres for hver patient; I kontrollerede kliniske forsøg betyder det imidlertid, at daglige doser over 2100 mg var forbundet med en øget risiko for hypotension. Den oprindelige infusionshastighed må ikke overstige 30 mg/min.

Baseret på erfaringerne fra kliniske undersøgelser af amiodaroninjektion kan en vedligeholdelsesinfusion af op til 0,5 mg/min fortsættes forsigtigt i 2 til 3 uger uanset patientens alders nyrefunktion eller venstre ventrikulær funktion. Der har været begrænset erfaring hos patienter, der modtager amiodaroninjektion i mere end 3 uger.

Overfladeegenskaberne af opløsninger, der indeholder injicerbar amiodaron, ændres, således at drop -størrelsen kan reduceres. Denne reduktion kan føre til underdosering af patienten med op til 30%, hvis der anvendes drop -counter -infusionssæt. Amiodaroninjektion skal leveres ved en volumetrisk infusionspumpe.

Amiodarone injection should whenever possible be administered through a central venous catheter dedicated to that purpose. An in-line filter should be used during administration.

Amiodarone injection loading infusions at much higher concentrations og rates of infusion much faster than recommended have resulted in hepatocellular necrosis og acute renal failure leading to death (se FORHOLDSREGLER Leverenzymer højder ).

Amiodarone HCl injection concentrations greater than 3 mg/ml in D5W have been associated with a high incidence of peripheral vein phlebitis; however concentrations of 2.5 mg/mL or less appear to be less irritating. Derfor for infusions longer than 1 hour amiodarone HCl injection concentrations should not exceed 2 mg/mL unless a central venous catheter is used (Se Bivirkninger Rapporter efter markedsføring ).

Amiodarone HCl injection infusions exceeding 2 hours must be administered in glass or polyolefin bottles containing D5W. Use of Evakuerede glasbeholdere Til blanding af amiodaron -HCL -injektion anbefales ikke, da inkompatibilitet med en buffer i beholderen kan forårsage nedbør.

Det er velkendt, at amiodaron adsorberer til polyvinylchlorid (PVC) rør og den kliniske forsøgsdosisadministrationsplan var designet til at redegøre for denne adsorption. Alle de kliniske forsøg blev udført under anvendelse af PVC -rør, og dens anvendelse anbefales derfor. Koncentrationerne og infusionshastighederne leveret i Dosering og administration Reflekter doser identificeret i disse undersøgelser. Det er vigtigt, at det anbefalede infusionsregime følges nøje.

Intravenøs amiodaron har vist sig at udvaskes blødgøringsmidler inklusive DEHP [di- (2-ethylhexyl) phthalat] fra intravenøs rør (inklusive PVC-rør). Graden af ​​udvaskning øges, når man infuserer intravenøs amiodaron ved højere koncentrationer og lavere strømningshastigheder end tilvejebragt i dosering og administration.

Intravenøs amiodaron behøver ikke at være beskyttet mod lys under administration.

Amiodarone HCL Solution Stability

Blanding af inkompatibilitet

Amiodarone HCI injection in D5W is incompatible with the drugs shown below.

Y-SITE-injektionskompatibilitet

Intravenøs til mundtlig overgang

Patienter, hvis arytmier er blevet undertrykt af intravenøs amiodaron, kan skiftes til oral amiodaron. Den optimale dosis til ændring af intravenøs til oral indgivelse af amiodaron afhænger af dosis af intravenøs amiodaron, der allerede er administreret såvel som biotilgængeligheden af ​​oral amiodaron. Når man skifter til oral amiodaronbehandling, anbefales klinisk overvågning især for ældre patienter.

Da der er nogle forskelle mellem sikkerheds- og effektivitetsprofilerne for de intravenøse og orale formuleringer, tilrådes receptpligtige til at gennemgå pakkenindsatsen for oral amiodaron, når man skifter fra intravenøs til oral amiodaronbehandling.

Da grapefrugtsaft er kendt for at hæmme CYP3A4-medieret metabolisme af oral amiodaron i tarmslimhinden, hvilket resulterer i øgede plasmaniveauer af amiodaron grapefrugtjuice, bør ikke tages under behandling med oral amiodaron (se FORHOLDSREGLER: Lægemiddelinteraktioner ).

Følgende tabel indeholder foreslåede doser af oral amiodaron, der skal initieres efter varierende varighed af intravenøs amiodaronadministration. Disse henstillinger fremsættes på grundlag af en sammenlignelig total kropsmængde af amiodaron leveret af de intravenøse og orale ruter baseret på 50% biotilgængelighed af oral amiodaron.

Anbefalinger til oral dosering efter i.v. Infusion

Hvor leveret

Amiodarone Hydrochloride Injection is supplied as:

Opbevares ved 20 ° til 25 ° C (68 ° til 77 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur]. Beskyt mod lys. Undgå overdreven varme. Frys ikke.

Brug karton til at beskytte indholdet fra lys, indtil den bruges. Latex-fri

Mfg. For Sagent Pharmaceuticals Schaumburg IL 60195 (USA). Mfg. Af Gland Pharma India. April 2008. FDA Revisionsdato: 2/4/2004

Bivirkninger for Amiodarone HCl Injection

I alt 1836 patienter i kontrollerede og ukontrollerede kliniske forsøg modtog 14% af patienterne intravenøs amiodaron i mindst 1 uge 5% modtog det i mindst 2 uger 2% modtog det i mindst 3 uger, og 1% modtog det i mere end 3 uger uden øget forekomst af alvorlige bivirkninger. Den gennemsnitlige varighed af terapi i disse undersøgelser var 5,6 dage; Medianeksponering var 3,7 dage.

De vigtigste bivirkninger med behandlingsvækst var hypotension asystol/hjertestop/elektromekanisk dissociation (EMD) kardiogen chok kongestiv hjertesvigt Bradykardi Leverfunktionstest Abnormaliteter VT og AV-blok. Den samlede behandling blev afbrudt for ca. 9% af patienterne på grund af bivirkninger. De mest almindelige bivirkninger, der førte til seponering af intravenøs amiodaronbehandling, var hypotension (NULL,6%) asystol/hjertestop/EMD (NULL,2%) VT (NULL,1%) og kardiogen chok (1%).

Følgende tabel viser den mest almindelige (forekomst> 2%) behandlingsvingen bivirkning under intravenøs amiodaronbehandling, der betragtes som mindst muligvis lægemiddelrelateret. Disse data blev indsamlet fra Wyeth-Ayst-kliniske forsøg, der involverede 1836 patienter med livstruende VT/VF. Data fra alle tildelte behandlingsgrupper samles, fordi ingen af ​​de bivirkninger syntes at være dosisrelaterede.

SAMMENDRAG TABULATION AF TREATIONAL-VÆRGENTE DRANGSLATERING STUDIE BEGIVENHEDER I PATTIONER, DER MODERES INTRAVENOUS AMIODARONE I KONTROLDE OG Open-LABEL STUDIES (≥ 2% forekomst)

Andre behandlingsvoksmand muligvis lægemiddelrelaterede bivirkninger rapporteret hos mindre end 2% af patienterne, der modtog intravenøs amiodaron i kontrollerede og ukontrollerede undersøgelser, omfattede følgende: unormal nyrefunktion Atriefibrillation Diarré Forøget AL Thrombocytopenia VF og opkast.

Rapporter efter markedsføring

I postmarketing overvågning hypotension (undertiden dødelig) sinus arrestation pseudotumor cerebri syndrom af upassende antidiuretisk hormonsekretion (SIADH) Toksisk epidermal nekrolyse (undertiden dødelig) eksfoliativ dermatitis pancytopenia neutropeni eryemema Multiforme angioedema bronchoshospasmosmosmatitis pancytopenia neutrropeni eryemema multiforme angioedemaedema bronchospasmospaSmosmosmosmilpenpenpnausmilpiration Forstyrrelser (inklusive nødfejl arrestation og ARDS) Fever Dyspnø Hoste Hemoptysis vejrtrækning Hypoxia Pulmonal infiltrater og anafylaktisk/anafylactoidreaktion (inklusive chok) Hallucinationsbekæmpelsesforvaltning og delirium er også rapporteret med amiodarone -terapi.

Også hos patienter, der modtager anbefalede doseringer, har der været efter markedsføringsrapporter om følgende reaktioner på injektionsstedet: smerter erythema -ødempigment ændrer venøs trombose phlebitis thrombophlebitis cellulitis nekrose og hud sloughing (se Dosering og administration ) .

Lægemiddelinteraktioner for Amiodarone HCl Injection

Amiodarone is metabolized to desethylamiodarone by the cytochrome P450 (CYP450) enzyme group specifically cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) og CYP2C8. The CYP3A4 isoenzyme is present in both the liver og intestines (se Klinisk farmakologi Farmakokinetik og stofskifte ). Amiodarone is also known to be an inhibitor of CYP3A4. Derfor amiodarone has the potential for interactions with drugs or substances that may be substrates inhibitors or inducers of CYP3A4. While only a limited number of forgæves Interaktioner med lægemiddel-lægemidler med amiodaron er hovedsageligt rapporteret med den orale formulering, som potentialet for andre interaktioner bør forventes. Dette er især vigtigt for medikamenter, der er forbundet med alvorlig toksicitet, såsom andre antiarytmik. Hvis sådanne lægemidler er nødvendige, skal deres dosis revurderes, og hvor det er relevant målt plasmakoncentration. I betragtning af den lange og variable halveringstid for amiodaronpotentiale for lægemiddelinteraktioner eksisterer ikke kun med samtidig medicin, men også med lægemidler administreret efter seponering af amiodaron.

Da amiodaron er et substrat for CYP3A4- og CYP2C8 -medikamenter/stoffer, der hæmmer disse isoenzymer, kan metabolismen reducere og øge serumkoncentrationen af ​​amiodaron. Rapporterede eksempler inkluderede følgende:

Proteaseinhibitorer

Proteaseinhibitorer er kendt for at hæmme CYP3A44 i forskellige grader. En sagsrapport for en patient, der tog amiodaron 200 mg og indinavir 800 mg tre gange om dagen, resulterede i stigninger i amiodaronkoncentrationer fra 0,9 mg/l til 1,3 mg/l. DEA -koncentrationer blev ikke påvirket. Der var ingen tegn på toksicitet. Overvågning for amiodaron -toksicitet og seriel måling af amiodaron -serumkoncentration under samtidig proteaseinhibitorbehandling bør overvejes.

Histamin h ₂ antagonister

Cimetidin inhiberer CYP3A4 og kan øge serumamiodaronniveauerne.

Andre stoffer

Grapefrugtjuice Givet til raske frivillige øgede amiodaron AUC med 50% og Cmax med 84% resulterede i øgede plasmaniveauer af amiodaron. Grapefrugtjuice bør ikke tages under behandling med oral amiodaron. Disse oplysninger skal overvejes, når man skifter fra intravenøs amiodaron til oral amiodaron (se Dosering og administration Intravenøs til mundtlig overgang ).

Amiodarone may suppress certain CYP450 enzymes including CYP1A2 CYP2C9 CYP2D6 og CYP3A4. This inhibition can result in unexpectedly high plasma levels of other drugs which are metabolized by those CYP450 enzymes. Reported examples of this interaction include the following:

Immunsuppressive

Cyclosporin (CYP3A4 -substrat), der administreres i kombination med oral amiodaron, er rapporteret at producere vedvarende forhøjede plasmakoncentrationer af cyclosporin, hvilket resulterer i forhøjet kreatinin på trods af reduktion i dosis af cyclosporin.

HMG-CoA-reduktaseinhibitorer

Simvastatin (CYP3A4 -substrat) I kombination med amiodaron har været forbundet med rapporter om myopati/rhabdomyolyse.

Kardiovaskulær

Hjerte glycosider

Hos patienter, der modtager Digoxin terapiadministration af oral amiodaron resulterer regelmæssigt i en stigning i serum digoxinkoncentration, der kan nå toksiske niveauer med resulterende klinisk toksicitet. Amiodaron taget samtidig med digoxin øger serum -digoxinkoncentrationen med 70% efter en dag. Ved administration af oral amiodaron bør behovet for digitalis -terapi gennemgås, og dosis reduceres med ca. 50% eller ophørtes. Hvis digitalis -behandling fortsættes, skal serumniveauer overvåges nøje, og patienter, der observeres for klinisk bevis for toksicitet. Disse forholdsregler bør sandsynligvis også gælde for digitoxinadministration.

Antiarytmik

Andre antiarytmiske stoffer såsom Quinidin -procainamid -disopyramid og Phable er blevet brugt samtidigt med amiodaron. Der har været sagsrapporter om øgede stabilitetsniveauer af quinidinprocainamid og phenytoin under samtidig terapi med amiodaron. Phenytoin reducerer serum amiodaronniveauer. Amiodaron taget samtidig med quinidin øger quinidin -serumkoncentrationen med 33% efter to dage. Amiodaron taget samtidigt med procainamid i mindre end syv dage øger plasmakoncentrationer af procainamid og N-acetyl-procainamid med henholdsvis 55% og 33%. Quinidin- og procainamiddoser skal reduceres med en tredjedel, når begge administreres med amiodaron. Plasmaniveauer af FLECAINIDE er rapporteret at stige i tilstedeværelsen af ​​oral amiodaron; På grund af dette skal doseringen af ​​flecainid justeres, når disse lægemidler administreres samtidigt. Generelt bør ethvert tilsat antiarytmisk lægemiddel initieres ved en lavere end sædvanlig dosis med omhyggelig overvågning. Kombination af amiodaron med anden antiarytmisk terapi bør reserveres til patienter med livstruende ventrikulære arytmier, der er ufuldstændigt lydhøre på et enkelt middel eller ufuldstændigt lydhør over for amiodaron. Under overførsel til oral amiodaron bør dosisniveauerne af tidligere administrerede midler reduceres med 30 til 50% flere dage efter tilsætning af oral amiodaron (se Dosering og administration Intravenøs til mundtlig overgang ). The continued need for the other antiarrhythmic agent should be reviewed after the effects of amiodarone have been established og discontinuation ordinarily should be attempted. If the treatment is continued these patients should be particularly carefully monitored for adverse effects especially conduction disturbances og exacerbation of tachyarrhythmias as amiodarone is continued. In amiodarone-treated patients who require additional antiarrhythmic therapy the initial dose of such agents should be approximately half of the usual recommended dose.

Antihypertensiver

Amiodarone should be used with caution in patients receiving ß-receptorblokeringsmidler (f.eks. Propranolol A CYP3A4 -hæmmer) eller Calciumkanalantagonister (f.eks. Verapamil A CYP3A4 -substrat og diltiazem en CYP3A4 -hæmmer) på grund af den mulige potentiering af Bradycardia sinusarrest og AV -blok; Om nødvendigt kan amiodaron fortsat bruges efter indsættelse af en pacemaker hos patienter med svær bradykardi eller sinusarrest.

Antikoagulantia

Potentiering af Warfarin -type (CYP2C9 og CYP3A4 -substrat) Antikoagulantrespons ses næsten altid hos patienter, der får amiodaron og kan resultere i alvorlig eller dødelig blødning. Da den samtidige administration af warfarin med amiodaron øger protrombin -tiden med 100% efter 3 til 4 dage Dosis af antikoagulanten skal reduceres med en tredjedel til halvdelen og protrombin-gange skal overvåges nøje.

Nogle lægemidler/stoffer er kendt for at fremskynde metabolismen af ​​amiodaron ved at stimulere syntesen af ​​CYP3A4 (enzyminduktion). Dette kan føre til lave amiodaron -serumniveauer og potentielt fald i effektiviteten. Rapporterede eksempler på denne interaktion inkluderer følgende:

Antibiotika

Rifampin er en potent inducer af CYP3A4. Administration af rifampin samtidig med oral amiodaron har vist sig at resultere i fald i serumkoncentrationer af amiodaron og desethylamiodaron.

Hvad bruges Spectazole Cream til

Andre stoffer including herbal preparations

St. John's Wort (Hypericum perforatum) inducerer CYP3A4. Da amiodaron er et substrat for CYP3A4, er der potentialet for, at brugen af ​​St. John's WORT hos patienter, der får amiodaron, kan resultere i reducerede amiodaronniveauer.

Andre rapporterede interaktioner med amiodaron

Fentanyl (CYP3A4 -substrat) i kombination med amiodaron kan forårsage hypotension bradykardi og nedsat hjerteproduktion.

Sinus bradycardia er rapporteret med oral amiodaron i kombination med Lidocaine (CYP3A4 -substrat) givet til lokal anæstesi. Anfald forbundet med øgede lidocainkoncentrationer er rapporteret med samtidig administration af intravenøs amiodaron.

Dextromethorphan er et substrat for både CYP2D6 og CYP3A4. Amiodarone inhiberer CYP2D6.

Cholestyramin Øger enterohepatisk eliminering af amiodaron og kan reducere dets serumniveauer og T½.

Disopyramid øger QT -forlængelse, hvilket kan forårsage arytmi.

Fluoroquinoloner makrolidantibiotika og azoler er kendt for at forårsage QTC -forlængelse. Der har været rapporter om QTC -forlængelse med eller uden TDP hos patienter, der tog amiodaron, når fluorokinoloner makrolidantibiotika eller azoler blev administreret samtidig. (Se FORHOLDSREGLER Proarrytmi ).

Hæmodynamiske og elektrofysiologiske interaktioner er også blevet observeret efter samtidig administration med propranolol diltiazem og Verapamil .

Flygtige bedøvelsesmidler: (se FORHOLDSREGLER Kirurgi ).

Elektrolytforstyrrelser

Patienter med hypokalæmi eller hypomagnesæmi bør have betingelsen korrigeret, når det er muligt, før de behandles med intravenøs amiodaron, da disse lidelser kan overdrive graden af ​​QTC -forlængelse og øge potentialet for torsades de pointes (TDP). Der skal lægges særlig vægt på elektrolyt- og syre-basebalance hos patienter, der oplever alvorlig eller langvarig diarré eller hos patienter, der får samtidig diuretika.

Advarsler for Amiodarone HCl Injection

Hypotension

Hypotension is the most common adverse effect sen with intravenous amiodarone. In clinical trials treatment-emergent drug-related hypotension was reported as an adverse effect in 288 (16%) of 1836 patients treated with intravenous amiodarone. Clinically significant hypotension during infusions was sen most often in the first several hours of treatment og was not dose related but appeared to be related to the rate of infusion. Hypotension necessitating alterations in intravenous amiodarone therapy was reported in 3% of patients with permanent discontinuation required in less than 2% of patients.

Hypotension should be treated initially by slowing the infusion; additional stogard therapy may be needed including the following: vasopressor drugs positive inotropic agents og volume expansion. Den oprindelige infusionshastighed skal overvåges nøje og bør ikke overstige den foreskrevne Dosering og administration .

I nogle tilfælde kan hypotension være ildfast, hvilket resulterer i dødeligt resultat (se Bivirkninger Rapporter efter markedsføring ).

Bradycardia og af blok

Medicin-related bradycardia occurred in 90 (NULL,9%) of 1836 patients in clinical trials while they were receiving intravenous amiodarone for life-threatening VT/VF; it was not dose-related. Bradycardia should be treated by slowing the infusion rate or discontinuing amiodarone. In some patients inserting a pacemaker is required. Despite such measures bradycardia was progressive og terminal in 1 patient during the controlled trials. Patients with a known predisposition to bradycardia or AV block should be treated with intravenous amiodarone in a setting where a temporary pacemaker is available.

Langvarig brug

Se mærkning til oral amiodaron. Der har været begrænset erfaring hos patienter, der får intravenøs amiodaron i mere end 3 uger.

Neonatal hypo- eller hyperthyreoidisme

Selvom brug af amiodaron under graviditet er ualmindelig, har der været et lille antal offentliggjorte rapporter om medfødt struma/hypothyreoidisme og hyperthyreoidisme forbundet med dens mundtlige administration. Hvis intravenøs amiodaron administreres under graviditet, skal patienten vurderes af den potentielle fare for fosteret.

Forholdsregler for Amiodarone HCl Injection

Amiodarone injection should be administered only by physicians who are experienced in the treatment of life-threatening arrhythmias who are thoroughly familiar with the risks og benefits of amiodarone therapy og who have access to facilities adequate for monitoring the effectiveness og side effects of treatment.

Leverenzymhøjder

Forhøjelser af blod leverenzymværdier-alanin aminotransferase (ALT) aspartataminotransferase (AST) og gamma-glutamyltransferase (GGT)-er set ofte hos patienter med øjeblikkeligt livslået VT/VF. Fortolkning af forhøjet AST -aktivitet kan være vanskelig, fordi værdierne kan forhøjes hos patienter, der har haft nylige myokardieinfarkt kongestiv hjertesvigt eller flere elektriske defibrillationer. Cirka 54% af patienterne, der fik intravenøs amiodaron i kliniske studier, havde baseline leverenzymhøjder og 13% havde klinisk signifikante forhøjninger. Hos 81% af patienterne med både baseline- og therapi-data til rådighed var leverenzymhøjderne enten forbedret under terapi eller forblev på baseline-niveau. Baseline abnormaliteter i leverenzymer er ikke en kontraindikation for behandlingen.

Akut centrolobulær sammenflydende hepatocellulær nekrose, der fører til lever koma akut nyresvigt og død er blevet forbundet med administrationen af ​​intravenøs amiodaron ved en meget højere belastningsdosiskoncentration og meget hurtigere infusionshastighed end anbefalet i Dosering og administration . Derfor Den indledende koncentration og infusionshastighed skal overvåges nøje og bør ikke overstige den foreskrevne Dosering og administration ( se Dosering og administration ).

Hos patienter med livstruende arytmier bør den potentielle risiko for leverskade vejes mod den potentielle fordel ved intravenøs amiodaronbehandling, men patienter, der får intravenøs amiodaron, skal overvåges omhyggeligt for bevis for progressiv leverskade. Der bør overvejes at reducere indgivelsesgraden eller trække intravenøs amiodaron tilbage i sådanne tilfælde.

Proarrytmi

Som alle antiarytmiske midler kan intravenøs amiodaron forårsage en forværring af eksisterende arytmier eller bundfald en ny arytmi. Proarrytmi primært torsades de pointes (TDP) har været forbundet med forlængelse ved intravenøs amiodaron af QTC -intervallet til 500 ms eller mere. Selvom QTC-forlængelse forekom ofte hos patienter, der fik intravenøs amiodaron torsades de pointes eller ny-begyndt VF forekom sjældent (mindre end 2%). Patienter skal overvåges for QTC -forlængelse under infusion med intravenøs amiodaron. Kombination af amiodaron med anden antiarytmisk terapi, der forlænger QTC, skal reserveres til patienter med livstruende ventrikulære arytmier, der er ufuldstændigt lydhør over for et enkelt middel.

Fluoroquinoloner makrolidantibiotika og azoler are known to cause QTC prolongation. There have been reports of QTC prolongation with or without TdP in patients taking amiodarone when fluoroquinolones macrolide antibiotics or azoles were administered concomitantly. (se Lægemiddelinteraktioner Andre rapporterede interaktioner med amiodaron ).

Behovet for at coadminister amiodaron med ethvert andet lægemiddel, der er kendt for at forlænge QTC -intervallet, skal være baseret på en omhyggelig vurdering af de potentielle risici og fordele ved at gøre det for hver patient.

En omhyggelig vurdering af de potentielle risici og fordele ved indgivelse af intravenøs amiodaron skal foretages hos patienter med skjoldbruskkirteldysfunktion på grund af muligheden for arytmi gennembrud eller forværring af arytmi, hvilket kan resultere i død hos disse patienter.

Lungeforstyrrelser

Tidlig gang med lungetoksicitet

Der har været efter markedsføringsrapporter om akut begyndelse (dage til uger) lungeskade hos patienter behandlet med intravenøs amiodaron. Resultaterne har inkluderet lungeinfiltrater på røntgenstråle bronchospasme hvæsende feber dyspnø hoste hemoptysis og hypoxia. Nogle tilfælde er gået videre til respirationssvigt og/eller død.

ARDS

Det blev rapporteret, at to procent (2%) af patienterne havde voksen respiratorisk nødsyndrom (ARDS) under kliniske studier, der involverede 48 timers terapi. ARDS er en lidelse, der er kendetegnet ved bilateral diffus lungeinfiltrater med lungeødem og forskellige grader af respiratorisk insufficiens. Det kliniske og radiografiske billede kan opstå efter en række lungeskader, såsom dem, der skyldes traumechok langvarig kardiopulmonal genoplivning og aspiration lungebetændelse tilstande, der er til stede i mange af de patienter, der er indskrevet i de kliniske studier. Der har været efter markedsføringsrapporter om ARDS hos intravenøse amiodaronpatienter. Intravenøs amiodaron kan spille en rolle i at forårsage eller forværre lungeforstyrrelser hos disse patienter.

Postoperativt forekomster af ARDS er rapporteret hos patienter, der får oral Amiodarone -terapi, der har gennemgået enten hjerte- eller ikke -hjertekirurgi. Selvom patienter normalt reagerer godt på kraftig respiratorisk terapi i sjældne tilfælde, har resultatet været dødeligt. Indtil der er udført yderligere undersøgelser, anbefales det, at FIO ₂ og the determinants of oxygen delivery to the tissues (e.g. SaO ₂ Pao ₂ ) overvåges nøje hos patienter på amiodaron.

Pulmonal fibrose

Kun 1 af mere end 1000 patienter behandlet med intravenøs amiodaron i kliniske studier udviklede lungefibrose. I denne patient blev tilstanden diagnosticeret 3 måneder efter behandling med intravenøs amiodaron, i hvilket tidsrum hun modtog oral amiodarone. Pulmonal toksicitet er en velkendt komplikation af langvarig amiodaronbrug (se mærkning til oral amiodaron).

Kirurgi

Tæt perioperativ overvågning anbefales hos patienter, der gennemgår generel anæstesi, der er på amiodaronbehandling, da de kan være mere følsomme over for de myokardiale depressive og ledningsdefekter af halogeneret inhalationsanæstetika.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Ingen carcinogenicitetsundersøgelser blev udført med intravenøs amiodaron. Imidlertid oral Amiodaron forårsagede en statistisk signifikant dosisrelateret stigning i forekomsten af ​​skjoldbruskkirtel-tumorer (follikulær adenom og/eller carcinom) hos rotter. Forekomsten af ​​skjoldbruskkirtel tumorer hos rotter var større end forekomsten i kontroller, selv på det laveste testede dosisniveau, dvs. 5 mg/kg/dag (ca. 0,08 gange den maksimale anbefalede menneskelige vedligeholdelsesdosis*).

hvordan man får den bedste pris på hotel

Mutagenicitetsundersøgelser udført med amiodaron HCI (ames mikronukleus og lysogene induktionstest) var negative.

Ingen fertilitetsundersøgelser blev udført med intravenøs amiodaron. I en undersøgelse, hvor Amiodarone HCl blev indgivet oralt til mandlige og kvindelige rotter, der begyndte 9 uger før parring, blev reduceret fertilitet observeret i et dosisniveau på 90 mg/kg/dag (ca. 1,4 gange den maksimale anbefalede humane vedligeholdelsesdosis*).

Graviditet

Kategori D. Se Advarsler neonatal hypo- eller hyperthyreoidisme . Ud over at forårsage sjældne medfødte struma/hypothyreoidisme og hyperthyreoidisme har amiodaron forårsaget en række bivirkninger hos dyr.

I en reproduktiv undersøgelse, hvor amiodaron blev givet intravenøst ​​til kaniner ved doseringer på 5 10 eller 25 mg/kg pr. Dag (ca. 0,1 0,3 og 0,7 gange den maksimale anbefalede humane dosis [MRHD] på grund af kropsoverfladeareal) forekom maternale dødsfald i alle grupper inklusive kontrol. Embryotoksicitet (som manifesteret af færre fostre i fuld sigt og øgede resorptioner med samtidig lavere kuldvægte) forekom ved doseringer på 10 mg/kg og derover. Der blev ikke observeret noget bevis for embryotoksicitet ved 5 mg/kg, og ingen teratogenicitet blev observeret i nogen doser.

I en teratologiundersøgelse, hvor amiodaron blev administreret ved kontinuerlig i.v. Infusion til rotter ved doseringer på 25 50 eller 100 mg/kg pr. Dag (ca. 0,4 0,7 og 1,4 gange MRHD ved sammenlignet på et kropsoverfladeareal) Maternalt toksicitet (som det fremgår af reduceret vægtøgning og fødevareforbrug) og embryotoksicitet (som beviset af øget resitation reducerer levende live kaster reduceret kropsvægt og retarderet sternum og metacarpalitet øget) opholdsstøtter i den 100 MG/kg gruppe.

Intravenøs amiodaron bør kun bruges under graviditet, hvis den potentielle fordel for moderen retfærdiggør risikoen for fosteret.

Sygeplejerske mødre

Amiodarone og one of its major metabolites desethylamiodarone (DEA) are excreted in human milk suggesting that breast-feeding could expose the nursing infant to a significant dose of the drug. Nursing offspring of lactating rats administered amiodarone have demonstrated reduced viability og reduced body weight gains. The risk of exposing the infant to amiodarone should be weighed against the potential benefit of arrhythmia suppression in the mother. The mother should be advised to discontinue nursing.

Arbejde og levering

Det vides ikke, om brugen af ​​amiodaron under arbejde eller levering har nogen øjeblikkelige eller forsinkede bivirkninger. Prækliniske undersøgelser i gnavere har ikke vist nogen virkning på varigheden af ​​drægtighed eller på fødslen.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​amiodaron i den pædiatriske population er ikke blevet fastlagt; Derfor anbefales ikke brugen af ​​pædiatriske patienter. I et pædiatrisk forsøg med 61 patienter i alderen 30 dage til 15 år var hypotension (36%) bradykardi (20%) og atrio-ventrikulær blok (15%) almindelige dosisrelaterede bivirkninger og var alvorlige eller livstruende i nogle tilfælde. Reaktioner på injektionsstedet blev set hos 5 (25%) af de 20 patienter, der fik amiodaron HCI -injektion gennem en perifer vene uanset dosisregime.

Amiodarone HCl injection contains the preservative benzyl alcohol (se BESKRIVELSE ). There have been reports of fatal gasping syndrome in neonates (children less than one month of age) following the administration of intravenous solutions containing the preservative benzyl alcohol.

Symptomerne inkluderer en slående begyndelse af gispende respirationshypotension bradykardi og kardiovaskulær sammenbrud.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af intravenøs amiodaron inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre forsøgspersoner. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter. Generelt skal valg af dosis for en ældre patient være forsigtig, der normalt starter ved den lave ende af doseringsområdet, der afspejler den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi.

*600 mg hos en 50 kg patient (dosis sammenlignet på kropsoverfladeareal)

Overdoseringsoplysninger til amiodaron HCL -injektion

Der har været tilfælde nogle dødelige af overdosis af amiodaron. Effekter af en utilsigtet overdosis af intravenøs amiodaron inkluderer hypotension kardiogen chok bradykardi AV -blok og hepatotoksicitet. Hypotension og kardiogent chok skal behandles ved at bremse infusionshastigheden eller med standardterapi: vasopressorlægemidler positive inotrope midler og volumenudvidelse. Bradycardia og AV -blok kan kræve midlertidig stimulering. Hepatiske enzymkoncentrationer skal overvåges nøje. Amiodarone er ikke dialyzbar.

Kontraindikationer for amiodaron HCL -injektion

Amiodarone injection is contraindicated in patients with known hypersensitivity to any of the components of amiodarone injection including iodine or in patients with Cardiogenic stød marked sinus bradycardia og second- or third-degree AV block unless a functioning pacemaker is available.

Klinisk farmakologi for Amiodarone HCl Injection

Handlingsmekanismer

Amiodarone is generally considered a class III antiarrhythmic but it possesses electrophysiologic characteristics of all four Vaughan Williams classes. Like class I drugs amiodarone blocks sodium channels at rapid pacing frequencies og like class II drugs it exerts a noncompetitive antisympathetic action. One of its main effects with prolonged administration is to lengthen the cardiac action potential a class III effect. The negative chronotropic effect of amiodarone in nodal tissues is similar to the effect of class IV drugs. In addition to blocking sodium channels amiodarone blocks myocardial potassium channels which contributes to slowing of conduction og prolongation of refractoriness. The antisympathetic action og the block of calcium og potassium channels are responsible for the negative dromotropic effects on the sinus node og for the slowing of conduction og prolongation of refractoriness in the atrioventricular (AV) node. Its vasodilatory action can decrease cardiac workload og consequently myocardial oxygen consumption.

Intravenøs amiodaronadministration forlænger intranodal ledning (atrial-hans AH) og refraktoritet af den atrioventrikulære knude (ERP AVN), men har ringe eller ingen effekt på sinuscykluslængde (SCL) refraktoritet af højre atrium og højre ventrikel (ERP RA og ERP RV) repolysisation (QTC) intraventrisk ledning (QRS) og INFR) (Hans-ventrikulær HV). En sammenligning af de elektrofysiologiske virkninger af intravenøs amiodaron og oral amiodaron er vist i nedenstående tabel.

Effekter af intravenøs og oral amiodaron på elektrofysiologiske parametre

At higher doses ( > 10 mg/kg) of amiodarone HCl injection prolongation of the ERP RV and modest prolongation of the QRS have been seen. These differences between oral and intravenous administration suggest that the initial acute effects of amiodarone injection may be predominantly focused on the AV node causing an intranodal conduction delay and increased nodal refractoriness due to slow channel blockade (class IV activity) and noncompetitive adrenergic antagonism (class II activity).

Farmakokinetik og stofskifte

Amiodarone exhibits complex disposition characteristics after intravenous administration. Peak serum concentrations after single 5 mg/kg 15-minute intravenous infusions in healthy subjects range between 5 og 41 mg/L. Peak concentrations after 10-minute infusions of 150 mg intravenous amiodarone in patients with ventricular fibrillation (VF) or hemodynamically unstable ventricular tachycardia (VT) range between 7 og 26 mg/L. Due to rapid distribution serum concentrations decline to 10% of peak values within 30 to 45 minutes after the end of the infusion. In clinical trials after 48 hours of continued infusions (125 500 or 1000 mg/day) plus supplemental (150 mg) infusions (for recurrent arrhythmias) amiodarone mean serum concentrations between 0.7 to 1.4 mg/L were observed (n=260).

N-deethylamiodaron (DEA) er den vigtigste aktive metabolit af amiodaron hos mennesker. DEA -serumkoncentrationer over 0,05 mg/l ses normalt ikke før efter flere dage med kontinuerlig infusion, men med langvarig terapi når omtrent den samme koncentration som amiodaron. De enzymer, der er ansvarlige for N-deethyleringen, antages at være cytochrome P-450 3A (CYP3A) underfamilien hovedsageligt CYP3A4. Dette isozym er til stede i både leveren og tarmen. Den meget variable systemiske tilgængelighed af oral amiodaron kan tilskrives potentielt til stor interindividuel variation i CYP3A4 -aktivitet.

Amiodarone is eliminated primarily by hepatic metabolism og biliary excretion og there is negligible excretion of amiodarone or DEA in urine. Neither amiodarone nor DEA is dialyzable. Amiodarone og DEA cross the placenta og both appear in breast milk.

No data are available on the activity of DEA in humans but in animals it has significant electrophysiologic and antiarrhythmic effects generally similar to amiodarone itself. DEA's precise role and contribution to the antiarrhythmic activity of oral amiodarone are not certain. The development of maximal ventricular class III effects after oral amiodarone administration in humans correlates more closely with DEA accumulation over time than with amiodarone accumulation. On the other hand (see Kliniske forsøg

Følgende tabel opsummerer de gennemsnitlige intervaller for farmakokinetiske parametre for amiodaron rapporteret i enkelt dosis i.v. (5 mg/kg over 15 minutter) Undersøgelser af raske forsøgspersoner.

Farmakokinetisk profil efter intravenøs amiodaronadministration

Desethylamiodaron clearance og volume involve an unknown biotransformation factor.

Den systemiske tilgængelighed af oral Amiodaron hos raske forsøgspersoner varierer mellem 33% og 65%. Fra In vitro Undersøgelser Proteinbindingen af ​​amiodaron er> 96%.

I kliniske undersøgelser af 2 til 7 dages clearance af amiodaron efter intravenøs administration hos patienter med VT og VF varierede mellem 220 og 440 ml/h/kg. Alder sex nyresygdom og leversygdom (cirrhose) har ikke markante effekter på dispositionen af ​​amiodaron eller DEA. Nedskrivning i nyren påvirker ikke farmakokinetikken for amiodaron. Efter en enkelt dosis intravenøs amiodaron hos cirrhotiske patienter ses markant Cmax og gennemsnitlige koncentrationsværdier for DEA, men gennemsnitlige amiodaronniveauer er uændrede. Normale forsøgspersoner over 65 år viser lavere afstand (ca. 100 ml/t/kg) end yngre personer (ca. 150 ml/t/kg) og en stigning i T½ fra ca. 20 til 47 dage. Hos patienter med svær venstre ventrikulær dysfunktion ændres farmakokinetikken af ​​amiodaron ikke signifikant, men den terminale disposition T½ af DEA forlænges. Selvom der ikke er defineret nogen doseringsjustering for patienter med nyrelever eller hjerteafviklinger under kronisk behandling med kronisk behandling med oral Amiodaron Luk klinisk overvågning er forsigtig for ældre patienter og dem med svær venstre ventrikulær dysfunktion.

Der er ingen etableret forhold mellem lægemiddelkoncentration og terapeutisk respons til kortvarig intravenøs anvendelse. Stadig-state amiodaronkoncentrationer på 1 til 2,5 mg/l har været forbundet med antiarytmiske effekter og acceptabel toksicitet efter kronisk oral Amiodarone -terapi.

Farmakodynamik

Det er rapporteret, at intravenøs amiodaron producerer negative inotropiske og vasodilatoriske virkninger hos dyr og mennesker. I kliniske undersøgelser af patienter med ildfast VF eller hæmodynamisk ustabil VT-behandlingsmæssig lægemiddelrelateret hypotension forekom hos 288 af 1836 patienter (16%) behandlet med amiodaron. Der blev ikke set nogen sammenhænge mellem baseline -ejektionsfraktionen og forekomsten af ​​klinisk signifikant hypotension under infusion af intravenøs amiodaron.

hvordan man får gratis rejser

Kliniske forsøg

Bortset fra undersøgelser hos patienter med VT eller VF beskrevet nedenfor er der to andre undersøgelser af amiodaron, der viser en antiarytmisk virkning, før signifikante niveauer af DEA kunne have akkumuleret. En placebokontrolleret undersøgelse af i.v. Amiodaron (300 mg over 2 timer efterfulgt af 1200 mg/dag) i post-koronar bypass-transplantatpatienter med supraventrikulær og 2- til 3-konsekvente-beat ventrikulære arytmier viste en reduktion i arytmier fra 12 timer på. En baseline-kontrolleret undersøgelse ved hjælp af en lignende I.V. Regime hos patienter med tilbagevendende ildfast VT/VF viste også hurtig begyndelse af antiarytmisk aktivitet; Amiodarone -terapi reducerede episoder af VT med 85% sammenlignet med baseline.

Den akutte effektivitet af amiodaron HCl-injektion til undertrykkelse af tilbagevendende VF eller hæmodynamisk ustabil VT understøttes af to randomiserede parallelle dosis-responsundersøgelser af ca. 300 patienter hver. I disse undersøgelser blev patienter med mindst to episoder af VF eller hæmodynamisk ustabil VT i de foregående 24 timer tilfældigt tildelt til at modtage doser på ca. 125 eller 1000 mg i løbet af de første 24 timer en 8 gange forskel. I en undersøgelse blev en mellemdosis på ca. 500 mg evalueret. Dosisregimen bestod af en indledende hurtig belastningsinfusion efterfulgt af en langsommere 6-timers belastningsinfusion og derefter en 18-timers vedligeholdelsesinfusion. Vedligeholdelsesinfusionen blev fortsat op til time 48. Yderligere 10-minutters infusioner på 150 mg intravenøs amiodaron blev givet til gennembrud VT/VF hyppigere til 125 mg dosisgruppen derved reducerede de planlagte 8 gange forskelle i total dosis til 1,8- og 2,6-fold i de to undersøgelser betydeligt.

Det prospektivt definerede primære effektivitets slutpunkt var hastigheden af ​​VT/VF -episoder i timen. For begge undersøgelser var medianfrekvensen 0,02 episoder i timen hos patienter, der fik den høje dosis og 0,07 episoder i timen hos patienter, der fik den lave dosis eller ca. 0,5 mod 1,7 episoder pr. Dag (P = 0,07 2-sidet i begge undersøgelser). I en undersøgelse blev tiden til den første episode af VT/VF signifikant forlænget (ca. 10 timer hos patienter, der fik den lave dosis og 14 timer hos patienter, der fik den høje dosis). I begge undersøgelser blev der signifikant færre supplerende infusioner tildelt patienter i gruppen med høj dosis. Dødelighed blev ikke påvirket i disse undersøgelser; Ved afslutningen af ​​dobbeltblind terapi eller efter 48 timer fik alle patienter åben adgang til uanset behandling (inklusive intravenøs amiodaron) anset for nødvendigt.

Patientinformation til Amiodarone HCL -injektion

Ingen oplysninger leveret. Se Advarsler og FORHOLDSREGLER sektioner.